小分子靶向治療藥物簡介

1、化學(xué)抗腫瘤藥物經(jīng)過半個多世紀(jì)的發(fā)展，已經(jīng)進入靶向治療藥物時代。小 分子靶向藥 物在臨床上的應(yīng)用日益增多， 在一些腫瘤類別中已經(jīng)進入一線用藥 地位，比如腎癌、慢粒白、 多發(fā)性骨髓瘤等。本文對小分子靶向治療藥物做一 綜述。小分子靶向治療藥物簡介、受體酪氨酸激酶抑制劑作為抗腫瘤藥物靶點的酪氨酸激酶有兩類，一類是受體酪氨酸激酶（RTKs）,另一類是非受體酪氨酸激酶（n rRTKs ）。如圖2,作為抗腫瘤藥物靶點的 RTKs是一種生長因子受體，其本質(zhì)為跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與生長因子結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有激酶活性。當(dāng)RTKs與生長因子結(jié)合后，胞內(nèi)的激酶活性被激活，繼而使底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，被磷酸

2、化的蛋白質(zhì)再引發(fā)多種信號通路的瀑布效應(yīng)，并進一步引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，達到調(diào)節(jié)靶細胞生長與分化的作用。受體酪氨酸激的抑制劑：作用信號傳導(dǎo)途任的最上游，治療范圍廣、療效高圖2受體酪氨酸激酶（RTKs ）的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑按照其結(jié)合的生長因子的不同，又可以將RTKs分為多種類型，主要包括表 皮生長因子受體家族、血小板衍生因子受體家族、成纖維細胞生長因子受體家族、胰島素樣生長因子 受體家族、血管內(nèi)皮生長因子受體家族。受體酪氨酸激酶抑制劑：小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。 當(dāng)TKI進 入腫瘤細胞后，與 RTKs在胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點結(jié)合，從而抑制 RTKs的磷酸化，阻止激

3、 酶的激活，阻斷受體下游信號通路的傳導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用。從作用機制上看，受體酪氨酸激酶抑制劑作用于信號傳導(dǎo)途徑的最上游，同時阻斷多條通路，具有治療范圍廣、療效高的優(yōu)點。目前上市的受體酪氨酸激酶抑制劑有兩代。第一代為單靶點酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼表已上市的酪氨酸激酶抑制劑分類品名靶點作用特點單靶 占 八、伊馬替尼Abl-Bcr（非受體酪氨酸激酶）單靶點，出現(xiàn)了耐藥性問題。達沙替尼和尼洛替尼可以克服伊馬替尼耐藥吉非替尼EGFR厄洛替尼EGFR多靶 占 八、索拉尼VEGFR-2,3 , PDGFR , Raf, Flt-3多靶點，既抑制腫瘤細胞的增殖，又抑制 了腫瘤 血管的形成。達沙替

4、尼PDGFR , Bcr-Abl , Src , c-kit舒尼替尼VEGFR , PDGFR , Flt-3 , c-kit拉帕替尼EGFR, HER2尼洛替尼PDGFR , Bcr-Abl , c-kit帕嚏帕尼VEGFR-1,2,3 , PDGFR- a , 3, c-kit凡德他尼EGFR、VEGFR、Ret注：EGFR :表皮生長因子受體，屬 HER家族；VEGFR :血管內(nèi)皮生長因子；PDGFR :血小板衍生因子；HER2 : HER家族的一種受體；Abl-Bcr :一種非受體酪氨酸激酶；Raf:酪氨酸激酶的下游信號通路中的一種蛋白；Flt-3 :Src : 一種非受體酪氨酸激酶；

5、c-kit:Ret:膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的受體吉非替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要用于非小細胞肺癌，對酪氨酸激酶基因編碼區(qū)突變型腫瘤的有效率高達80%以上。厄洛替尼為 EGFR酪氨酸激酶抑制劑，該藥對非小細胞肺癌復(fù)治患者的有效率為10%左右。酪氨酸激酶的研發(fā)仍然面臨著一些很關(guān)鍵的問題，一是耐藥性的出現(xiàn)，二是腫瘤通常有一條以上的激酶通路被激活，信號通路存在交叉和代償。因此，研究人員開發(fā)出第二代酪氨酸激酶抑制劑，包括：凡德他尼、達沙替尼、舒尼 替尼、拉帕替尼、達沙替尼和尼洛替尼，它們對伊馬替尼耐藥的白血病有一定的治療效果。二、非受體酪氨酸激酶抑制劑和RTKs不同，nrRTKs不與配體結(jié)合，

6、但是當(dāng)其他受體與配體結(jié)合后，nrRTKs將被激活，后者再激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)類似RTKs的反應(yīng)。nrRTKs能夠促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，從而促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展。與細胞生存和增殖相關(guān)的nrPTK有Src家族，如Src、Abl、Lck等，以及其他酪氨酸激酶， 如JAK、FAK和Ack等。配體nrRTKk激活 岬 PI.LfS I II胞內(nèi)信號卜游信號蛋白激活通路肩動1尸7 口依NK激酶受體|:.受體酪如酸激酶抑制劑：作用于信號傳導(dǎo)途徑的最I(lǐng):游，治療范圍廣.療效高圖3非受體酪氨酸激酶（nrRTKs ）的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑首個上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑一一伊馬替尼，為Abl-Bcr蛋白激

7、酶抑制劑，主要用于慢性粒細胞白血病。其他多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑也可以作用于由非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如達沙替尼除作用于 PDGFR外，也作用于Bcr-Abl和Src。尼洛替尼除作用于 PDGFR外，也作用于 Bcr-Abl （參表）。 三、Ras-Raf-MEK-MAPK 信號通路阻滯劑如圖2、3所示，酪氨酸激酶的激活將引發(fā)下游信號通路的啟動。其中 Ras/MAPK通 路是研究最多的一種，除此之外還有PI3K等通路。Ras/MAPK通路是調(diào)控細胞增殖和細胞生存過程的信號通路，可以由EGF、PDGF和IGF-1等多種細胞外生長因子激活。受體酪氨酸激酶激活后，將依次激活Ras、

8、Raf、MEK和MAPKs ,活化的MAPKs進入細胞核，通過磷酸化作用激 活轉(zhuǎn)錄因子，從而 干擾細胞周期和細胞轉(zhuǎn)化過程。MAPKs還能誘導(dǎo)蛋白及基質(zhì)降解，促進細胞遷移，維持腫瘤生長。成熟的Raf激酶抑制劑p38 MAPK抑制劑J上游酪氨酸激其他,信號酶激活通路：其他通路激活激活的Ras的RafMEK抑制劑J激活的MAPK細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活法尼酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑為酪氨酸激酶下游的一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖 4 Ras-Raf-MEK-MAPK 信號通路法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑Ras蛋白必須經(jīng)過 法尼基轉(zhuǎn)移酶”法尼基化后才能成長為成熟蛋白，參與 Ras-Raf-MEK-MAPK 信號通路，調(diào)控細胞的增殖和惡

9、性轉(zhuǎn)化。故，抑制 法尼基 轉(zhuǎn)移酶” 可以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻斷癌細胞的增殖。目前上市的法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑只有arglabin ,其為一種從多花蒿植物中提取的倍半菇烯內(nèi)酯，已在薩哈特斯坦和前蘇聯(lián)上市，目前正準(zhǔn)備在美國等其他國家上市。處于川期臨床的法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑有tipifarnib ,處于U期臨床的有IonafarnibArglabintipifarnibIon afarnibRaf激酶抑制劑可以同時目前上市的Raf抑制劑只有索拉非尼。索拉非尼是一種多靶點激酶抑制劑，抑制 VEGFR-2,3 , PDGFR, Raf 和 Flt-3 oMEK抑制劑MEK抑制劑目前沒有上市，tra

10、metinib處于川期臨床階段。p38 MAPK抑制劑沒有上市四、mTOR激酶抑制劑mTOR是一種絲/蘇氨酸激酶，在調(diào)節(jié)細胞的生長和增殖過程中起重要作用。mTOR宜接或間接調(diào)節(jié)翻譯其實、肌動蛋白構(gòu)建、t-RNA的合成、核蛋白體的形 成及其他許多關(guān)鍵細胞的功能維持，包括蛋白質(zhì)降解和轉(zhuǎn)錄、抑制mTO是通過阻止細胞從G1期到S期。mTOF激酶抑制劑尚未在中國上市用于抗腫瘤。西羅莫司在中國上市用于治療排異反應(yīng)，國內(nèi)有5家企業(yè)生產(chǎn)，具用于治療非小細胞肺癌處于臨床2期試 驗。依維莫司最早于 2004年在德國上市，2009年在美國上市，尚未在中國上市。、其他信號傳導(dǎo)途徑阻斷劑五、 組蛋白脫乙?；敢种苿?

11、HDACIs ）除基因序列外，還有一些因素也參與決定基因的表達與否，并可穩(wěn)定遺傳給子代細胞。這些因素稱為“表觀遺傳密碼”，包括 DNA勺后天性修飾（如甲基 化修飾） 和組蛋白的各種修飾（如乙?；揎棧┑取：诵慕M蛋白尾部發(fā)生的翻譯后修飾可以影響組蛋白與DNA的親和性，而改變?nèi)旧|(zhì)的狀態(tài)，也可以影響轉(zhuǎn)錄因子與DNA序列的結(jié)合。腫瘤細胞主要表現(xiàn)為低乙?；癄顟B(tài)，組蛋白去乙?；富钚援惓＃M蛋白過度去乙?；瑥亩?起抑癌基因表 達抑制、癌基因激活或過度表達。組蛋白脫乙?；敢种苿℉DACIS抑制組蛋白的去乙?；鰪娨职┗虻谋磉_和抑制癌基因的表達。與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比，HDACIs有兩個治療優(yōu)勢：

12、可以宜接作用于基因的異常表達這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而抑制和糾正腫瘤細胞的增殖過度、逃逸凋亡、分化能力下降，這將有別于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物僅針對細胞增殖過度單一表型，對因基因表達異常所致的其他表型作用較弱的缺點?？梢葬槍颊呋熤谐Ｒ姷哪退巻栴}，HDACIs不僅可以增加抗腫瘤藥物種類的選擇性，還可以與不同作用機制的藥物聯(lián)合應(yīng)用，有利于避免耐藥的發(fā)生，提高患者的生產(chǎn)率。組蛋白脫乙?；敢种苿┯糜诳拱┐蠖嗵幱谂R床前研究，僅romidepsin和 伏立諾他兩個品種上市。另外，有14個化合物進入2期臨床：ACY-1215、resminostat、DAC-60、AR-42、 chidamide、SB-939、pano

13、binostat、abexinostat、vorinostat、belinostat、entinostat、mocetinostat、 givinostat、 romidepsin 。Romidepsin于2009年在美國上市，用于治療 T細胞淋巴瘤，其他適應(yīng)癥，如乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和腎癌，處 于U期臨床研究。 我國尚無 Romidepsin的注冊申報信息。伏立諾他 于年在上市，用于治療。尚未在我國上市，目前有家申報。Romidepsin和伏立諾他的具體申報信息見附錄，專利信息見附錄,五、泛素-蛋白酶體抑制劑 腫瘤是一類漸進性細胞周期調(diào)控機制破壞的疾病。細

14、胞周期的正常運行依賴于正負(fù)調(diào)控機制的平衡，細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK是細胞周期運行的動 力，它的話性受細胞周期蛋白（cycli n ）和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CDKI）的調(diào)控。當(dāng)cyclin與CDK吉合時，細胞周期開始運行，而 CDKI是細胞周期的負(fù) 調(diào)控機制，對細胞周 期運行起抑制作用。故上述調(diào)控因子的消失和出現(xiàn)的平衡維持著正常的細胞周期。在腫瘤細胞中， 正調(diào)控機制往往被上調(diào)，而負(fù)調(diào)控機制被下調(diào)?？梢岳斫鉃镃DKI被過多的降解了，故細胞不斷的分裂生長。在細胞內(nèi)，細胞周期調(diào)控蛋白的降解工作由“泛素蛋白酶體”負(fù)責(zé)。如下圖示，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)有待降解時，它首先被泛素標(biāo)記，被泛素標(biāo)記的硼替佐米可

15、逆性地抑制 26S蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性，防止靶蛋白的分解,調(diào)整細胞周期正負(fù)調(diào)控機制之間的關(guān)系，引起細胞凋亡。硼替佐米于2003年在美國上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和外套細胞淋巴瘤。2005年進口到我國。六、血管生成抑制劑血管生成是實體腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，血管生成能夠為腫瘤細胞提供更多的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，阻止腫瘤血管網(wǎng)的形成能夠使腫瘤變小，并阻止 腫瘤的轉(zhuǎn)移。盡管抗血管治療在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、預(yù)防轉(zhuǎn)移形成中具有重要作用，但該療法只能延緩腫瘤的生長，難以徹底消滅腫瘤細胞，對體積較大的腫瘤治療效果并不樂觀。此外，該療法在臨床試驗中仍存在一定的問題：（1）有形成血栓、出血、生殖功能障礙、傷口愈

16、合延遲等多種毒副作用；（2）最佳用藥時間和劑M的確定；（3）動物實驗中療效顯著，但在臨床試驗中效果不佳。如何解決這些問題已經(jīng)成為當(dāng)前抗血管生成藥物研究工作的重點，有待于進一步探討研究。小分子靶向藥物臨床使用現(xiàn)狀：從抗腫瘤用藥指南來看，傳統(tǒng)細胞毒類藥物仍然為主流用藥，小分子靶向治療藥物主要集中在腎癌、多發(fā)性骨髓瘤及血液瘤，在乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌中也有應(yīng)用，內(nèi)分泌治療主要集中在乳腺癌、卵巢癌、子宮腫瘤、前列腺癌。2011年NCCNt薦的一線抗腫瘤藥物適應(yīng)癥推薦藥物備注乳腺癌內(nèi)分泌治療他莫西芬、托瑞米芬、阿那曲嚏、來 曲嚏、依西美坦、氟維司群、醋酸甲 地孕酮、甲羥孕酮小分子靶向藥物拉帕替尼作為

17、聯(lián)合用約的一線藥物選擇化療方案單藥：多西他賽、紫杉醇、長春瑞濱、多柔 比星、表柔比星、卡培他濱、吉西他 濱聯(lián)合用藥：除上述單藥外，還包括環(huán)磷酰胺、氨甲喋吟、氟尿喀噬、卡粕靶向曲妥珠單抗、拉帕替尼"頸癌化療單藥：順粕（首選）、卡粕、紫杉醇未見有小分子靶向治療藥物進入推薦用約聯(lián)合用藥：除上述單藥外，還包括托泊替康、吉西他濱吉腸癌化療奧沙利粕、氟尿喀噬、卡培他濱、伊立替康未見有小分子靶向治療藥物進入 推薦用藥。靶向治療藥物以單抗為 主靶向貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗腸癌化療絲裂霉素、氟尿口密唾、順粕一"癌化療聯(lián)合用藥：順粕、氟尿喀噬、多西他賽、卡培他 濱、奧沙利粕、伊立替康、

18、紫杉醇厄洛替尼作為替代方案，可以與其 他藥 物聯(lián)合用于胃癌。靶向治療藥物以單抗 為主靶向曲妥珠單抗腎癌化療聯(lián)合用約：吉西他濱、多柔比星酪氨酸激酶抑制劑已廣泛地用于腎癌一、二線治療靶向索拉非尼、舒尼替尼、帕嚏帕尼、厄洛替尼、替西羅莫司貝伐珠單抗"發(fā)性骨髓瘤化療聯(lián)合用藥：環(huán)磷酰胺、多柔比星、長 春新堿、苯達莫司汀、依托泊甘、順 粕小分子藥物硼替佐米、來那度胺、沙利度胺已作為聯(lián)合用約廣泛地 用于多發(fā)性骨髓瘤一一線靶向硼替佐米、來那度胺、沙利度胺X小細胞肺癌化療聯(lián)合用約：順粕、卡粕、紫杉醇、多 西他賽、培美曲賽、長春瑞濱、吉西他濱、伊立替康、依托泊甘、k春化堿厄洛替尼、吉非替尼可以作為 EGFR突變陽性會考的線用藥。 具他情況不作為二、三線藥物靶向西妥昔單抗、貝伐珠單抗、厄洛替尼、吉非替尼上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌化療卡粕、順粕、多西他賽、依托泊甘、吉西他濱、多柔比星、紫杉醇、托泊 替康未見小分子靶向治療藥物的運用。 內(nèi)分 泌治療，如阿那曲嚏、來曲口坐、 亮內(nèi)瑞 林、他莫西芬、醋酸甲地孕 酮，用于二