納米藥物制劑復(fù)習(xí)提綱

1、華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院藥物研究所納米藥物概論復(fù)習(xí)提綱一、名詞解釋1. 納米技術(shù)：是研究尺寸在0.1100nm范圍內(nèi)的物質(zhì)和設(shè)備的設(shè)計(jì)方法、組成、特性以及應(yīng)用的一門(mén)科學(xué)技術(shù)。2. 納米材料：是指特征尺寸在納米數(shù)量級(jí)(通常指1 100 nm)的極細(xì)顆粒組成的固體材料。從廣義上講, 納米材料是指三維空間尺寸中至少有一維處于納米量級(jí)的材料。通常分為零維材料(納米微粒)，一維材料(直徑為納米量級(jí)的纖維)，二維材料(厚度為納米量級(jí)的薄膜與多層膜)，以及基于上述低維材料所構(gòu)成的固體。從狹義上講, 則主要包括納米微粒及由它構(gòu)成的納米固體(體材料與微粒膜)。3. 表面效應(yīng)：球型顆粒的比表面積(表面積/體

2、積)與直徑成反比。隨著顆粒直徑的變小，比表面積將會(huì)顯著地增加，顆粒表面原子數(shù)相對(duì)增多，從而使這些表面原子具有很高的活性且極不穩(wěn)定，致使顆粒表現(xiàn)出不一樣的特性，這就是表面效應(yīng)。4. 小尺寸效應(yīng)：當(dāng)顆粒的尺寸與光波波長(zhǎng)、德布羅意波長(zhǎng)以及超導(dǎo)態(tài)的相干長(zhǎng)度或透射深度等物理特征尺寸相當(dāng)或更小時(shí)，其晶體周期性的邊界條件將被破壞，非晶態(tài)納米粒子的顆粒表面層附近的原子密度減少，導(dǎo)致聲、光、電、磁、熱、力學(xué)等特性呈現(xiàn)新的物理性質(zhì)的變化稱為小尺寸效應(yīng)。5. 量子尺寸效應(yīng)：是指當(dāng)粒子尺寸下降到某一數(shù)值時(shí)，費(fèi)米能級(jí)附近的電子能級(jí)由準(zhǔn)連續(xù)變?yōu)殡x散能級(jí)或者能隙變寬的現(xiàn)象。當(dāng)能級(jí)的變化程度大于熱能、光能、電磁能的變化時(shí)，導(dǎo)

3、致了納米微粒磁、光、聲、熱、電及超導(dǎo)特性與常規(guī)材料有顯著的不同。6. 宏觀量子隧道效應(yīng)：當(dāng)微觀粒子的總能量小于勢(shì)壘高度時(shí)，該粒子仍能穿越這一勢(shì)壘。人們發(fā)現(xiàn)一些宏觀量，例如微顆粒的磁化強(qiáng)度，量子相干器件中的磁通量等亦有隧道效應(yīng)，稱為宏觀的量子隧道效應(yīng)。7. 表面性活性劑：是指加入少量能使其溶液體系的界面狀態(tài)發(fā)生明顯變化的物質(zhì)。具有固定的親水親油基團(tuán)，在溶液的表面能定向排列。表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)具有兩親性：一端為親水基團(tuán)，另一端為疏水基團(tuán)。8. 膠束：在藥劑學(xué)中是指，當(dāng)表面活性劑的正吸附到達(dá)飽和后繼續(xù)加入表面活性劑，其分子則轉(zhuǎn)入溶液中，因其親油基團(tuán)的存在，水分子與表面活性劑分子相互間的排斥力遠(yuǎn)大于

4、吸引力，導(dǎo)致表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基向內(nèi)，親水基向外，在水中穩(wěn)定分散，大小在膠體級(jí)別的粒子。9. 微乳：微乳(microemulsion, ME)是由油相、水相、表面活性劑以及助表面活性劑在適當(dāng)比例下自發(fā)形成的一種透明或半透明的、低黏度的、各相同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合體系。10. 固體脂質(zhì)納米粒：固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是指粒徑在101000nm，以固態(tài)天然或合成的類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)。以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固態(tài)天然或合成的類脂為載

5、體，將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)膜中制成的新一代納米粒給藥系統(tǒng)。11. 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體：納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(Nanostructure lipid carriers,NLC)被稱為第二代脂質(zhì)納米粒。NLC與SLN不同之處在于其內(nèi)部結(jié)構(gòu)，NLC是以一定比例的液態(tài)油或混合脂質(zhì)代替了固體脂質(zhì)納米粒中的固體脂質(zhì)而制備出的新型固體脂質(zhì)納米粒。12. 脂質(zhì)體：生物學(xué)定義 當(dāng)兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部?jī)A向于聚集在一起，避開(kāi)水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，稱為脂質(zhì)體。 藥劑學(xué)定義 脂質(zhì)體(liposome)：系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。13

6、. 納米囊：是將固體藥物或液體藥物作為囊心物包裹而形成的藥庫(kù)型納米粒，是由天然或合成的高分子薄層聚合物膜包裹的，油性或水性核心所組成的一類亞顯微藥物載體系統(tǒng)(101000nm)。14. 聚合物膠束：是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。15. 聚合物納米粒：粒徑一般為101000nm的固態(tài)高分子膠體粒子，包括由聚合物組成的納米囊、納米球及聚合物膠束。16. 納米結(jié)晶：也稱作納米混懸液，是以少量表面活性劑或穩(wěn)定劑，將藥物顆粒分散在介質(zhì)中，通過(guò)自組裝或破碎技術(shù)制備的一種亞顯微膠體分散系。17. 納米凝膠：一般是指尺寸在200nm以下的由物理或化學(xué)交聯(lián)的聚合物網(wǎng)絡(luò)組成

7、的水凝膠顆粒。18. 樹(shù)狀大分子：是一類高度枝化的單分散性的大分子，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)呈疏水性，外表面呈親水性，可稱為“單分子膠束”。19. 納米磁球：是將藥物與磁性材料包埋于高分子載體材料中制成的類球形微粒狀制劑，粒徑一般為101000nm。 20. 載藥量：包裹進(jìn)載體藥量和總重量(載體+所包裹的藥物)的比值。21. 包封率：包裹進(jìn)入載體的藥量與投藥量的比值。二、簡(jiǎn)答題1. 簡(jiǎn)述納米材料的四大特性表面效應(yīng)：球型顆粒的比表面積(表面積/體積)與直徑成反比。隨著顆粒直徑的變小，比表面積將會(huì)顯著地增加，顆粒表面原子數(shù)相對(duì)增多，從而使這些表面原子具有很高的活性且極不穩(wěn)定，致使顆粒表現(xiàn)出不一樣的特性，這就是表

8、面效應(yīng)。小尺寸效應(yīng)：當(dāng)顆粒的尺寸與光波波長(zhǎng)、德布羅意波長(zhǎng)以及超導(dǎo)態(tài)的相干長(zhǎng)度或透射深度等物理特征尺寸相當(dāng)或更小時(shí)，其晶體周期性的邊界條件將被破壞，非晶態(tài)納米粒子的顆粒表面層附近的原子密度減少，導(dǎo)致聲、光、電、磁、熱、力學(xué)等特性呈現(xiàn)新的物理性質(zhì)的變化稱為小尺寸效應(yīng)。量子尺寸效應(yīng)：是指當(dāng)粒子尺寸下降到某一數(shù)值時(shí)，費(fèi)米能級(jí)附近的電子能級(jí)由準(zhǔn)連續(xù)變?yōu)殡x散能級(jí)或者能隙變寬的現(xiàn)象。當(dāng)能級(jí)的變化程度大于熱能、光能、電磁能的變化時(shí)，導(dǎo)致了納米微粒磁、光、聲、熱、電及超導(dǎo)特性與常規(guī)材料有顯著的不同。宏觀量子隧道效應(yīng)：當(dāng)微觀粒子的總能量小于勢(shì)壘高度時(shí)，該粒子仍能穿越這一勢(shì)壘。人們發(fā)現(xiàn)一些宏觀量，例如微顆粒的磁化強(qiáng)

9、度，量子相干器件中的磁通量等亦有隧道效應(yīng)，稱為宏觀的量子隧道效應(yīng)。2. 何謂納米藥物、納米制劑技術(shù)納米藥物：是指運(yùn)用納米技術(shù)(特別是納米化制備技術(shù))研發(fā)的一類新的藥物制劑，在藥劑學(xué)領(lǐng)域中，納米藥物可以分為兩類：1) 納米載體：溶解或分散有藥物的各種納米顆粒，如納米球、納米囊、納米脂質(zhì)體；2) 納米藥物：直接將原料藥加工成的納米顆粒，實(shí)質(zhì)上是微粉化技術(shù)和超細(xì)粉化技術(shù)的發(fā)展。納米制劑技術(shù)：是納米科技與現(xiàn)代制劑技術(shù)交叉融合產(chǎn)生的一門(mén)新技術(shù)，其核心是藥物的納米化技術(shù)，包括藥物的直接納米化與納米載藥系統(tǒng)。前者通過(guò)納米沉淀技術(shù)或超微粉碎技術(shù)直接制備納米藥物顆粒；后者則通過(guò)高分子納米球/納米囊、固體脂質(zhì)體納

10、米粒、納米脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米磁球、樹(shù)狀大分子以及無(wú)機(jī)納米載體(如納米硅球、碳納米管等)等載體，使藥物以包埋、分散、吸附、偶聯(lián)等方式成為分散體。藥物經(jīng)納米化后，其物理化學(xué)性質(zhì)如飽和溶解度、溶出速度、晶型、顆粒表面疏水親水性，物理響應(yīng)性(如光、電、磁場(chǎng)響應(yīng)性、pH敏感性、溫度敏感性等)，以及生物學(xué)特性如特定分子親合力等發(fā)生了改變，從而影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)，即藥物的生物藥劑學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)行為，如生物粘附性、在胃腸道的化學(xué)穩(wěn)定性、口服生物利用度、緩釋和控釋特性、靶向性、長(zhǎng)循環(huán)特性、透皮/透粘膜/透血腦屏障(BBB)特性等，最終實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)藥物療效、降低藥物不良反應(yīng)、提高藥物治

11、療指數(shù)、增強(qiáng)制劑順應(yīng)性等目的。3.簡(jiǎn)述微乳的組成、制備方法 微乳(microemulsion, ME)是由油相、水相、表面活性劑以及助表面活性劑在適當(dāng)比例下自發(fā)形成的一種透明或半透明的、低黏度的、各相同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合體系。微乳有3種基本類型，包括油包水(W/O)型微乳、水包油型微乳及雙連續(xù)型微乳。 制備方法：微乳制備需要水相、油相、表面活性劑及助表面活性劑四種成分。在選定了適當(dāng)?shù)挠拖?、表面活性劑及助表面活性劑之后，采用偽三元相圖找出微乳區(qū)域，確定微乳中各組分用量。由相圖確定微乳配方后，將各組分按比例混合即可制得微乳。具體制備方法有2種：a.直接乳化法：將表面活性劑加入油相中攪拌均勻，

12、再加入水相中，然后用助表面活性劑滴定油水混合物，直至形成透明均一的微乳體系；b.乳化油法：將表面活性劑、助表面活性劑加入油相中，若不溶可以緩慢加熱攪拌形成透明均一的溶液，然后將混合油相滴入水相中，攪拌至透明，或用水相滴定混合油相，直至形成透明微乳體系。 應(yīng)用舉例 A.口服給藥：微乳作為口服藥物載體，可以提高藥物溶解度，減少藥物在胃腸道的酶解。一些疏水藥物可以制成微乳的口服制劑，適合兒童和不能吞服固體劑型的病人服用，且吸收比普通片劑、膠囊劑更迅速有效，比如Sandoz公司開(kāi)發(fā)的環(huán)孢素口服微乳膠囊和微乳口服液。B.注射給藥：微乳粒徑小，黏度低，注射時(shí)不引起疼痛，且穩(wěn)定性好，滅菌方便。改變其組分與配

13、比還可實(shí)現(xiàn)緩釋與靶向給藥。有人給小鼠靜脈注射尼莫地平微乳，其腦內(nèi)藥物濃度明顯提高，且顯示出明顯的腦靶向性。C.經(jīng)皮給藥：微乳有較低的表面張力，易于浸潤(rùn)皮膚，使角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，因而能促進(jìn)藥物經(jīng)皮進(jìn)入體循環(huán),氟比洛芬微乳等的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，其與普通外用制劑相比有更好療效，皮膚刺激性在可耐受范圍內(nèi)。D.粘膜給藥。 4. 簡(jiǎn)述聚合物膠束的組成、制備方法聚合物膠束是一類水溶性嵌段共聚物或枝接共聚物，同時(shí)具有親水性基團(tuán)和疏水性基團(tuán)，在水中溶解后自發(fā)形成膠束，完成對(duì)藥物的增溶和包覆。制備方法：聚合物膠束制備主要有3種方法，一種是直接溶解，一種是透析法，第三種是自組裝溶劑蒸發(fā)。具體的制備方法主要取決于聚

14、合物在水中的溶解性，水溶性好的聚合物可以用直接溶解的方法；而水溶性不好或難溶于水的聚合物則采用透析法或溶劑蒸發(fā)法。直接溶解法是將聚合物在濃度高于CMC時(shí)，常溫或高溫下，直接溶解于水中或水溶液中(如磷酸鹽緩沖液、硝酸水溶液)形成透明澄清的膠束溶液。透析法指將水溶性差的聚合物先溶于與水互溶的有機(jī)溶劑如DMSO、DMF和THF中，再攪拌透析除去有機(jī)溶劑，制成膠束。自組裝溶劑蒸發(fā)法，先把聚合物溶解到有機(jī)溶劑中，然后在攪拌條件下加入到水中，親水段逐漸進(jìn)入水相，疏水段則聚集成核，形成聚合物膠束，然后加熱，蒸出有機(jī)溶劑。紫杉醇PEG-PLLA應(yīng)用舉例將PLLA-PEG750與紫杉醇按比例混合, 采用電紡絲技

15、術(shù)制備載藥纖維氈, 簡(jiǎn)化了制備工藝, 增加了藥物的有效擔(dān)載，同時(shí)為不能切除的病灶及姑息性手術(shù)的患者，提供了一種新的治療方式的嘗試途徑。以PLLA-PEG750纖維氈擔(dān)載紫杉醇， 改進(jìn)了因紫杉醇不溶于水而難以改變劑型的缺點(diǎn)，從體外藥物釋放曲線可以看出， 載藥纖維氈具有明顯緩釋作用，可減少給藥次數(shù)，避免單次給藥劑量過(guò)大、毒副作用增加等不足，藥物釋放基本符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)要求，從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，可使藥物持續(xù)殺滅腫瘤細(xì)胞。5. 簡(jiǎn)述高分子納米囊組成、制備方法高分子納米粒按結(jié)構(gòu)和制備方法不同分為高分子納米球和高分子納米囊兩種，前者具有不同多孔水平的固體基質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)，藥物分子以物理狀態(tài)均勻地分布于整個(gè)體

16、積或吸附在表面；后者是由小泡組成的系統(tǒng)，固體或溶液化的藥物被聚合物的薄膜所包圍，具囊狀結(jié)構(gòu)，藥物包覆在囊腔內(nèi)，囊腔外包覆著一層獨(dú)特的聚合物膜。制備方法：高分子納米球和高分子納米囊主要由可生物降解的聚合物材料制備。其制備方法包括化學(xué)反應(yīng)法(又稱聚合法)、物理化學(xué)方法(如乳化法、凝聚相分離法、納米沉淀法等)以及物理方法(如機(jī)械粉碎法、真空干燥法等)。主要有兩大類，其一是將現(xiàn)成的聚合物進(jìn)行分散，例如將PLA、PLG、PLGA和聚(-羥基己酸內(nèi)酯)等聚合物在介質(zhì)中進(jìn)行再分散制備納米粒，主要方法有：乳化蒸發(fā)法、自乳化/溶劑擴(kuò)散法、納米沉積法、鹽析及乳化擴(kuò)散法、超臨界流體技術(shù)制備納米粒、聚合法、由親水性聚

17、合物制備納米粒、聚合物膠束制備納米粒、聚合物納米凝膠；其二是在單體聚合過(guò)程中直接制備納米粒。應(yīng)用舉例聚合物納米載藥系統(tǒng)可以改變藥物的體內(nèi)分布特征，具有緩控釋和靶向給藥的特性，增加穩(wěn)定性，提高生物利用度，已被用于注射給藥、胃腸道給藥、粘膜給藥、透皮給藥等多種給藥途徑研究，美國(guó)Bioscience公司開(kāi)發(fā)的粒徑為100nm的紫杉醇白蛋白納米粒已上市，國(guó)內(nèi)外也有許多用于聚合物載藥系統(tǒng)的藥物正在研發(fā)中，包括抗腫瘤藥(阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤等)、抗生素類(慶大霉素、氨芐青霉素等)、多肽類(胰島素、環(huán)孢素A等)以及其他化學(xué)合成藥齊多夫定、硝苯地平等。6. 簡(jiǎn)述納米脂質(zhì)體的組成、制備方法納米脂質(zhì)體一般指單

18、室脂質(zhì)體，水溶性藥物包封于類脂質(zhì)體雙分子層所形成的的空腔中，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。制備方法：脂質(zhì)體膜材料主要由磷脂和膽固醇構(gòu)成，是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)。其基本制備方法分為兩類：將藥物分散于有機(jī)相的制備方法和將藥物分散于水相的制備方法。前者適合制備在脂溶性藥物的脂質(zhì)體，具體方法包括分散法、注入法、前脂質(zhì)體法等；后者適合制備載水溶性藥物的脂質(zhì)體，包括逆向蒸發(fā)法、冷凍干燥法、復(fù)乳法、表面活性劑處理法等。阿霉素脂質(zhì)體應(yīng)用舉例 阿霉素作用機(jī)制主要是阿霉素分子嵌入DNA而抑制核酸的合成，廣泛分布于肝、脾、腎、肺和心臟中，最主要的不良反應(yīng)是心臟毒性、骨髓抑制以及消化系統(tǒng)反應(yīng)，這些都嚴(yán)重限制了

19、其在臨床上的廣泛和長(zhǎng)期使用。脂質(zhì)體這種給藥體系可能會(huì)引起藥物在體內(nèi)藥效學(xué)和組織分布的改變，進(jìn)而引起藥效和毒副作用的改變。目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的阿霉素脂質(zhì)體包括Myocet、Doxil和Caelyx、Myocet、Doxil主要用于治療卡波氏肉瘤、難治性卵巢癌，Caelyx用于治療乳腺癌。與游離阿霉素相比，阿霉素脂質(zhì)體清除率降低(193.86)，半衰期延長(zhǎng)(脂質(zhì)體阿霉素的半衰期約為55h，而普通阿霉素約10min)，血漿藥物濃度提高，藥物在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，從而使脂質(zhì)體在實(shí)體瘤部位可以充分聚集，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的攝取，產(chǎn)生或增強(qiáng)EPR效應(yīng)，從而起到被動(dòng)靶向的作用，減小對(duì)心臟、腎和胃腸的毒

20、性。7. 簡(jiǎn)述固體脂質(zhì)納米粒的組成、制備方法固體脂質(zhì)納米載藥系統(tǒng)包括固體脂質(zhì)納米粒(SLN)和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NLC)。SLN是以卵磷脂、三酰甘油等固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)，粒徑在101000 nm。NLC是在SLN基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新一代脂質(zhì)納米載藥系統(tǒng)，其與SLN不同之處在于它是以一定比例的液體脂質(zhì)和固體脂質(zhì)的混合物代替了SLN中的固體脂質(zhì)制備而成。制備方法：其主要材料包括基質(zhì)材料(固體及液體脂質(zhì)物質(zhì))和表面活性劑/助表面活性劑兩類。SLN和NLC的制備方法很多，包括：高壓乳勻法、薄膜-超聲分散法、高剪切乳化法、乳化-溶劑揮發(fā)和乳化-溶劑

21、擴(kuò)散法、微乳法、乳化蒸發(fā)-低溫固化法以及膜乳化-固化法等。其中，高壓乳勻法是最成熟、應(yīng)用最廣泛的方法，已成功用于SLN和NLC的大規(guī)模生產(chǎn)。a.高壓乳勻法，其工作原理是利用高壓(10-200MPa)推動(dòng)液體通過(guò)一個(gè)狹窄的管道(幾個(gè)微米)，液體通過(guò)很短的距離而獲得了很大的速度(超過(guò)1000km/h)，產(chǎn)生的高剪切力和空穴作用力使粒子分裂成納米級(jí)的小粒子，高壓乳勻法又分為熱乳勻和冷乳勻兩種方法； b.薄膜-超聲分散法，該法是將脂質(zhì)和藥物等溶于適宜的有機(jī)溶劑中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，形成一層脂質(zhì)薄膜，加入含有乳化劑的水溶液，超聲分散，即可得到SLN；c.高剪切乳化超聲法，該法是把藥物、脂質(zhì)。磷脂

22、等加熱至脂質(zhì)熔點(diǎn)溫度以上形成熔融體，作為油相，再取適量表面活性劑等物質(zhì)溶于同溫?zé)崴?，作為水相，在高剪切作用下，將水相與油相混合形成初乳，再超聲分散即得SLN。此外，乳化-溶劑揮發(fā)法和乳化溶劑擴(kuò)散法、微乳法、乳化蒸發(fā)-低溫固化法、膜乳化-固化法等也是SLN常用的制備方法，在此不一一贅述。另外，近年發(fā)展起來(lái)的SLN的制備方法還有薄膜接觸器法、超聲-擠壓過(guò)濾法、微通道法和納米反應(yīng)器法等等。應(yīng)用舉例 SLN和NLC作為藥物載體具有聚合物納米粒的優(yōu)點(diǎn)，如可控釋、避免藥物講解或泄露及良好靶向性等。同時(shí)，其可進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，具有長(zhǎng)期的物理化學(xué)穩(wěn)定性，作為載藥系統(tǒng)已用于口服、注射、肺部、眼、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜等多種

23、給藥途徑研究被認(rèn)為是最具有產(chǎn)業(yè)化前景的一類納米載藥系統(tǒng)。據(jù)報(bào)道，2005年以來(lái)，在歐美國(guó)家上市的以SLN和NLC作為載體的化妝品已有近20種，如二氧化鈦等遮光劑和輔酶Q10、維A/E等活性藥物。此外，可應(yīng)用SLN載藥系統(tǒng)制備難溶性藥物、多肽和蛋白質(zhì)等生物大分子藥物、抗生素藥物及抗腫瘤藥物的口服制劑，如口服胰島素SLN具有明顯的藥物緩釋效應(yīng)和明顯的整體淋巴吸收特性。SLN再要系統(tǒng)還可制成靜脈注射制劑，最近研究表明，SLN親油性好，與血漿蛋白有很好的親和性，可通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白靶向于BBB；與生物膜有很好的粘附性，可以滯留于BBB，提高局部藥物濃度；納米尺度的SLN還利于其打開(kāi)胞間連接跨越BBB。因

24、此，SLN在腦靶向方面具有很好的應(yīng)用前景。另外，SLN還可用于基因藥物和很多其他藥物的載體，在此不一一贅述。8. 簡(jiǎn)述納米凝膠的組成、制備方法納米凝膠是通過(guò)各種相互作用將高分子鏈連接成的三維網(wǎng)絡(luò)骨架，三維網(wǎng)絡(luò)中包含有大量的溶劑，其粒徑一般在11000 nm之間。制備方法：納米凝膠的制備方法多種多樣，其中最常用的方法是稀溶液聚合和乳液聚合(包括無(wú)皂乳液聚合、微乳液聚合、細(xì)溶液聚合等)，此外，通過(guò)大分子之間的化學(xué)方法和超分子相互作用制備納米凝膠也是常用的方法。乳液聚合是在表面活性劑形成的膠束中引發(fā)單體和交聯(lián)劑的聚合。而無(wú)皂乳液聚合是指在常規(guī)乳液聚合基礎(chǔ)上不采用或采用少量表面活性劑(在CMC之下)制

25、備納米凝膠的方法。應(yīng)用舉例 納米凝膠不僅具有諸如表面效應(yīng)和小尺寸效應(yīng)等納米材料的共同特性，還具有膠體特性、水凝膠的軟濕材料和多相復(fù)合等特性、以及快速的智能性(刺激響應(yīng)性)和表面可修飾性。如PEI與聚乙二醇交聯(lián)形成的PEI-PEG納米凝膠具有良好的壓縮DNA能力，并且顯示了良好的抗腸道堿性磷酸酯酶水解的能力，可避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，大大延長(zhǎng)了再血液中的滯留時(shí)間。1.生物活體標(biāo)記 2.免疫隔離細(xì)胞移植3.基因治療 4.藥物定位緩釋9. 簡(jiǎn)述樹(shù)狀大分子的組成、制備方法樹(shù)狀大分子是一種具有樹(shù)枝狀高度枝化結(jié)構(gòu)的大分子，其分子結(jié)構(gòu)包括初始核、枝和末端基團(tuán)3個(gè)部分，其內(nèi)部有腔，可以包覆藥物分子，末端基團(tuán)通

26、過(guò)修飾可連接基因和抗體等生物活性物質(zhì)。制備方法 其基本合成方法有2種，即分散法和會(huì)聚法。發(fā)散法以一個(gè)ABn型的分子，如氨、乙二胺等為核心其起始分子，經(jīng)重復(fù)的逐級(jí)聚合反應(yīng)，向四周徑向生長(zhǎng)、加層，最終形成樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)。會(huì)聚法是首先由一系列小分枝反復(fù)偶合，生成兩端具有活性的樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)(Dendron)，然后錨定一個(gè)核心分子，從而產(chǎn)生一個(gè)由多個(gè)dendron組成的高度枝化的樹(shù)狀聚合物。應(yīng)用舉例 樹(shù)狀大分子的特殊結(jié)構(gòu)和性質(zhì)決定了它在多個(gè)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，主要有以下幾個(gè)方面：1)催化劑樹(shù)狀大分子內(nèi)部具有大量大小不一的空腔，而且分子內(nèi)部和外部具有大量的活性官能團(tuán)，所以可以在樹(shù)狀大分子內(nèi)部引人催化劑的活性中心，在

27、空腔內(nèi)部完成整個(gè)催化過(guò)程；同時(shí)也可以利用端基的活性，將催化劑的活性中心連接在樹(shù)狀大分子的外部。2)納米材料由于樹(shù)狀分子在尺寸上屬于納米級(jí)范圍內(nèi)，再加上獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，特別適合作金屬納米粒子的主體，來(lái)合成金屬納米材料，增大表面積、升高表面活性，從而可以提高其催化活性、吸附能力，可用做石油化工催化劑來(lái)取代昂貴的鉑族金屬?；蛘咦鳛槟０鍋?lái)合成納米復(fù)合材料從而得到光、電等性能良好的材料。3)生物醫(yī)藥枝狀高分子內(nèi)層的空腔和結(jié)合點(diǎn)可以包裹藥物分子如基因、抗體和疫苗等物質(zhì)，作為藥物定向運(yùn)輸?shù)妮d體。外層表面高密度可控基團(tuán)，經(jīng)過(guò)修飾可以改善藥物的水溶性和靶向作用，通過(guò)擴(kuò)散作用和降解作用實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物分子的控制釋放。研究人

28、員現(xiàn)已用其與碳納米管和脂質(zhì)體來(lái)研究通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞治療癌癥。10. 簡(jiǎn)述納米磁球的組成、制備方法納米磁球的結(jié)構(gòu)一般為核殼式結(jié)構(gòu)，它由兩部分組成：具有導(dǎo)向性的核層(磁核)和具有親和性、生物相容性的殼層。磁核主要由納米級(jí)的鐵、鈷、鎳金屬氧化物組成，而殼層主要由兩類物質(zhì)組成，一類是合成高分子如聚苯乙烯和各種丙烯酸樹(shù)脂，另一類是生物高分子如蛋白質(zhì)、淀粉、葡聚糖、瓊脂糖等。納米磁球的包裹形式可以分為核-殼結(jié)構(gòu)、殼-核結(jié)構(gòu)、殼-核-殼結(jié)構(gòu)和彌散結(jié)構(gòu)。制備方法：最常用的制備方法有共沉淀法、高溫?zé)峤夥ā⑽⑷橐悍八疅岷铣煞ǖ?。共沉淀法是運(yùn)用兩種或兩種以上的金屬離子在堿性溶液中發(fā)生反應(yīng)，使存在的金屬離子共同沉淀

29、而形成磁性納米粒子。高溫有機(jī)相熱解法：將有機(jī)金屬前驅(qū)體溶于高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，在表面活性劑的穩(wěn)定作用下，加熱到200300，形成磁性納米粒。膠束/微乳合成法：利用兩種互不相溶的溶劑在表面活性劑的作用下形成均勻的乳液，從乳液中析出固相，使成核、生長(zhǎng)、聚結(jié)、團(tuán)聚等過(guò)程局限在一個(gè)微小球形液滴內(nèi)，從而形成納米粒。水熱合成法：以水作反應(yīng)介質(zhì)，含金屬物經(jīng)氧化、沉淀、晶化等形成金屬氫氧化物，在高溫、高壓反應(yīng)環(huán)境的密閉高壓釜內(nèi)形成磁性納米粒。應(yīng)用舉例 在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中，磁性納米粒主要用于磁分離、磁靶向藥物傳遞、磁熱治療和磁共振成像造影劑這四個(gè)方面。有研究表明糖基化磁性納米粒子Lac-Au-Fe3O4，對(duì)凝集素

30、的富集分離有很好的效果?；诖判约{米粒子的藥物載體相對(duì)于其他載體具有定位給藥、控制釋放、低毒高效、可生物降解等優(yōu)勢(shì)。采用磁性納米材料，在交變磁場(chǎng)作用下,可以實(shí)現(xiàn)熱療定位,并可吸收電磁波能量轉(zhuǎn)化為熱能, 從而實(shí)現(xiàn)腫瘤熱療。眾多的磁性納米粒被用于MRI在造影劑，以實(shí)現(xiàn)對(duì)惡性腫瘤等重大疾病的早期診斷。11. 簡(jiǎn)述納米硅球的組成、制備方法及應(yīng)用舉納米硅球是指納米二氧化硅，是應(yīng)用最廣泛的一類無(wú)機(jī)納米材料，呈無(wú)定形絮狀，半透明，常用粒徑為7-10nm。制備方法：納米二氧化硅的制備方法有氣相法、溶膠-凝膠法、反相微乳液法、沉淀法、硅單質(zhì)法以及硅灰石合成法等。較常用的是氣相法、溶膠-凝膠法和沉淀法。氣相法是將

31、硅烷在氫氧焰中水解，產(chǎn)生的的二氧化硅分子凝集成納米顆粒。溶膠-凝膠法是通過(guò)正硅酸乙酯的水解聚合形成二氧化硅溶膠。沉淀法是以水玻璃和鹽酸或其他酸化劑為原料，加入適量表面活性劑，控制一定的合成溫度，將得到的合成產(chǎn)物利用離心法分離，洗滌、干燥、高溫灼燒得成品。應(yīng)用舉例 納米二氧化硅具有良好親水性、熱穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性及生物相容性，且其表面有大量活性基團(tuán)，可通過(guò)物理吸附好和化學(xué)偶聯(lián)將化學(xué)藥物以及酶、抗體和DNA等生物活性分子與之結(jié)合，實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，是非常具有應(yīng)用前景的新型納米載藥系統(tǒng)，尤其作為基因載體，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。HMS 中空部分以及殼層孔道負(fù)載藥物進(jìn)入人體，體液由孔道滲入載體內(nèi)部形成藥

32、液，使得微球內(nèi)外形成濃度差，導(dǎo)致內(nèi)部藥液不斷向微球外釋放，實(shí)現(xiàn)藥物的釋放，通過(guò)控制例如載體孔徑等可達(dá)到對(duì)藥物釋放速度的調(diào)節(jié)。具有優(yōu)秀的生物相容性，表面羥基可修飾性，良好的單分散性，形貌、粒徑與孔道的可調(diào)節(jié)性，非常大的比表面積，高載藥量。藥物的緩釋性能極好；尺寸的大小和表面具有大量的負(fù)電荷能夠有效地利用 EPR 效應(yīng)在腫瘤部位富集，并且不易被 RES 等排出生物體。因此，發(fā)展具有靶向性、藥物控釋性、以及診斷性等多功能的中空介孔納米硅球?qū)⒕哂杏兄浅V闊的應(yīng)用前景。12. 簡(jiǎn)述納米結(jié)晶的制備方法納米結(jié)晶也稱納米混懸液，就是以表面活性劑或聚合物為穩(wěn)定劑，將藥物顆粒分散在水中，通過(guò)自組裝技術(shù)或者破碎技

33、術(shù)制備的一種亞微膠體分散系。 制備方法：目前制備藥物納米結(jié)晶有自下而上(自組裝技術(shù))和自上而下(破碎技術(shù))兩種基本工藝，后者在醫(yī)藥行業(yè)中應(yīng)用更廣泛。自組裝技術(shù)：本法基本原理是將藥物溶解在溶劑中，通過(guò)添加非溶劑使藥物沉淀析出形成納米結(jié)晶。破碎技術(shù)：本技術(shù)是將晶體通過(guò)碾磨成為納米晶體，有干磨和濕磨兩種基本類別。聯(lián)用工藝：?jiǎn)斡靡环N技術(shù)較難制得粒度均勻且穩(wěn)定性好的納米結(jié)晶，因此常聯(lián)合使用多種技術(shù)以增加制劑的安全性與有效性。聯(lián)用技術(shù)通常由預(yù)處理和高壓均質(zhì)組成，即晶體沉淀形成混懸液后再進(jìn)行高壓均質(zhì)。應(yīng)用舉例 具有藥理活性的難溶性化合物將會(huì)不斷涌現(xiàn)，這些化合物難以成藥。作為一種應(yīng)用廣泛的制劑技術(shù)，納米結(jié)晶可

34、以增加這一類難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速度，進(jìn)而可以將其制備成適合多種給藥途徑的藥物制劑。納米結(jié)晶是一種制劑中間體,可以制備成適合靜脈注射、口服、肺部吸入、局部注射、透皮以及眼用等給藥途徑的多種劑型。如研究表明，紫杉醇納米混懸液靜脈注射，由于藥物納米結(jié)晶的載藥量高、注射體積較小，患者的順應(yīng)性更好，還可有效避免使用聚氧乙烯蓖麻油EL的不良反應(yīng)。13. 簡(jiǎn)述激光粒度儀原理及應(yīng)用激光粒度儀主要依據(jù)Fraunhofer衍射和Mie散射兩種光學(xué)理論制造。其理論指出：當(dāng)光線通過(guò)不均勻介質(zhì)時(shí)，會(huì)發(fā)生由于吸收、反射、折射、透射和衍射共同作用引起的偏離其直線傳播方向的散射現(xiàn)象，散射光中包含有顆粒大小、形狀、結(jié)

35、構(gòu)以及成分、組成和濃度等信息。因此，利用光散射技術(shù)可以測(cè)量顆粒的尺寸分布。具體原理為：被測(cè)樣品顆粒以適當(dāng)?shù)臐舛确稚⒂谝后w介質(zhì)中，一單色激光光束照射到此分散體系，由顆粒散射的光在某一角度被連續(xù)地測(cè)量。由于顆粒受到周圍液體中分子的撞擊作布朗/熱運(yùn)動(dòng)，顆粒越小，布朗運(yùn)動(dòng)越快，反之越慢。觀察到的散射光強(qiáng)度將不斷地隨時(shí)間起伏漲落，假設(shè)顆粒都是各向同性和球形的，分析這些散射光強(qiáng)度隨時(shí)間漲落的函數(shù)可獲得與粒徑有關(guān)的分散顆粒的相關(guān)的信息。應(yīng)用激光粒度儀已經(jīng)廣泛用于粉末冶金、薄膜、膜片料、催化劑、絕緣材料、潤(rùn)滑油、超導(dǎo)體、無(wú)線電技術(shù)等行業(yè),涉及化學(xué)、制藥、食品、建材等工業(yè)領(lǐng)域并發(fā)揮著越來(lái)越大的作用。近年來(lái),大氣

36、污染、金屬氧化物和水力部門(mén)對(duì)江河的檢測(cè)等也是激光粒度儀應(yīng)用的新焦點(diǎn)。納米顆?；蛘叱㈩w粒由于具有光、磁、電和催化等性質(zhì)而被廣泛應(yīng)用于催化、光吸收、濾光、醫(yī)藥、環(huán)境、航天、化工以及新材料等領(lǐng)域。由于顆粒尺寸直接影響著其應(yīng)用，因此納米顆?；蛘叱㈩w粒的粒徑測(cè)量是納米技術(shù)得以快速發(fā)展的基礎(chǔ)和重點(diǎn)。14. 簡(jiǎn)述載藥量、包封率測(cè)定方法載藥量是指納米粒中藥物質(zhì)量(包括游離藥物質(zhì)量與被包封的藥物質(zhì)量)與納米粒的質(zhì)量的比值。載藥量可直接指導(dǎo)臨床用藥劑量，一般以越高越好,可使服藥量減少。包封率是指納米藥物載體中的藥物量與體系中藥物總量(納米藥物載體中的藥物量與介質(zhì)中的藥物量之和)的比值。包封率則體現(xiàn)了制備工藝的

37、優(yōu)劣及制劑質(zhì)量。載藥量測(cè)定方法：取一定量的載藥納米粒，加入適當(dāng)溶劑破壞載藥體系，使被包封的藥物游離出來(lái)，超濾離心后取濾液，測(cè)定率液中的藥物含量即為納米粒中藥物總量。常用的測(cè)定藥物含量方法有：紫外分光光度計(jì)法，熒光光度計(jì)法，高效液相色譜法等。 包封率的測(cè)定方法：測(cè)定藥物包封率的方法主要有透析法、葡聚糖凝膠柱法、超濾法等，通過(guò)透析、葡聚糖凝膠柱層析和超濾等方法使游離的藥物從載藥納米粒體系中分離出來(lái)，測(cè)出游離藥物含量后，根據(jù)包封率=(藥物總量-游離藥物量)/藥物總量即可得到包封率。15. 簡(jiǎn)述高壓勻質(zhì)技術(shù)的原理原理：高壓均質(zhì)機(jī)利用液壓動(dòng)力所產(chǎn)生的超高能量使物料在極高的壓差下高速瞬間通過(guò)狹窄的縫隙，通

38、過(guò)此過(guò)程中形成的撞擊、剪切與空穴作用，大粒子迅速破碎為1m左右的微粒，從而使物料均質(zhì)化。1)剪切：在液體物料高速流動(dòng)時(shí)，若突然遇到狹窄的縫隙，就會(huì)造成極大的速度梯度，從而產(chǎn)生很大的剪切力，使物料破碎。2)撞擊：在均質(zhì)機(jī)內(nèi)，液體物料與均質(zhì)閥產(chǎn)生高速撞擊作用，從而將脂肪球等撞擊成細(xì)小的微粒。3)空穴：液體在高速流經(jīng)均質(zhì)閥縫隙處時(shí)，產(chǎn)生巨大的壓力降。當(dāng)壓力降低到液體的飽和蒸氣壓時(shí)，液體開(kāi)始沸騰并迅速汽化，產(chǎn)生大量氣泡。液體離開(kāi)均質(zhì)閥時(shí)，壓力又會(huì)增加，使氣泡突然破滅，瞬間產(chǎn)生大量空穴?？昭〞?huì)釋放大量的能量，產(chǎn)生高頻振動(dòng)，使顆粒破碎。應(yīng)用舉例：制藥行業(yè)中制備脂肪乳、微乳、脂質(zhì)體、混懸劑和微膠囊等；生物工

39、程產(chǎn)品的細(xì)胞破碎、胞內(nèi)外物質(zhì)的提取和均質(zhì)；食品和飲料工業(yè)產(chǎn)品的均質(zhì)和乳化，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性；化妝品、精細(xì)化工等行業(yè)產(chǎn)品的均質(zhì)分散；導(dǎo)電漿料、電阻漿料的生產(chǎn)和制備。16. 簡(jiǎn)述微射流技術(shù)的原理微射流是在超高壓(310MPa)的壓力作用下，經(jīng)過(guò)孔徑很微小的閥心，產(chǎn)生幾倍音速的流體，從而達(dá)到分散，均質(zhì)，乳化等效果以得到納米級(jí)顆粒等。微射流的形成主要有兩種形式，一種是由僅在一個(gè)側(cè)面上開(kāi)有微小孔的封閉腔體形成射流作動(dòng)器，工作時(shí)開(kāi)孔相對(duì)的側(cè)面產(chǎn)生振動(dòng)，外界流體便會(huì)經(jīng)由開(kāi)孔不斷進(jìn)入、排出腔體，形成微射流;另一種為直接將振動(dòng)膜片放入環(huán)境流體之中，膜片振動(dòng)時(shí)只要其振幅足夠大，也會(huì)沿膜片法線方向形成射流。應(yīng)用：絲裂

40、毒素C(MMC)是治療消化道腫瘤非常有效的抗癌藥物，但由于它的溶解性差(包括水溶與脂溶)，在制備納米制劑時(shí)(粒徑約在100nm左右)，載藥量難以達(dá)到要求。據(jù)有關(guān)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)，以聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)為載體，以MMC為模型藥物，應(yīng)用現(xiàn)代微射流技術(shù)研制MMC-PBCA-NP納米粉針劑。在透射電鏡下觀察呈球形，大小均勻，無(wú)粘連。約為國(guó)外同類研究納米粒MMC最高載藥量的數(shù)倍。且其凍干樣品，于室溫避光儲(chǔ)存三個(gè)月后，仍符合穩(wěn)定性要求。動(dòng)物體內(nèi)分布測(cè)試表明MMC-PBCA-NP粉針劑具有明顯肝靶向性能，并具有緩釋作用。大大降低了對(duì)其他器官的毒副作用。該實(shí)驗(yàn)室利用微射流技術(shù)制備的MMC-PBCA-NP納米

41、粉針劑，具有工藝簡(jiǎn)單可行、質(zhì)量穩(wěn)定、靶向率高、毒性低、藥效明顯等特點(diǎn)。17. 簡(jiǎn)述透射電鏡原理及應(yīng)用透射電鏡是以波長(zhǎng)極短的電子作為照明源，用電磁透鏡聚焦成像的一種高分辨本領(lǐng)、高放大倍數(shù)的電子光學(xué)儀器，包括電子光學(xué)系統(tǒng)、電源系統(tǒng)、真空系統(tǒng)和操作系統(tǒng)。原理：透射電鏡一般由電子槍、聚光鏡、樣品室、物鏡、中間鏡和透射鏡組成。由電子槍發(fā)射出來(lái)的電子束，在真空通道中沿著鏡體光軸穿越聚光鏡，通過(guò)聚光鏡將之會(huì)聚成一束尖細(xì)、明亮而又均勻的光斑，照射在樣品室內(nèi)的樣品上；透過(guò)樣品后的電子束攜帶有樣品內(nèi)部的結(jié)構(gòu)信息，樣品內(nèi)致密處透過(guò)的電子量少，稀疏處透過(guò)的電子量多；經(jīng)過(guò)物鏡的會(huì)聚調(diào)焦和初級(jí)放大后，電子束進(jìn)入下級(jí)的中間

42、透鏡和第1、第2投影鏡進(jìn)行綜合放大成像，最終被放大了的電子影像投射在觀察室內(nèi)的熒光屏板上；熒光屏將電子影像轉(zhuǎn)化為可見(jiàn)光影像以供使用者觀察。應(yīng)用：透射電鏡在現(xiàn)代材料科學(xué)研究中起著不可替代的重要作用，正在成為納米催化劑、納米材料、能源材料、高溫結(jié)構(gòu)材料及其他眾多材料研究領(lǐng)域的創(chuàng)新工具，是突破亞微米尺度乃至納米尺度，探尋材料結(jié)構(gòu)、成分、和性能變化之原子根源的最有力的現(xiàn)代化技術(shù)手段。另外，由于透射電鏡的高分辨率可以看清許多光學(xué)顯微鏡無(wú)法看清的細(xì)微生命結(jié)構(gòu)，所以其在生命科學(xué)研究中也有著重要的作用。18.簡(jiǎn)述掃描電鏡原理及應(yīng)用 原理掃描電鏡的工作原理：電子槍發(fā)射電子束(一般為50m)；在加速電壓的作用下(

43、230KV)，經(jīng)過(guò)三個(gè)電磁透鏡匯聚成一個(gè)細(xì)小到5nm的電子探針；末級(jí)透鏡上部掃描線圈使電子探針在試樣表面做光柵狀掃描(光柵線條數(shù)取決于掃描和幀掃描速度)；在樣品上產(chǎn)生各種信息如二次電子、背反射電子等；從試樣中所得到各種信息的強(qiáng)度和分布各自銅試樣表面形貌、成分、晶體趨向、以及表面狀態(tài)的一些物理性質(zhì)(如電性質(zhì)、磁性質(zhì)等)等因素有關(guān)。掃描電鏡的制造是依據(jù)電子與物質(zhì)的相互作用。當(dāng)一束高能的入射電子轟擊物質(zhì)表面時(shí)，被激發(fā)區(qū)域?qū)a(chǎn)生二次電子、俄歇電子、特征X射線和連續(xù)譜X射線、背散射電子、透射電子以及在可見(jiàn)、紫外、紅外光區(qū)域產(chǎn)生的電磁輻射。根據(jù)上述不同的信息產(chǎn)生的機(jī)理，采用不同的信息檢測(cè)器，采集所需的信息

44、。 應(yīng)用掃描電鏡主要有三種成像方式：二次電子成像、背散射電子像、X射線元素分布圖。各成像方式應(yīng)用于不同的方面，二次電子成像主要應(yīng)用于觀察物質(zhì)的微觀相貌；背散射電子像主要用于觀測(cè)淺溝槽表面樣品的形貌，以及利用原子序數(shù)造成的程度變化對(duì)各種合金進(jìn)行定性分析；X射線元素分布圖主要有三種應(yīng)用：點(diǎn)分析：定點(diǎn)進(jìn)行定性/定量分析；元素分布曲線圖：對(duì)指定元素進(jìn)行X射線強(qiáng)度分布的分析；指定元素分布密度的X光子分析。19. 簡(jiǎn)述原子力顯微鏡原理及應(yīng)用原子力顯微鏡(Atom Force microscope, AFM)是通過(guò)檢測(cè)待測(cè)樣品表面和一個(gè)微型力敏感元件之間的原子間相互作用力(范德華力)來(lái)研究物質(zhì)的表面結(jié)構(gòu)及性

45、質(zhì)。其工作原理主要是依靠微小探針來(lái)“探索”樣品表面獲得信息。當(dāng)針尖接近樣品時(shí)，針尖受到力的作用使懸臂發(fā)生偏轉(zhuǎn)或振幅改變，懸臂的這種變化經(jīng)檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)后轉(zhuǎn)變成電信號(hào)傳遞給反饋系統(tǒng)和成像系統(tǒng)，從而獲得樣品表面信息圖像。AFM可以在大氣、真空、低溫和高溫、不同氣體以及溶液等各種環(huán)境下工作，且不受樣品導(dǎo)電性質(zhì)的限制，因此獲得了廣泛的應(yīng)用。主要用途：導(dǎo)體、半導(dǎo)體和絕緣體表面的高分辨成像；生物樣品、有機(jī)膜的高分辨成像；表面化學(xué)反應(yīng)研究；納米加工與操作；超高密度信息存儲(chǔ)；分子間力和表面力研究；摩擦學(xué)及各種力學(xué)研究；在線檢測(cè)和質(zhì)量控制。20. 簡(jiǎn)述DSC原理及應(yīng)用DSC即差示掃描量熱儀，是研究在溫度程序控制下

46、物質(zhì)隨溫度的變化其物理量(Q和H)的變化，即通過(guò)程序控制溫度的變化，在溫度變化的同時(shí),測(cè)量試樣和參比物的功率差(熱流率)與溫度的關(guān)系。 基本原理：將有物相變化的樣品和在所測(cè)定溫度范圍內(nèi)不發(fā)生相變且沒(méi)有任何熱效應(yīng)產(chǎn)生的參比物，在相同的條件下進(jìn)行等溫加熱或冷卻，當(dāng)樣品發(fā)生相變時(shí)，在樣品和參比物之間就產(chǎn)生一個(gè)溫度差。放置于它們下面的一組差示熱電偶即產(chǎn)生溫差電勢(shì)UT，經(jīng)差熱放大器放大后送入功率補(bǔ)償放大器，功率補(bǔ)償放大器自動(dòng)調(diào)節(jié)補(bǔ)償加熱絲的電流，使樣品和參比物之間溫差趨于零，兩者溫度始終維持相同。此補(bǔ)償熱量即為樣品的熱效應(yīng)，以電功率形式顯示于記錄儀上。應(yīng)用：1.一般鑒定-與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的對(duì)照2.比熱測(cè)定3.

47、熱力學(xué)參數(shù)、熱焓和熵的測(cè)定4.玻璃化轉(zhuǎn)變的測(cè)定和物理老化速率測(cè)定5.結(jié)晶度、結(jié)晶熱、等溫和非等溫結(jié)晶速率的測(cè)定6.熔融、熔融熱-結(jié)晶穩(wěn)定性研究7.熱、氧分解動(dòng)力學(xué)研究8.添加劑和加工條件對(duì)穩(wěn)定性影響的研究9.聚合動(dòng)力學(xué)的研究10.吸附和解吸-水合物結(jié)構(gòu)等的研究11.反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究。22. 簡(jiǎn)述XRD原理及應(yīng)用XRD即X-ray diffraction的縮寫(xiě)，X射線衍射，通過(guò)對(duì)材料進(jìn)行X射線衍射，分析其衍射圖譜，獲得材料的成分、材料內(nèi)部原子或分子的結(jié)構(gòu)或形態(tài)等信息的研究手段。1)X射線是原子內(nèi)層電子在高速運(yùn)動(dòng)電子的轟擊下躍遷而產(chǎn)生的光輻射，主要有連續(xù)X射線和特征X射線兩種。晶體可被用作X光的光柵

48、，這些很大數(shù)目的原子或離子/分子所產(chǎn)生的相干散射將會(huì)發(fā)生光的干涉作用，從而影響散射的X射線的強(qiáng)度增強(qiáng)或減弱。由于大量原子散射波的疊加，互相干涉而產(chǎn)生最大強(qiáng)度的光束稱為X射線的衍射線。滿足衍射條件，可應(yīng)用布拉格公式：2dsin=n應(yīng)用已知波長(zhǎng)的X射線來(lái)測(cè)量角，從而計(jì)算出晶面間距d，這是用于X射線結(jié)構(gòu)分析；另一個(gè)是應(yīng)用已知d的晶體來(lái)測(cè)量角，從而計(jì)算出特征X射線的波長(zhǎng)，進(jìn)而可在已有資料查出試樣中所含的元素。2)X射線衍射現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)后，很快被用于研究金屬和合金的晶體結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)了許多具有重大意義的結(jié)果。如韋斯特格倫證明、和鐵都是體心立方結(jié)構(gòu)，-Fe并不是一種新相;而鐵中的轉(zhuǎn)變實(shí)質(zhì)上是由體心立方晶體轉(zhuǎn)變?yōu)槊?/p>

49、心立方晶體，從而最終否定了-Fe硬化理論。隨后在用X射線測(cè)定眾多金屬和合金的晶體結(jié)構(gòu)的同時(shí)，在相圖測(cè)定以及在固態(tài)相變和范性形變研究等領(lǐng)域中均取得了豐碩的成果。如對(duì)超點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，推動(dòng)了對(duì)合金中有序無(wú)序轉(zhuǎn)變的研究，對(duì)馬氏體相變晶體學(xué)的測(cè)定，確定了馬氏體和奧氏體的取向關(guān)系；對(duì)鋁銅合金脫溶的研究等等。23. 簡(jiǎn)述納米制劑技術(shù)在基因治療中的應(yīng)用基因治療(gene therapy)是利用分子生物學(xué)方法將目的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，使之表達(dá)目的基因產(chǎn)物，從而使疾病得到治療，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)相結(jié)合而誕生的新技術(shù)。從廣義說(shuō)，基因治療還可包括從DNA水平采取的治療某些疾病的措施和新技術(shù)。與一般的化學(xué)藥品相比，

50、基因藥物的自身特點(diǎn)，為生物藥劑學(xué)、制劑學(xué)帶來(lái)一系列問(wèn)題。其特殊性主要表現(xiàn)在：1.穩(wěn)定性較差，諸多因素如溫度、PH值、輔料的應(yīng)用等均會(huì)影響其穩(wěn)定性。因此臨床常用劑型為注射用溶液劑和凍干粉針劑，一般采用靜脈給藥。2.在制劑過(guò)程中需注意熱原、微生物的污染。3.由于相對(duì)分子質(zhì)量較大，在血液中半衰期較短，在體內(nèi)易被酶解，需頻繁給藥。4.用于抗病毒、抗腫瘤的凍干粉針劑，需連續(xù)使用幾個(gè)月以上。多次特別是長(zhǎng)期給藥很不方便，注射給藥也增加了病人的痛苦。納米藥物具有靶向效應(yīng)，長(zhǎng)循環(huán)效應(yīng)，緩控釋性，高生物黏附性，突破生理屏障，提高溶出度等特點(diǎn)，可以降低藥物不良反應(yīng)，提高生物利用度，提高制劑順應(yīng)性，豐富劑型選擇，實(shí)現(xiàn)

51、診斷治療一體化。以納米技術(shù)為基因轉(zhuǎn)移載體，就是將DNA、RNA、PNA、dsRNA等基因治療分子包裹在納米顆粒中或吸附在表面。具體應(yīng)用如下：1.納米脂質(zhì)體：陽(yáng)離子納米脂質(zhì)體，1)在治療腫瘤方面的應(yīng)用：已廣泛用于介導(dǎo)腫瘤(黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等)的基因治療。2)在治療肺部和呼吸道疾病中的應(yīng)用：肺有很大的上皮表面，是目的基因表達(dá)水平最高的靶器官，氣管內(nèi)滴注或氣霧劑給藥可繞過(guò)內(nèi)皮系統(tǒng)，是基因與呼吸道上皮細(xì)胞直接接觸，轉(zhuǎn)移給靶細(xì)胞，可以用于治療常染色體隱性遺傳相關(guān)的疾病肺囊性纖維化。3)在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用：可用于內(nèi)耳疾患基因治療；而腦脊髓液中的缺血組織抗凋亡基因的表達(dá)

52、可減輕腦局部缺血引起的損傷。4)在防治機(jī)體炎癥損傷方面是應(yīng)用：主要在急性胰腺炎、肺部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及肺損傷發(fā)展方面應(yīng)用。2.陽(yáng)離子聚合物：常見(jiàn)的有聚賴氨酸類載體、殼聚糖類載體、聚乙烯亞胺類載體等。3.樹(shù)狀大分子：樹(shù)狀大分子的陽(yáng)離子末端與基因上帶負(fù)電的磷酸酯基團(tuán)之間的靜電引力，能使DNA高度緊縮。其優(yōu)點(diǎn)是：與DNA的復(fù)合物具有很高的穩(wěn)定性、溶解性、緩沖作用(質(zhì)子海綿)，且可以通過(guò)調(diào)整代數(shù)，表面功能團(tuán)，活化時(shí)間等來(lái)增強(qiáng)轉(zhuǎn)染效率。24. 簡(jiǎn)述納米制劑技術(shù)在非注射給藥胰島素制劑中的應(yīng)用納米制劑技術(shù)在非注射給藥胰島素制劑中的應(yīng)用主要有以下幾個(gè)方面：1.胰島素鼻腔給藥納米制劑：鼻粘膜下有豐富的毛細(xì)血管和淋巴

53、管，較高的滲透性，胰島素可經(jīng)鼻粘膜直接吸收進(jìn)入血液循環(huán)，降低血糖水平，有粘附時(shí)間長(zhǎng)，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。2.胰島素透口腔粘膜納米載藥體系：給藥方便，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，耐受外界影響能力強(qiáng)?？捎么蠖沽字鳛槲沾龠M(jìn)劑的卵磷脂納米微乳載藥體系載藥，卵磷脂形成膠束或囊泡。主要有頰黏膜貼劑、胰島素口腔噴劑。3.胰島素肺部給藥納米制劑：肺泡壁通透性非常好，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，可用改進(jìn)的水相乳化溶劑擴(kuò)散法、乳化聚合法等方法制備。4.胰島素口服給藥納米制劑：使用方便，力求提高包封率和生物利用度。如用氰基丙烯酸酯納米囊包裹、PLGA包裹、殼聚糖等修飾后的含胰島素納米粒，制成口服制劑。5.眼用劑型，透明質(zhì)酸。2

54、5. 簡(jiǎn)述納米制劑技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用納米中藥是指納米技術(shù)制造的有效成分、有效部位、原藥及復(fù)方制劑，它是中藥制成納米粒子后的產(chǎn)物。植物藥有效成分：納米技術(shù)在中藥中的應(yīng)用目前主要在有效成分的研究上。有效成分由于是單一物質(zhì)，在納米制劑的制備、表征、質(zhì)量控制、藥理及毒理等方面的研究相對(duì)簡(jiǎn)單，通常將其制成合適的納米載藥體系。如抗腫瘤藥物多具有一定毒性，要求其制劑具有緩釋、靶向特性及延長(zhǎng)其在體內(nèi)的停留時(shí)間，因此常將制成納米脂質(zhì)體、聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、微乳等。有效成分的外用納米制劑常采用具有高擴(kuò)散性和皮膚滲透性的微乳載藥系統(tǒng)。納米結(jié)晶和固體分散技術(shù)是制備難溶性藥物納米粒子的常用方法。有效部

55、位：中藥、天然藥物的揮發(fā)油、黃酮、多糖等是應(yīng)用納米制劑技術(shù)研究較多的有效部位，最常用的方法是將它們制成乳劑、脂質(zhì)體、分子包合物，如鴉膽子油靜脈乳、青蒿油納米脂質(zhì)體、肉桂油-環(huán)糊精包合物等。原材料：當(dāng)原材料直接入藥或作為提取原料時(shí)，為了提高藥物的生物利用度和藥材利用率，常采用超細(xì)粉碎技術(shù)來(lái)制備納米粉體。礦物藥：應(yīng)用納米制劑技術(shù)可以改進(jìn)某些藥物的難溶性、提高藥物療效，例如納米雄黃、納米朱砂、納米爐甘石等，常采用的制備方法是超細(xì)粉碎技術(shù)。由于礦物藥成分單一，能在保持原藥成分基礎(chǔ)上，使藥物有效成分被人體充分吸收，形成獨(dú)特的納米原料，還可制備成各種制劑，如納米爐甘石凝膠。動(dòng)物藥：以動(dòng)物貝殼入藥的石決明、

56、珍珠層粉等介類藥因質(zhì)地堅(jiān)硬一般采用超細(xì)粉碎技術(shù)制備出納米粉體，提取的有效成分及衍生物則根據(jù)其不同目的采用適當(dāng)?shù)妮d藥系統(tǒng)。菌類藥：當(dāng)菌類藥直接入藥或作為提取原料時(shí)，為了提高藥物的生物利用度和藥材利用率，常采用超細(xì)粉碎技術(shù)來(lái)制備納米粉體。從菌類藥中提取的有效成分，如香菇多糖等被用于治療時(shí)，多被制成脂質(zhì)體，達(dá)到靶向和提高療效的作用。中藥復(fù)方：株洲千金藥業(yè)有限公司將婦科千金片中部分藥物納米化，以增強(qiáng)療效，提高原材料利用率。26. 簡(jiǎn)述紫杉醇白蛋白納米粒的研究和臨床應(yīng)用紫杉醇是臨床上常用的抗腫瘤藥物,主要作用機(jī)制為促進(jìn)細(xì)胞微管聚合并抑制微管解聚,導(dǎo)致細(xì)胞紡錘體失去正常功能,抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)而誘導(dǎo)

57、細(xì)胞凋亡,目前已被用于治療卵巢癌乳腺癌肺癌等惡性腫瘤。紫杉醇難溶于水，臨床上常采用聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)和乙醇助溶，而聚氧乙烯蓖麻油易引起過(guò)敏反應(yīng)及神經(jīng)毒性等。白蛋白修飾的紫杉醇商品名為Abraxane ABI-007，由美國(guó)Abraxis BioScience公司研制開(kāi)發(fā)，2005 年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市FDA Application No. (NDA) 021660，2009年獲中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，應(yīng)用于我國(guó)的臨床腫瘤治療(注冊(cè)證號(hào)H20091059)。白蛋白易溶于水，在組織中易于分布，并可濃集于腫瘤部位。白蛋白進(jìn)入體內(nèi)后，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的糖蛋白受體( gp60)結(jié)合，gp60誘導(dǎo)小窩蛋1(caveolin-1) 的激活，從而使質(zhì)膜內(nèi)陷形成籠型小泡，將疏水性的紫杉醇轉(zhuǎn)運(yùn)到血管外的腫瘤組織內(nèi)。白蛋白也可能與表達(dá)于多種腫瘤