中山大學(xué)藥劑學(xué) 第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性ppt課件

1、第十二章第十二章 藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性 制劑研討和消費(fèi)中的重要環(huán)節(jié)。制劑研討和消費(fèi)中的重要環(huán)節(jié)。 所以，這里的穩(wěn)定講的是藥物在體外所以，這里的穩(wěn)定講的是藥物在體外 的穩(wěn)定情況，包括藥物在化學(xué)、物理和生的穩(wěn)定情況，包括藥物在化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面的內(nèi)容，其中物理和生物學(xué)物學(xué)三個(gè)方面的內(nèi)容，其中物理和生物學(xué)的內(nèi)容在前面有關(guān)章節(jié)針對(duì)不同劑型分別的內(nèi)容在前面有關(guān)章節(jié)針對(duì)不同劑型分別作了詳細(xì)闡明，現(xiàn)僅對(duì)其化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)展作了詳細(xì)闡明，現(xiàn)僅對(duì)其化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)展研討。研討。一、水解：主要有酯類包括內(nèi)酯、酰胺類包括內(nèi)酰胺易水解。1.酯類藥物：在水溶液中很易水解成醇和酸，往往使溶液PH值下降。如鹽酸

2、普魯卡因水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇而失效。屬于這類藥物的還有鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、硫酸阿托品等。 內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開(kāi)環(huán)。如毛果蕓香堿。2.酰胺類藥物：水解生成酸和胺，有內(nèi)酰胺構(gòu)造的藥物，水解后易開(kāi)環(huán)失效。如氯霉素比青霉素類穩(wěn)定，但其水溶液很易分解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素和頭孢菌素存在不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH影響下，易裂環(huán)失效。巴比妥類在堿性溶液中易水解。3.其它藥物：如阿糖胞苷、維生素B、安定、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。二、氧化：如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物易氧化。1.酚類藥物：具酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等，

3、氧化后酚羥基變成醌式構(gòu)造。2.烯醇類藥物：如維生素C。3.其它藥物：磺胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，塞嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等都易氧化。三、其它途徑：1.異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)化包括外消旋化作用和差向異構(gòu)如四環(huán)素在酸性條件下發(fā)生異構(gòu)化； 幾何異構(gòu)化如維生素A的活性方式是全反式。2.聚合：兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合成復(fù)雜分子。如氨芐青霉素濃的水溶液在儲(chǔ)存過(guò)程中能發(fā)生聚合反響。3.脫羧：對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在條件下易脫羧，生成間氨基酚。二固體制劑1.參與枯燥劑：吸附水分。2.改動(dòng)消費(fèi)工藝：對(duì)熱不穩(wěn)定的，直接壓片；包衣；制成微囊片，即將藥物制成微囊后再壓片。3.改動(dòng)劑型：如硝酸甘油

4、片劑改成膜劑，穩(wěn)定性提高很多。4.制成穩(wěn)定的衍生物：成鹽、成酯和酰胺化等。如阿托品的硫酸鹽。5.改善包裝：對(duì)固體制劑的穩(wěn)定性相當(dāng)重要。選用包裝資料時(shí)，要經(jīng)過(guò)裝樣實(shí)驗(yàn)進(jìn)展比較。 第五節(jié)第五節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的：穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的： 調(diào)查原料藥或藥物制劑在溫度、濕調(diào)查原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的消費(fèi)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件為藥品的消費(fèi)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)根據(jù)，同時(shí)經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)建立藥品提供科學(xué)根據(jù)，同時(shí)經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)建立藥品的有效期。的有效期。 根本要求：穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)包括影響要素實(shí)驗(yàn)、加

5、速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)。影響要素實(shí)驗(yàn)適用原料藥的調(diào)查，用同一批原料藥作為供試品。加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)適用原料藥和藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)展。供試品應(yīng)是一定規(guī)模消費(fèi)的如片劑在10000-20000片以上，其處方和工藝應(yīng)與大消費(fèi)一致。供試品的質(zhì)量規(guī)范應(yīng)適宜臨床需求。供試品的包裝資料和容器應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所用分析方法應(yīng)專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精細(xì)、靈敏。一、影響要素實(shí)驗(yàn)一、影響要素實(shí)驗(yàn) 屬于強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)，在比加速實(shí)驗(yàn)更猛烈的條件屬于強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)，在比加速實(shí)驗(yàn)更猛烈的條件下進(jìn)展，原料藥要求進(jìn)展此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖怯懴逻M(jìn)展，原料藥要求進(jìn)展此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖怯懻撍幬锏墓逃蟹€(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的論藥物的固有穩(wěn)定性、了解影

6、響其穩(wěn)定性的要素及能夠的降解途徑與分解產(chǎn)物。要素及能夠的降解途徑與分解產(chǎn)物。1.高溫實(shí)驗(yàn)：供試品開(kāi)口置適宜的干凈容器中，高溫實(shí)驗(yàn)：供試品開(kāi)口置適宜的干凈容器中，60下放置下放置10天，于第五、十天取樣檢測(cè)，天，于第五、十天取樣檢測(cè)，并準(zhǔn)確稱量實(shí)驗(yàn)前后供試品分量調(diào)查其風(fēng)化并準(zhǔn)確稱量實(shí)驗(yàn)前后供試品分量調(diào)查其風(fēng)化失重情況。假設(shè)有明顯變化，那么在失重情況。假設(shè)有明顯變化，那么在40 下下同法進(jìn)展實(shí)驗(yàn)。同法進(jìn)展實(shí)驗(yàn)。2.高濕度實(shí)驗(yàn)：供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25 分別于相對(duì)濕度755%及905%下放置10天，于第五、十天取樣檢測(cè)，并準(zhǔn)確稱量實(shí)驗(yàn)前后供試品分量調(diào)查其吸濕潮解性能。3.強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)：供試

7、品開(kāi)口置適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500 500 lx下放置10天，于第五、十天取樣檢測(cè)，特別留意其外觀的變化。 加速實(shí)驗(yàn)即在較高溫度、較高濕度及強(qiáng)光條件下進(jìn)展實(shí)驗(yàn)，以預(yù)測(cè)藥物在自然條件下的穩(wěn)定性。加速實(shí)驗(yàn)主要用于：試制時(shí)用以挑選處方,消費(fèi)時(shí)改良處方和工藝。預(yù)測(cè)有效期。1.溫度加速實(shí)驗(yàn)： 恒溫恒濕實(shí)驗(yàn)法、變溫法、經(jīng)典法等。2.濕度加速實(shí)驗(yàn)： 帶包裝濕度加速實(shí)驗(yàn)和去包裝濕度加速實(shí)驗(yàn)。3.光加速實(shí)驗(yàn)： 在光加速實(shí)驗(yàn)櫥中進(jìn)展，要求照度為2000-4000LX，光照時(shí)間為10天。 三、留樣察看法： 屬于長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，是在接近藥品實(shí)踐儲(chǔ)存條件下進(jìn)展的，其目的是為制定藥物的有效期提供根據(jù)。原料藥和藥物制劑均

8、需進(jìn)展長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，供試品3批，市售包裝。將供試品置于通常室溫條件下，在0、1、2、3、6、12、18、24、36個(gè)月，取樣測(cè)定其有關(guān)質(zhì)量目的。如注射劑檢查其外觀、含量、PH、澄明度、并進(jìn)展無(wú)菌檢查和分解產(chǎn)物等。該法簡(jiǎn)單易行，但費(fèi)時(shí)，不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)、糾正出現(xiàn)的問(wèn)題。 以上幾種實(shí)驗(yàn)方法主要用于新藥懇求。四、經(jīng)典恒溫法四、經(jīng)典恒溫法 在實(shí)踐研討任務(wù)中可采用經(jīng)典恒溫法，特別在實(shí)踐研討任務(wù)中可采用經(jīng)典恒溫法，特別對(duì)水溶液的藥物制劑，預(yù)測(cè)有效期，有一定參考對(duì)水溶液的藥物制劑，預(yù)測(cè)有效期，有一定參考價(jià)值。價(jià)值。 根據(jù)：根據(jù)：Arrhenius的指數(shù)定律的指數(shù)定律K=e-E/RT，其，其對(duì)數(shù)方式為對(duì)數(shù)方式為log

9、K=-E/2.303RT+logA， (式中式中K是速度常數(shù)，是速度常數(shù)，A是頻率因子，是頻率因子，E為活化能，為活化能，R為氣體常數(shù)，為氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度為絕對(duì)溫度) 以以logK對(duì)對(duì)1/T作圖，斜率為作圖，斜率為-E/2.303R，由此可算出活化能由此可算出活化能E。假設(shè)將直線外推至室溫，。假設(shè)將直線外推至室溫，就可得出室溫時(shí)的速度常數(shù)就可得出室溫時(shí)的速度常數(shù)K25。由此可求出分。由此可求出分解解10%所需的時(shí)間即所需的時(shí)間即t0.9t0.9=0.1054/K 或室或室溫儲(chǔ)存假設(shè)干時(shí)間后剩余藥物的濃度。溫儲(chǔ)存假設(shè)干時(shí)間后剩余藥物的濃度。五、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和方法五、固體制劑

10、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和方法1.特殊要求：特殊要求：水分對(duì)固體藥物穩(wěn)定性影響比較大，所以每水分對(duì)固體藥物穩(wěn)定性影響比較大，所以每個(gè)樣品必需測(cè)定水分。個(gè)樣品必需測(cè)定水分。樣品必需密封容器開(kāi)口容器在密封容器樣品必需密封容器開(kāi)口容器在密封容器內(nèi)。內(nèi)。測(cè)定含量和水分的樣品，要分別單次包裝。測(cè)定含量和水分的樣品，要分別單次包裝。固體制劑樣品含量應(yīng)與該批次產(chǎn)品均勻性一固體制劑樣品含量應(yīng)與該批次產(chǎn)品均勻性一致。致。要選擇藥物適宜的顆粒。要選擇藥物適宜的顆粒。通常實(shí)驗(yàn)溫度不宜過(guò)高，以通常實(shí)驗(yàn)溫度不宜過(guò)高，以60以下為宜。以下為宜。2.特殊方法：有熱分析法、漫反射光譜法、薄層層析法等。熱分析法以差示熱分析法和差示掃描量熱法為常用。 差熱分析是在程序控制溫度下，測(cè)定試樣與參比物之溫差隨溫度變化的一種技術(shù)。差示掃描量熱法那么是在程序控制溫度下丈量輸入到參比物和試樣的能量隨溫度變化的一種分析方法。復(fù)習(xí)題復(fù)習(xí)題 一、名詞解釋一、名詞解釋 1. pHm 2. 廣義酸堿催化廣義酸堿催化 3. 晶晶型型 4. 抗氧劑抗氧劑 5. 協(xié)同劑協(xié)同劑 二、思索題二、思索題 1. 制劑中藥物化學(xué)降解的途徑有哪些？試分制劑中藥物化學(xué)降解的途徑有哪些？試分別舉例闡明。別舉例闡明。 2. 影響藥物降解的處方要