注射用唑來膦酸

1、注射用嘎來瞬酸注射用晚來瞬酸陛來瞬酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收，對骨組織的選擇性作用依賴于其對礦化骨的高親和性。長期動物研究表明，陛來瞬酸可抑制骨吸收，但對骨的形成、骨的礦化及力學(xué)特性沒有不良影響。概述注射用藥，主要用于由惡性腫瘤引起的高鈣血癥。注射用座來麟酸說明書以及實物圖片乂王而丁藥品名稱通用名：注射用陛來瞬酸商品名：艾瑞寧，蘇奇，艾朗，博來寧，因力達(dá)，震達(dá)，卓萊，佐銳，擇泰，健潤，天晴依泰英 文 名：Zoledronic Acid for Injection漢語拼音：Zhusheyong Zuolailinsuan主要成份嚏來瞬酸，其化學(xué)名稱

2、為:2-（咪陛-1-基）-1-羥基乙烷-1, 1-二磷酸一水合物。性狀本品為白色凍干塊狀物。毒理研究遺傳毒性：本品Ames細(xì)菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗、中國倉鼠基因突變試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雌性大鼠從交配前 15天至懷孕期結(jié)束每天皮下注射本品0.01、0.03、或0.1mg/kg （AUC 為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2、和1.2倍），高劑量組動物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降。中劑量 和高劑量組動物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存 活率下降。所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與 藥物抑制骨鈣動員

3、，導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙瞬酸類藥物共有的作用。雌性大鼠懷孕期間每天皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg （AUC為人靜脈注射 4mg時的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎 數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和 骨化不全，骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小、小腦發(fā)育不全、 肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴(kuò)張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動物胎 仔也出現(xiàn)骨骼畸形。本試驗中高劑量組母體動物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗已達(dá)到最高藥物暴露水平。妊娠家兔每天皮下給予注射本品0.01、0

4、.03、0.1mg/kg （AUC小于或等于人靜脈注射4mg時的0.5倍），未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。致癌性：采用小鼠和大鼠進(jìn)行了 常規(guī)終生致癌試驗研究。小鼠每天經(jīng)給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg （按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動物Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口每天給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg （按相對體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍）

5、，未見腫瘤發(fā)生率的增加。藥代動力學(xué)1分布64名癌癥或骨轉(zhuǎn)移患者靜脈滴注單劑量或多劑量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注時間5或15分鐘，滴注后血漿中陛來瞬酸濃度的降低符合三相消除過程。 滴注完畢迅速從峰濃度值下降，24小時后血藥濃度不到Cmax的1%。最初兩相的半衰期t1/2 a為0.24小時，t1/2 3為1.87小時，陛來瞬酸最終清除相的時間較長，在滴注 后的228天內(nèi)在血漿中仍保持很低的濃度，最終消除半衰期t1/2 丫為146小時，在給藥劑量216mg范圍內(nèi)，血漿中藥物濃度-時間曲線下面積（ AUC0-24h ）與給藥劑量呈正比。在3相中陛來瞬酸的蓄積率均較低，其中2、3相相對于第

6、1相的平均 AUC0-24h值比率分別為1.13 10.30和1.16 3.36。體內(nèi)及體外試驗表明陛來瞬酸與人血細(xì)胞的親 和率低，與人血漿蛋白結(jié)合率大約為22% ,結(jié)合率與濃度無關(guān)。2代謝 體外試驗表明陛來瞬酸對人P450酶無抑制作用，陛來瞬酸在體內(nèi)不經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。3排泄64名患者在給予陛來瞬酸24小時內(nèi)尿液中平均回收率為 39 ±6%,給藥后第2日尿液中僅發(fā)現(xiàn)痕跡量的藥物，給藥024小時內(nèi)尿液中累積排泄百分比率與藥物的濃度無關(guān)，024小時內(nèi)尿液中的藥物回收未達(dá)到平衡，推測藥物先與骨結(jié)合，再緩慢釋放進(jìn)入全身循環(huán)，從而出現(xiàn)所觀察到的血漿中長期含有很低 濃度藥物的

7、現(xiàn)象。給藥后024小時內(nèi)陛來瞬酸的腎臟清除率為3.7 ±2.0L/h ,陛來瞬酸的清除率與劑量無關(guān)而取決于肌酸酎清除率。在一項研究中，將癌癥及骨轉(zhuǎn)移患者 給予4mg 1坐來瞬酸的滴注時間從5分鐘（n=5 ）延長至15分鐘（n=7 ）,結(jié)果滴完時門坐來瞬酸的濃度同比降低了34% （平均值 至叫403 ±118ng/mL vs 264 ±86ng/mL ） ,AUC總值升高了 10% （378 ±116ng x h/mL vs 420 +218ng x h/mL ） , AUC 值的差異并無統(tǒng) 計學(xué)意義。適應(yīng)癥惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛。用法用量靜脈滴注

8、。成人每次4mg（1支），用100ml 0.9% 氯化鈉注射液或 5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時間應(yīng)不少于15分鐘。每34周給藥一次或遵醫(yī)囑。不良反應(yīng)本品最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱，其他不良反應(yīng)主要包括：全身反應(yīng)：乏力、胸痛、腿浮腫、結(jié)膜炎；消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食；心血管系統(tǒng)：低血壓；血液和淋巴系統(tǒng)：貧血，低鉀血癥、低鎂血癥、低磷血癥、低鈣血癥、粒細(xì)胞減少，血小板減少，全血細(xì)胞減少；肌肉與骨骼：骨痛，關(guān)節(jié)痛，肌肉痛；腎臟：血清中肌酸酎值升高（與給藥的時間有關(guān)）；神經(jīng)系統(tǒng)：失眠，焦慮，興奮，頭痛、嗜眠；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，咳嗽，胸腔積液；感染：泌尿道感染，上呼

9、吸道感染；代謝系統(tǒng)：厭食，體重下降，脫水；其它：流感樣癥狀，注射部位出現(xiàn)紅腫，皮疹，瘙癢等。陛來瞬酸的毒副反應(yīng)多為輕度和一過性的，大多數(shù)情況下無需特殊處理會在2448小時內(nèi)自動消退。禁忌1對本品或其它雙瞬酸鹽類藥物過敏的患者禁用；2嚴(yán)重腎功能不全者不推薦使用；3孕婦及哺乳期婦女禁用。注意事項1首次使用本品時應(yīng)密切檢測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酎的水平，如出 現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過低，應(yīng)給予必要的補充治療；2伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補水，利尿劑與本品合用時只能在充分補水后使用，本品與具有腎 毒性的藥物合用日應(yīng)慎重；3接受本品治療時，如出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停藥至腎功能恢復(fù)至基線水平

10、；4對阿司匹林過敏的哮喘患者應(yīng)慎用本品。孕婦及哺乳期婦女用藥本品是否會分泌進(jìn)入乳汁尚不清楚，由于本品能與骨骼長期結(jié)合，故孕婦及哺乳 期婦女禁用本品。兒童用藥對本品在兒童中使用的安全性及有效性尚未確立，暫不推薦使用。老年患者用藥同成人用藥。但老年患者往往腎功能較低下，給藥時應(yīng)密切檢測腎功能狀況。藥物相互作用本品與氨基糖昔類合用時應(yīng)慎重，因氨基糖昔類藥物具有降低血鈣的協(xié)同作用， 可能延長低血鈣持續(xù)的時間；與利尿劑合用時可能會增大低血鈣的危險性；與沙利度 胺合用時會增加多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能異常的危險性。藥物過量患者接受高劑量本品可能引起血清中鈣、磷和鎂的水平過低，可通過靜脈給予葡 萄糖酸鈣、磷酸鉀

11、或鈉以及硫酸鎂來補充。此外，高劑量的本品會增加腎毒性的危險 性。口坐來瞬酸單劑量給藥不得超過4mg。規(guī)格4mg （以無水物計）包裝1支/盒，管制抗生素玻璃瓶。貯藏密閉，在陰涼干燥處保存。有效期暫定24個月。批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字 H20041955擇泰藥品名稱商品名：擇泰ZometaZoledronic acid藥物分類：影響骨代謝的藥物通用名：陛來瞬酸性狀:口坐來瞬酸的化學(xué)名為：1-羥基-2-（咪陛-1-yl）-亞乙基-1,1-二磷酸一水化物，分子式 ：C5H10N207P2H2O ,分子量 ：290.11 。本品為白色凍干粉。藥理作用臨床研究與帕米磷酸的臨床研究表明，對于腫瘤引起的高鈣血癥，口坐

12、來瞬酸能 降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。陛來瞬酸4 mg組給藥10天后的完全緩解率是 88.4% , 口坐來瞬酸 8mg組為86.7% ,帕米磷酸組為 69.7% ?？谧鴣硭菜醿蓚€劑量組的療 效沒有顯著差異，但是，陛來瞬酸組和帕米磷酸鈉組之間有顯著性的統(tǒng)計學(xué)差異。陛來瞬酸8 mg組中低血鈣癥的發(fā)生頻率較高。單劑使用本品，有一半的病例在給藥后4天內(nèi)升高的血鈣濃度降低至正常值范圍之內(nèi)。陛來瞬酸組的高鈣血癥復(fù)發(fā)的中位時間是30-40天，而帕米磷酸組為20-22天。血鈣重又升高的患者（>2.9 mmol/L ）再次治療的緩解率（完全緩解率）為52%,只對8 mg本品劑量組進(jìn)行了該項指標(biāo)的研究。由

13、于 沒有數(shù)據(jù)可與 4 mg劑量組進(jìn)行比較，所以 8 mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。 藥代動力學(xué)分布：在初始24小時內(nèi)，給藥量的44 ±8%排泄到尿中，其余的主要滯留在骨組織中。陛來瞬酸與血細(xì)胞沒有親和性，與血漿蛋白的結(jié)合性也較低（大約為22% ）,而且不依賴于陛來瞬酸的濃度。將注射時間從 5分鐘增加到15分鐘，在注射結(jié)束時，陛來瞬酸濃度降低了30%，但對AUC沒有影響。與其它二磷酸化合物相比，患者間陛來瞬酸的藥代動力學(xué)參數(shù)變化較大。代謝：陛來瞬酸在體外不抑制人 P450酶，不發(fā)生代謝。通過腎臟排泄。緩慢地從骨組織中釋放進(jìn)入全身循環(huán)，通過腎清除，半衰期（ t½

14、 丫）至少為167小時。全身的清除率是5.6 ±2.5升/小時，不依賴于劑量，也不受性別、年齡、人種和體重的影響。消除：靜脈給藥的陛來瞬酸通過兩個階段消除：以0.23小時（t½ 3）的半衰期從全身循環(huán)中快速二相消除；1.75小時（t½ “），然后是一個長期消除階段。特殊臨床狀態(tài)下的藥代動力學(xué)：高鈣血癥患者-沒有關(guān)于陛來瞬酸對高鈣血癥患者的藥代動力學(xué)的研究數(shù)據(jù)。肝功能不全患者-沒有關(guān)于陛來瞬酸對肝功能不全患者的藥物動力學(xué)的數(shù)據(jù)。陛來瞬酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，糞便中含有小于給藥量3%的殘留物。這表明肝臟在陛來瞬酸

15、的藥代動力學(xué)中不起作用。腎功能不全患者-沒有關(guān)于嚴(yán)重的腎功能不全患者的試驗資料。適應(yīng)癥：用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥（ HCM ）。用法用量成人和老年人對于 HCM 患者（白蛋白修正的血清鈣> （greater than or equal to）3.0 mmol/L 或12 mg/dl ）,推薦劑量為 4 mg ,用0.9%氯化鈉或 5%葡萄糖溶液 100 mL 稀釋，進(jìn)行不少于15分鐘靜脈輸注。白蛋白修正的血清鈣（ mg/dL ）=患者血鈣（mg/dL ） +0.8 X中位血清白蛋白（ g/L ）-患者血清白蛋白（ g/L ）。給藥前必須 測試患者的水化狀態(tài)，治療中尿排量應(yīng)維持2 L/天

16、，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行給藥。由于該藥對腎功能損害可能導(dǎo)致腎衰的危險性，一次給藥劑量不得超過4 mg。 再次治療 血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的（只出現(xiàn)在8 mg劑量組中）。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時，治療前應(yīng)檢測患者的血清肌酎水平。腎功能不全患者到目前為止的研究表明，對于輕度、中度腎功能損傷的患者無需調(diào)整劑量和給藥時間（血清肌酎<400 umol/L或4.5 mg/dl ）。肝功能不全者由于臨床上嚴(yán)重肝功能不全患者的病例數(shù)有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。不良反應(yīng)本品的不良反應(yīng)與其它雙磷酸鹽報告的不良反應(yīng)相似，約在1/3患者中出現(xiàn)。最常出現(xiàn)的不良反

17、應(yīng)是流感樣癥狀（約 9% ）,包括骨痛（9.1% ）、發(fā)熱（7.2% ）、疲乏 （4.1% ）、寒戰(zhàn)（2.8% ）以及關(guān)節(jié)痛和肌痛（約 3%）。目前尚沒有這些不良反應(yīng)可逆 性的信息。腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀的血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會出現(xiàn)無癥狀的低鈣血癥。在臨床研究中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，主要是在長期給予陛來瞬酸后發(fā)生的。根據(jù)發(fā)生頻率列出不良反應(yīng)，最 常見的在先，采用下列發(fā)生率評估：很常見：>10%，常見：>1%-<10% ,少 見：>0.1%-<1% ,偶發(fā) ：>0.01%-<0.1%,罕見 ：<0.001%

18、（包括個例）。 血液和淋巴系統(tǒng) ：常見貧血，少見血小板減少，白細(xì)胞減少癥，罕見全血細(xì)胞減少。 神經(jīng)系統(tǒng) ：常見頭痛，少見頭暈、感覺錯亂、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震 顫。 精神障礙 ：少見焦慮、睡眠失調(diào)，罕見精神混亂。眼部：常見結(jié)膜炎，少見視覺模糊，罕見葡萄膜炎，鞏膜外層炎。胃腸道：常見惡心、嘔吐、食欲減退，少見腹瀉、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口干。呼吸、胸部和縱隔：少見呼吸困難、咳嗽。皮膚和皮下組織：少見瘙癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點皮疹）、出汗增加。骨骼肌、結(jié)締組織和骨：常見骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛，肌肉痙攣。心血管系統(tǒng) ：罕見心動過緩。腎和泌尿系統(tǒng)：常見腎功能損害，少見急性腎功能衰竭、血

19、尿、蛋白尿。免疫系統(tǒng) ：少見過敏反應(yīng)，罕見血管神經(jīng)性水腫。全身和給藥部位：常見發(fā)燒、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅），少見衰弱、外周水腫、注射部位反應(yīng)（包括疼痛、刺激、紅腫、硬化），胸痛、體重增加。實驗室檢查異常：很常見低磷血癥，常見血肌酎和血尿素氮升高、低鈣血癥，少見低鎂血癥，罕見高鉀血癥、低鉀血癥、高鈉血 癥。上市后：有很少病例報告：應(yīng)用雙瞬酸鹽治療的患者發(fā)生骨壞死（主要是頜骨壞死），這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨壞死的發(fā)生有多 種危險因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療（如化療、放射治療和皮質(zhì)激素）與O盡管原因還不能肯定，治磷酸鹽和鎂的含量。甲二磷酸鹽類藥

20、物與腎并發(fā)癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾?。┋熯^程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療。禁忌癥對陛來瞬酸、其它二磷酸鹽或本品任何成份過敏者禁用。注意事項應(yīng)用本品治療初期，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血清肌酎、血清鈣、狀腺術(shù)后患者由于甲狀腺機(jī)能減退特別容易產(chǎn)生低血鈣。功能紊亂相關(guān)。由于血清肌酎水平能夠上升，同時缺少嚴(yán)重腎損傷的資料（血清肌酎400 umol/L 或4.5 mg/dl ）,建議此類患者不使用本品，除非利大于弊。需晏再次使用本品的患者，治療前應(yīng)檢查血清肌酎水平。應(yīng)對腎功能明顯惡化的患者進(jìn)行正確的評估，判斷一下益處是否大于風(fēng)險。由于嚴(yán)重肝功能不全的患者的臨床數(shù)據(jù)有限，因此，沒有對此類患者有特別的建議。對于同時使用二磷酸鹽和氨基甘藥物的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視血鈣濃度，因為這兩類藥物對血鈣的山東腫瘤藥物網(wǎng)降低將產(chǎn)生疊加作用，可導(dǎo)致長期低血鈣。孕婦及哺乳期婦女用藥懷孕：在動物生殖研究的大鼠中，觀察到致畸作用。兔子實驗中沒有致畸毒性 或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。由于沒有對人類懷孕和哺乳期應(yīng)用本品的經(jīng)驗，所以，懷孕期不應(yīng)