小容量注射劑

1、1 最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)流程與環(huán)境要求圖飲用水原料安瓿離子交換理 瓶配 制純化水過濾檢驗合格粗 濾粗 洗過濾精 洗多效蒸餾精 濾注射用水干燥滅菌灌 裝冷 卻封 口印 字燈 檢滅菌、檢漏全項檢驗合格合格成品出廠入庫待驗包裝紙盒紙箱 10000級區(qū)域100000級區(qū)域 2.小容量注射劑驗證檢查要點小容量注射劑指將配制好藥淮灌入小于50ml安瓿內的注射劑。根據(jù)藥品新版GMP原則要求，結合注射劑生產(chǎn)影響藥品質量的關鍵環(huán)節(jié)，提出小容量注射劑GMP檢查要點，旨在督查藥品生產(chǎn)企業(yè)質量保證體系和實際運行狀態(tài)。檢查組須對如下內容按照藥品GMP要求，逐一核實。1、 機構與人員a) 主管生產(chǎn)和質量管理的企業(yè)負

2、責人、生產(chǎn)管理和質量管理部門負責人均應具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷，并具有藥品生產(chǎn)和質量管理經(jīng)驗，并履行其職責。b) 企業(yè)負責人和各級管理人員應定期接受藥品管理法律法規(guī)培訓。c) 質量檢驗、生產(chǎn)、維修保養(yǎng)、清潔人員應定期進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓和考核，并具有實際操作技能。2、 廠房設施的管理要點及檢查重點a) 潔凈區(qū)：我國藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范對最終滅菌的無菌藥品生產(chǎn)廠房潔凈度級別的要求是：濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配應在100000級潔凈區(qū)內進行；稀配、濾過、灌封、直接接觸藥品的包裝材料的最終處理等操作應在10000級潔凈區(qū)內進行；物料、中間品應經(jīng)過物流緩沖間或傳遞柜進、

3、出潔凈區(qū)。稱量配料間如產(chǎn)塵應與潔凈走廊呈相對負壓，必要時設捕塵設施。中國藥典規(guī)定： 微生物限度檢查、無菌檢查應在100級或10000級背景下的局部100級區(qū)內進行，并與生產(chǎn)區(qū)分開。 微生物限度檢查與無菌檢查用的實驗室和空氣凈化系統(tǒng)最好彼此分開，以盡可能減少對無菌檢查的干擾。b) 空氣凈化系統(tǒng)應能確保潔凈區(qū)的潔凈度級別、溫濕度、壓差等符合生產(chǎn)工藝要求并經(jīng)過驗證。初效、中效過濾器應明確清洗/更換周期，高效過濾器應定期檢測其完整性，如有泄漏或阻塞應及時更換?？諝鈨艋到y(tǒng)應每天24小時運行，停用后再次運行應進行清潔、消毒并經(jīng)過再驗證，符合要求的方可開始生產(chǎn)。c) 與產(chǎn)品直接接觸的壓縮空氣、氮氣、二氧化

4、碳等輔助設施 這些氣體因與產(chǎn)品直接接觸，不得對產(chǎn)品帶來污染。應對系統(tǒng)進行驗證。PQ測試項目包括潔凈度級別、含水量、含油量等。d) 注射用水(WFI)系統(tǒng)以純化水為原水，經(jīng)多效蒸餾制得。制水系統(tǒng)應能提供足夠量的符合質量要求的注射用水。注射用水制備和分配系統(tǒng)材質應無毒、耐腐蝕，設計和安裝應避免死角和盲管；儲罐應密閉，并安裝有經(jīng)完整性檢查合格的無菌級別的疏水性過濾器，設有保溫裝置； 管道通過卡箍連接，有一定的傾斜度，最地位出水，閥門用隔膜閥而不是球閥；注射用水的儲存應采用80o C以上保溫或65o C以上保溫循環(huán)，應有溫度控制和指示裝置；設有必要的取樣口包括注射用水儲罐的入水口、總出水口和總回水口，

5、并便于取樣； 儲罐、增壓泵、管道可以排空便于清潔、消毒或滅菌。e) 純蒸汽系統(tǒng) 純蒸汽通常用于與產(chǎn)品接觸物品的滅菌及產(chǎn)品的最終滅菌，質量應符合要求，純蒸汽系統(tǒng)應經(jīng)過驗證并定期監(jiān)測。f) 實驗動物房應與其他區(qū)域嚴格分開，實驗動物應符合國家有關規(guī)定。3、 設備a) 配制系統(tǒng)稱量用秤的精度應符合物料的稱量要求，并定期校驗，貼有合格標志。配制罐體積應與生產(chǎn)批量相匹配，材質應符合要求，禁用鐵類容器或露鐵搪瓷桶，配有攪拌、降溫等裝置，可定容。配制罐宜自帶稱量系統(tǒng)或液位電極、或液位標尺，如采用玻璃液位管應能拆卸，以便清洗。因配制需要在低于30、 CO2飽和的注射用水溶解原輔料，應有有效的控溫裝置，CO2輸送

6、管道終端應連有0.45 m或精度更高的疏水性過濾器。配有粗濾所需要的0.45m 過濾器。配有終端過濾所需要的2個0.22m過濾器及過濾器完整性測試設備。過濾器的安裝應符合工藝要求，一個0.22m的過濾器應可能接近灌封機（歐盟無菌藥品附錄要求），與產(chǎn)品直接接觸的過濾器材質應不得吸附藥液組分和釋放異物（應有驗證數(shù)據(jù)支持）。反復使用的過濾芯應滅菌干燥后保存，并規(guī)定有滅菌有效期和使用次數(shù)。配制系統(tǒng)宜采用密閉系統(tǒng)，并配有自動清洗、消毒或滅菌裝置。管道通過卡箍連接，使用結束應能排空。b) 洗、烘、灌封聯(lián)動線洗瓶機：應安裝在100000級潔凈區(qū)。洗安瓿能力應能滿足工藝需要，洗凈后安瓿的清潔度符合要求。 隧道

7、烘箱：應安裝在100000級潔凈區(qū)，分為預熱、高溫、冷卻三個部分，應有溫度記錄裝置，應有傳送速度顯示儀，溫度控制儀與溫度記錄裝置應分開。傳送帶不得穿越十萬級與萬級區(qū)域，應分段。定期檢測隧道烘箱內潔凈度和風速，如：塵埃粒子、沉降菌等數(shù)據(jù)。高效過濾器應定期或根據(jù)兩端壓差的變化情況進行更換，更換后應進行檢漏試驗。灌封系統(tǒng)：應安裝在10000級潔凈區(qū)，能有效控制裝量，灌裝過程中藥液無濺壁現(xiàn)象，安瓿封口完好。灌裝頭、灌裝管道等灌裝器具應按規(guī)定的程序清潔、消毒或滅菌?？刂婆c顯示關鍵參數(shù)的儀表如：溫度，傳送速度應經(jīng)過定期校驗，并貼有合格校驗標簽。c) 滅菌設備用高壓滅菌釜對產(chǎn)品進行濕熱滅菌的方法包括冷空氣重

8、力置換法、預真空法、脈沖真空法、蒸汽-空氣和蒸汽-水-空氣滅菌法、過熱水浸沒滅菌法。企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的滅菌設備，能滿足產(chǎn)品的最終滅菌和生產(chǎn)用器具的滅菌要求。滅菌設備應具滅菌溫度、時間自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應與生產(chǎn)批量相適應。儀表經(jīng)過校驗，并貼有校驗合格標志。直接與產(chǎn)品接觸的器具和產(chǎn)品的滅菌應用純蒸汽。檢漏用色水宜經(jīng)過滅菌處理。d) 文件每臺主要設備都應建立設備使用標準操作程序（SOP）、清潔、消毒或滅菌標準操作程序、維護保養(yǎng)標準操作程序、使用記錄和設備檔案。4、 物料的管理要點及檢查重點a) 物料的采購應由具有產(chǎn)品專業(yè)知識的人員負責，從企業(yè)質量審計合格的供應商處采購。內包裝材料為

9、低硼硅玻璃安瓿，應符合國家藥用包裝容器（材料）標準，標準號：國家藥用包裝容器（材料）標準（試行）YBB00332002。b) 原輔料的檢驗、貯存及分發(fā)物料應保存于企業(yè)規(guī)定的適宜的環(huán)境中并有明確的標識，質控部門應按批取樣、檢驗、簽發(fā)。取樣應具有代表性，樣品應按企業(yè)內控標準進行檢驗。原輔料應經(jīng)質量部門簽發(fā)后在有效期內使用。不合格的原輔料不得用于生產(chǎn)。c) 包裝材料 低硼硅玻璃安瓿經(jīng)檢驗合格后方可投入使用。藥品標簽和說明書應與藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致，經(jīng)企業(yè)質量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。標簽發(fā)放、使用、銷毀應有記錄。d) 不合格品 不合格物料、產(chǎn)品應專區(qū)存放，應有易于識

10、別的明顯標志，并按有關規(guī)定及時處理，并有記錄。對不合格產(chǎn)品應查明原因并采取必要的糾正措施。e) 退回產(chǎn)品、收回產(chǎn)品應按相關程序處理并作適當記錄。5、 驗證的管理要點及檢查重點a) HVAC系統(tǒng)及潔凈室的驗證新車間應進行前驗證，包括IQ、OQ和PQ，車間運行一定時間或停止運行后再次使用前應進行再驗證。驗證測試項目應重點檢查潔凈度級別（塵埃粒子、微生物）、高效過濾器完整性（DOP）、壓差、溫、濕度（應能滿足生產(chǎn)工藝要求）、局部100級區(qū)的氣流流型、潔凈室的清潔及消毒措施等。b) 壓縮空氣、氮氣、二氧化碳等輔助系統(tǒng)的驗證 新系統(tǒng)應進行前驗證，包括IQ、OQ和PQ，系統(tǒng)運行一定時間后應進行再驗證。氣體

11、儲存及分配系統(tǒng)材質應無毒，并設終端過濾器。驗證測試項目應包括潔凈度級別（塵埃粒子、微生物）、含水量、含油量等。c) 注射用水系統(tǒng)的驗證 新的注射用水系統(tǒng)應進行前驗證，包括IQ、OQ和PQ。 注射用水儲罐和分配系統(tǒng)選用材質應無毒、耐腐蝕，管道的設計和安裝應避免了死角、盲管，儲罐應安裝有疏水性過濾器，儲罐和管道應能排空，注射用水及分配系統(tǒng)的保溫效果應能達到設計要求（80o C以上保溫或65o C以上保溫循環(huán)）。 注射用水質量應不低于中國藥典（2005年版）注射用水質量標準，驗證測試時間應不少于3周，并應監(jiān)測季節(jié)變化對水質的影響。 企業(yè)應根據(jù)驗證結果規(guī)定注射用水系統(tǒng)的清洗、滅菌周期。企業(yè)應制定注射用

12、水系統(tǒng)監(jiān)測計劃， 包括對微生物、內毒素、理化指標，并按計劃對水質進行監(jiān)測并有完整記錄，鼓勵企業(yè)做趨勢分析、年度回顧。d) 洗、烘、灌封聯(lián)動機組的驗證 新系統(tǒng)應進行前驗證，包括IQ、OQ和PQ，系統(tǒng)運行一定時間后應進行再驗證。洗瓶機清洗安瓿后的潔凈程度（清洗后往安瓿中加入注射用水，振搖后檢查澄明度和不溶性顆粒）。隧道烘箱高效過濾器的完整性和隧道烘箱內潔凈度級別、隧道烘箱空載熱分布、負載熱穿透試驗以及微生物挑戰(zhàn)試驗。灌裝機裝量準確性、灌裝后安瓿熔封效果等。 e) 濕熱滅菌工藝的驗證中國藥典（2005年版）要求，對熱穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用過度殺滅法，其無菌保證水平（SAL）應10-12，熱穩(wěn)定較差產(chǎn)品的

13、標準滅菌時間F0一般不低于8分鐘，此情況下，應在生產(chǎn)全過程中，對產(chǎn)品中污染的微生物嚴加監(jiān)控，并采取各種措施降低微生物污染水平，確保被滅菌產(chǎn)品達到無菌保證要求。在注射液生產(chǎn)中，產(chǎn)品的最終滅菌和與產(chǎn)品直接接觸的器具如過濾器的滅菌等采用濕熱滅菌。該產(chǎn)品最終滅菌的工藝參數(shù)為121°C 20分鐘。進行滅菌驗證時，被滅菌物品的數(shù)量和裝載方式、滅菌溫度和時間或F0必須在驗證方案中明確規(guī)定，至少進行3次空載熱分布試驗，每種裝載方式都至少進行3次負載熱穿透試驗，并選用合適的生物指示劑?？蛰d熱分布試驗和負載熱穿透試驗至少用12個熱電偶，應有熱電偶分布示意圖，熱電偶在每次使用前后均應進行校正。121

14、76;C蒸汽滅菌通常選用中嗜熱脂肪芽孢桿菌作為生物指示劑。驗證過程中應考慮滅菌參數(shù)的上限和下限，保證滅菌效果和產(chǎn)品質量。f) 工藝驗證 工藝驗證應在潔凈室系統(tǒng)、壓縮空氣及氮氣系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、熱力滅菌系統(tǒng)、檢測方法等驗證合格且人員經(jīng)相關培訓考核合格后進行。 應連續(xù)3批產(chǎn)品驗證合格。驗證的批量應與工藝規(guī)程規(guī)定的相同，關鍵工藝控制參數(shù)如配制工序中的pH值、溫度、攪拌時間、隧道烘箱滅菌溫度及安瓿輸送帶速度、灌裝工序中的裝量、最終滅菌的溫度及時間等是應在工藝規(guī)程規(guī)定的范圍之內。 采集的用于檢驗的樣品應足夠，能反映整批產(chǎn)品的質量。如檢查安瓿是否清洗干凈時，應在清洗安瓿的前、中、后期取樣對安瓿的潔凈度進

15、行檢查；檢查裝量時，應在灌裝的前、中、后期采集了足夠的樣品并分別進行檢驗；成品應按滅菌柜次取樣并分別作無菌試驗等。工藝驗證應包括最差條件，如從配制到灌裝或滅菌的時間間隔要求、灌裝期間進入灌裝間人員的數(shù)量、設備出現(xiàn)故障時進行必要的檢修等。灌裝期間應對灌裝間進行微生物監(jiān)測，監(jiān)測結果應作為產(chǎn)品放行審核的一部分。變更控制和偏差管理應符合規(guī)定，對出現(xiàn)的偏差應進行了調查和記錄等。g) 清潔驗證 不同產(chǎn)品共用生產(chǎn)設備，或產(chǎn)品不穩(wěn)定生成了降解產(chǎn)物，或清潔過程引入了外來物質如清潔劑等，應進行清潔驗證。清潔驗證是對某一具體的清潔程序進行驗證。 重點檢查清潔程序的可操作性、清潔過程中是否引入了外來物質、允許殘留量計

16、算的依據(jù)、化學殘留量檢測方法的靈敏度、是否考慮了所有共用設備、管道中的殘留等。 清潔驗證判斷標準應包括目測、漂洗液取樣檢驗和棉簽擦拭取樣檢驗。棉簽擦拭取樣檢驗應做回收率試驗作為取樣、檢測方法的依據(jù)。 清潔驗證通常與工藝驗證同時進行，并應包括最差條件如產(chǎn)品批量、生產(chǎn)完成后到清潔的時間間隔、清潔液用量等。h) 檢驗方法驗證采用藥典未收載的檢驗方法時，應進行檢驗方法驗證。檢驗方法驗證內容應包括準確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性等。微生物限度檢查和無菌試驗方法的驗證過程和內容應符合中國藥典的指導原則。i) 驗證文件驗證文件應包括驗證主計劃、驗證方案、SOP、驗證報告。驗證計劃應

17、明確驗證項目、驗證順序、組織機構職責等，驗證方案應包括驗證目的、范圍、職責、方法、接受標準、相關文件、變更控制及再驗證等，SOP應具體，具有可操作性，驗證報告應匯總驗證全過程、結果、結論及建議等。6、 生產(chǎn)管理a) 配制及粗濾過程原料含量換算及稱量過程應有記錄并有第二人復核。配制工藝參數(shù)如溶液的溫度、通入CO2的時間、攪拌速度及時間等應在驗證過的工藝規(guī)程規(guī)定的范圍之內，如有偏差應有記錄并進行調查。配制好的藥液質量如PH值、含量等應符合要求。不合格的中間產(chǎn)品不得進入下一道工序。配制完成后，按要求用0.45m折疊式過濾芯對藥液進行了過濾。設備清潔、消毒或滅菌應按規(guī)定的程序進行，并有錄。清潔后的設備

18、宜干燥保存，不應有積水。物料、中間品、設備應有明確的狀態(tài)標識。如配制的藥液應標明產(chǎn)品名稱、批號、批量、工序名稱（待粗濾或已粗濾）、日期/時間、操作人員等。b) 精濾及灌封過程安瓿經(jīng)洗瓶機清洗，潔凈度符合要求。隧道烘箱運轉正常，滅菌/去熱原溫度、傳送帶傳送速度等參數(shù)控制在驗證的范圍內，應有滅菌/去熱原應有自動監(jiān)測記錄。安瓿滅菌后在規(guī)定的時間范圍內使用。應按程序對粗濾后的藥液用0.22m過濾芯進行了精濾。精濾前、后應對過濾器進行完整性試驗并合格。應按規(guī)定程序進行灌封。正式灌裝前應檢查裝量、安瓿高度、殘氧率以及灌封出的藥液澄明度。灌裝過程中應按規(guī)定定期取樣檢查裝量、外觀。從配液開始到灌封開始的時間間

19、隔不應超過6小時。灌裝過程應在規(guī)定時間內完成。操作人員應按標準操作程序進行灌裝操作，操作應熟練符合規(guī)范。應按規(guī)定程序及時清場并有記錄。潔凈區(qū)內消毒劑宜臨用新配，并輪換使用消毒劑以避免產(chǎn)生耐藥菌株。c) 產(chǎn)品滅菌配藥操作從溶解開始到滅菌結束需控制在24小時內完成，藥液從灌裝封到滅菌結束應控制在4小時完成。滅菌溫度應為121，保溫時間應為20分鐘。產(chǎn)品滅菌的批量與裝載方式應與驗證時一致。現(xiàn)場核對產(chǎn)品滅菌釜滅菌參數(shù)的設定與相應的文件規(guī)定是否一致。應有滅菌柜自動監(jiān)測記錄。滅菌結束后應進行檢漏并有記錄。d) 目檢及包裝目檢人員的視力應符合要求并按文件規(guī)定對產(chǎn)品進行目檢。標簽及其上面打印的批號、生產(chǎn)日期、

20、有效期應有人員核對并有記錄。e) 文件 生產(chǎn)工藝應與注冊批準工藝一致。工藝規(guī)程應完整包括：品名、劑型、處方和確定的批量、生產(chǎn)工藝的操作要求、物料、中間產(chǎn)品、成品的質量標準和技術參數(shù)及貯存注意事項、物料平衡的計算方法、成品容器、包裝材料的要求。批生產(chǎn)記錄應能反映生產(chǎn)的全過程，特別是關鍵的數(shù)據(jù)及參數(shù)不得遺漏。記錄應真實、準確、完整、及時，修改數(shù)據(jù)應保留原始數(shù)據(jù)仍可辨認。批記錄審核應包括物料的批號及用量、關鍵的工藝參數(shù)如產(chǎn)品滅菌的溫度、時間及自動監(jiān)測記錄、產(chǎn)品精濾用濾芯的規(guī)格及完整性測試記錄、從配制到灌裝、灌裝過程以及從灌裝到滅菌的時間間隔、物料平衡計算及記錄、偏差調查及處理記錄等。 7、 質量管理

21、a) 質量管理部門根據(jù)需要設置的實驗室應與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物限度檢定應分室進行。b) 應有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器、設備以及足夠數(shù)量的經(jīng)過培訓、考核合格的質量管理和檢驗人員。c) 企業(yè)應有經(jīng)過批準的書面的物料、中間品、成品的質量標準和檢驗操作規(guī)程。d) 用于配料的物料應經(jīng)檢驗合格，配料用的注射用水使用點，在配料進行前應取樣作內毒素檢查。e) 應按文件規(guī)定及時完成中間產(chǎn)品取樣檢測，如粗濾前應對配制的藥液取樣進行pH 與含量等，不合格中間品不得進入下一道工序。如采用特殊處理方式，如某些產(chǎn)品因中間品檢驗需要較長時間，未等檢驗結果就進入下一道工序，應有相應文件規(guī)定

22、，并經(jīng)過驗證。f) 無菌產(chǎn)品應按滅菌柜次取樣并分別做無菌試驗，應包括滅菌釜內冷點取樣，取樣數(shù)量與檢驗用量應符合中國藥典要求。g) 無菌檢驗供試品處理方法應經(jīng)過方法學驗證。檢驗用培養(yǎng)基至少應按干粉批號每批進行靈敏度試驗，試驗用檢定菌品種應符合中國藥典要求。h) 無菌試驗結果判斷：陽性對照管培養(yǎng)4872小時應生長良好，陰性對照不得有菌生長。若供試品管中任何一管顯渾濁并確認有菌生長，判供試品不符合規(guī)定，除非能充分證明試驗結果無效（參照中國藥典2005年版第二部，附錄92），即生長的微生物非供試品所含。無菌試驗經(jīng)確認無效后方可重試。i) 內毒素檢測每批鱟試劑應做靈敏度復核試驗，測試應按藥典規(guī)定的方法進行檢