藥物設(shè)計基本原理和方法

1、11化工與制藥工程系1v主要內(nèi)容：主要內(nèi)容：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合的優(yōu)化先導(dǎo)化合的優(yōu)化22化工與制藥工程系2一、新藥開發(fā)的兩階段一、新藥開發(fā)的兩階段v先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（Lead Generation）v先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物優(yōu)化（Lead Optimization） 兩者相輔相成兩者相輔相成 NCElead discoverylead optimization33化工與制藥工程系3先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物L(fēng)ead compound v簡稱先導(dǎo)物（簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性

2、的化合物?；衔铩?有獨特結(jié)構(gòu)的 具有一定活性的化合物 是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點44化工與制藥工程系4先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物L(fēng)ead compound vA chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen.vThe structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired ac

3、tivity and to minimize or eliminate the unwanted properties.55化工與制藥工程系5二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Approaches for lead discovery 改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計466化工與制藥工程系6v（1）用藥物的副作用開發(fā)新藥）用藥物的副作用開發(fā)新藥v（2）通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物）通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物v（3）以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)）以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)1、改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物、改進(jìn)和優(yōu)化已有藥

4、物First Strategy: Improvement of existing drugs77化工與制藥工程系7（1） 用藥物的副作用開發(fā)新藥用藥物的副作用開發(fā)新藥v藥物對機體有多種藥理作用 用于治療的稱用于治療的稱治療作用治療作用 其他的作用通常稱為其他的作用通常稱為毒副作用毒副作用v藥物的毒副作用可能對另一種疾病有治療作用 可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥 或?qū)⒍靖弊饔门c治療作用分開而獲得新藥或?qū)⒍靖弊饔门c治療作用分開而獲得新藥88化工與制藥工程系8v 如: :異煙肼異煙肼( (IsoniazidIsoniazid) )是抗結(jié)核是抗結(jié)核藥物藥物，臨床發(fā)

5、現(xiàn)部分病人服用后，臨床發(fā)現(xiàn)部分病人服用后出現(xiàn)與結(jié)核病人體征不相符的情出現(xiàn)與結(jié)核病人體征不相符的情緒高漲，緒高漲，這引起了醫(yī)學(xué)界的注意。v 經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)是由于異煙肼具有經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)是由于異煙肼具有抑制單胺氧化酶的副作用，抑制單胺氧化酶的副作用，于是以異煙肼為先導(dǎo)化合物，發(fā)展了單胺氧化酶抑制劑類單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，抗抑郁藥，異丙煙肼異丙煙肼是其中一例。NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2異煙肼 Isoniazid異丙煙肼 Iproniazid（1） 用藥物的副作用開發(fā)新藥用藥物的副作用開發(fā)新藥99化工與制藥工程系9異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用 NSCH2CH(CH3)N+(C

6、H3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine異丙異丙嗪（抗過敏藥）嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴張）噻丙胺（支氣管擴張）v 異丙嗪異丙嗪( (PromethazinePromethazine) )是抗過敏藥，研究其構(gòu)效是抗過敏藥，研究其構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的丙基替代關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的丙基替代時，抗過敏作用下降，而精神抑制副作用增強，時，抗過敏作用下降，而精神抑制副作用增強，由此啟發(fā)找到了新的先導(dǎo)化合物氯丙嗪由此啟發(fā)找到

7、了新的先導(dǎo)化合物氯丙嗪(Chlorpromazine) (Chlorpromazine) 1010化工與制藥工程系10（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)物）藥物代謝研究得到先導(dǎo)物v藥物研究的先導(dǎo)物 選擇其活化形式選擇其活化形式 避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu) v采用這類先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大 甚至直接得到比原來藥物更好的藥物甚至直接得到比原來藥物更好的藥物1111化工與制藥工程系11百浪多息（Prontosil磺胺類抗菌藥百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺類藥物（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)物）藥物

8、代謝研究得到先導(dǎo)物1212化工與制藥工程系12（3）以突破性藥物作先導(dǎo)）以突破性藥物作先導(dǎo)v近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物 不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場上取得不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場上取得了較大的成功，了較大的成功，v原型藥物（Prototype Drug）v隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物藥物A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.

9、1313化工與制藥工程系13“Me-too”藥物藥物v特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物 其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)v以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究 避開避開“專利專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究 v比全新結(jié)構(gòu)藥物的創(chuàng)制研究難度低、風(fēng)險小、成功率高 是新藥研究的一條重要途徑, 是由仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)軌的捷徑。1414化工與制藥工程系14Me-too drug法莫替丁 Famotidine1986雷尼替丁 Ranitidine1983西咪替丁 Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHN

10、NSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥HNNSHNSNHCH3H3CH2受體拮抗劑類抗?jié)兯幨荏w拮抗劑類抗?jié)兯?515化工與制藥工程系15二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Approaches for lead discovery 改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計41616化工與制藥工程系162、篩選、篩選v廣泛篩選廣泛篩選 Extensive screeningv隨機篩選隨機篩選 Random Screeningv中間體篩選中間體篩選The screeni

11、ng of synthesis intermediatesv高通量篩選高通量篩選High-throughput screeningv虛擬篩選虛擬篩選 Virtual screeningSecond Strategy: Systematic Screening1717化工與制藥工程系17Virtual screeningv 用計算機篩選的方法稱為用計算機篩選的方法稱為虛擬篩選虛擬篩選，或稱或稱in silico篩選篩選 ， 成為成為in silico-in vitro-in vivo模式模式 。v 用一系列用一系列“基于知識的濾片基于知識的濾片”對虛擬庫對虛擬庫“篩選篩選”，以，以“濃縮濃縮”出

12、能出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。v 這些濾片包括類藥性這些濾片包括類藥性( (drug like) )，藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學(xué)實現(xiàn)的。搜尋和計算化學(xué)實現(xiàn)的。 虛虛擬擬庫庫專專利利指指導(dǎo)導(dǎo)設(shè)設(shè)計計庫庫類類藥藥原原則則藥藥代代性性質(zhì)質(zhì)潛潛在在毒毒性性受受體體結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)1818化工與制藥工程系18類藥性類藥性vLipinski歸納的歸納的“類藥類藥5 5規(guī)則規(guī)則”( (Rule of Five) )，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)概

13、括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn): :分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))ClogP值不超過5。1919化工與制藥工程系19ADMET vADMET (藥物的吸收藥物的吸收, 分配分配, 代謝代謝, 排泄和毒性排泄和毒性)藥物動力學(xué)方法是當(dāng)代藥物設(shè)計和藥物篩選中十藥物動力學(xué)方法是當(dāng)代藥物設(shè)計和藥物篩選中十分重要的方法。分重要的方法。vA：吸收：吸收 Absorption vD：分配：分配 Distribution vM：代謝：代謝 MetabolismvE ：排泄：排泄 Excretion vT： 毒性毒性 Toxcity 2020化工與制藥工

14、程系20二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Approaches for lead discovery 改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計42121化工與制藥工程系213、利用自然界生物資源、利用自然界生物資源天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物v天然生物活性物質(zhì)來源廣泛 植物植物 動物動物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 礦物礦物Third Strategy: Exploitation of biological information2222化工與制藥工程系22v目前臨床應(yīng)用的不少

15、藥物是直接從植物目前臨床應(yīng)用的不少藥物是直接從植物中提取到的。中提取到的。 可直接作為藥物使用，同時又是良好的先導(dǎo)化合物，可發(fā)展多種合成和半合成類的藥物。v天然生物活性物質(zhì)的特點天然生物活性物質(zhì)的特點 新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性） 獨特的藥理活性獨特的藥理活性 資源有限及地域性差異資源有限及地域性差異 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強度不同大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物2323化工與制藥工程系23南美洲古柯南美洲古柯普魯卡因（普魯卡因（Procaine天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)

16、作為先導(dǎo)物NH3COOCH3HOOHNH3CCH3H3COO- -E Eu uc ca ai in ne e - -優(yōu)優(yōu)卡卡因因NH2ONO2424化工與制藥工程系24結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的多西紫杉醇多西紫杉醇（TaxotereTaxotere天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物從紅豆杉樹皮中從紅豆杉樹皮中分離出的抗癌藥分離出的抗癌藥紫杉醇紫杉醇2525化工與制藥工程系25NSOCH3CH3COOHHHHNO天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物19291929年，英國醫(yī)生年，英國醫(yī)生FlemingFleming發(fā)現(xiàn)青霉發(fā)現(xiàn)青霉素，從

17、此揭開了青素，從此揭開了青霉素研究的序幕。霉素研究的序幕。 2626化工與制藥工程系26天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物?？舅厥菑暮Ｑ笊镏蟹蛛x出的一種劇毒物質(zhì)，海葵毒素是從海洋生物中分離出的一種劇毒物質(zhì)，有有望成為新型心血管藥物和抗癌化療藥物望成為新型心血管藥物和抗癌化療藥物。2727化工與制藥工程系27二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)二、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Approaches for lead discovery 改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計42828化工與制藥工程系284、合理藥物設(shè)計

18、合理藥物設(shè)計 Fourth Strategy: Planned research and rational approaches 以藥物作用靶點的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機以藥物作用靶點的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計。制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計。v基于機理的藥物設(shè)計基于機理的藥物設(shè)計 Mechanism-based drug designv基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計 Structure-based drug design2929化工與制藥工程系29vH1H1受體拮抗劑類的抗過敏藥受體拮抗劑類的抗過敏藥vH2H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬锸荏w拮抗劑類抗?jié)兯幬铮?如西咪替?。ㄈ缥鬟?/p>

19、替?。–imetidineCimetidine），），用于潰瘍病的治療。用于潰瘍病的治療。西咪替丁（西咪替?。–imetidineMechanism-based drug design組胺組胺西咪替丁西咪替丁3030化工與制藥工程系30Structure-based drug design血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEIHOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與吡咯環(huán)與S2結(jié)合結(jié)合2-甲基丙?；c甲基丙?；cS1結(jié)合。結(jié)合。巰基與

20、巰基與Zn2+結(jié)結(jié)合合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵3131化工與制藥工程系31v傳統(tǒng)藥物化學(xué)的主要方法傳統(tǒng)藥物化學(xué)的主要方法:1 1、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造2 2、生物電子等排、生物電子等排3 3、前藥、前藥4 4、軟藥、軟藥5 5、硬藥、硬藥6 6、孿藥、孿藥三、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化三、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Lead Optimization3232化工與制藥工程系321 1、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造、烷基鏈或環(huán)結(jié)構(gòu)改造Alterations of Compound with Alkyl or Ring v同系物同系物v引入烯鍵引入烯鍵v環(huán)結(jié)構(gòu)的改變環(huán)結(jié)構(gòu)的改變v

21、官能團的改變官能團的改變3333化工與制藥工程系332、生物電子等排 Bioisosterisv 電子等排體 元素周期表中同族元素最外層元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似性質(zhì)亦相似 擴大到外層電子數(shù)相等的原子、擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子離子或分子v “生物電子等排體生物電子等排體” 具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團同價鍵的基團 有時這也被稱作非經(jīng)典的電子有時這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體等排體 3434化工與制藥工程系34NCPAs，SON藥物設(shè)計

22、中常用的生物電子等排體藥物設(shè)計中常用的生物電子等排體生物電子等排體的分類生物電子等排體的分類可相互替代的等排體可相互替代的等排體一價原子和基團類電子等排體一價原子和基團類電子等排體F，H -NH2 , -OH-F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN-i-Pr -t-Bu二價原子和基團類電子等排體二價原子和基團類電子等排體-CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2- -CO，-CS，-CNH，-CC-三價原子和基團類電子等排體三價原子和基團類電子等排體-CH=, -N= , -P=， -As=四價原子類電子等排體四價原子類電子

23、等排體環(huán)內(nèi)等排體環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH- -CH= -N=等價體環(huán)類等價體環(huán)類其他其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR3535化工與制藥工程系35生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點：v 第一，用生物電子等排體替代時，往往可以得到相似相似的藥理活性的藥理活性。通過藥物設(shè)計可以得到新的化學(xué)實體或類似物。法莫替丁 Famotidine1986雷尼替丁 Ranitidine1983西咪替丁 Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNC

24、NNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥HNNSHNSNHCH3H3Cme-too drug3636化工與制藥工程系36v第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物v第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低毒性可能會比原藥低。v第四，用生物電子等排體替代后，還能改善改善原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點：生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物特點：3737化工與制藥工程系373 3、前藥、前藥（Prodrug）v藥物分子進(jìn)入人體要面臨的其中一關(guān)就是

25、肝臟，藥物分子進(jìn)入人體要面臨的其中一關(guān)就是肝臟，因為要在這里被代謝轉(zhuǎn)化?；蛘哒f因為要在這里被代謝轉(zhuǎn)化。或者說“解毒解毒”，被，被“解毒解毒”的藥物分子多半就沒有了藥理活性，這的藥物分子多半就沒有了藥理活性，這個效應(yīng)也被稱為個效應(yīng)也被稱為“首過效應(yīng)首過效應(yīng)”。v藥物分子就像沖鋒的士兵，雖然斗志高昂，可是藥物分子就像沖鋒的士兵，雖然斗志高昂，可是能沖過肝臟的防線，多半也都損兵折將。能沖過肝臟的防線，多半也都損兵折將。v怎么辦？怎么辦？“潛伏潛伏”起來！起來！3838化工與制藥工程系38前藥的概念前藥的概念v前藥（前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶

26、或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。發(fā)揮藥理作用的化合物。 載體連接前藥（carrier-linked prodrug） 生物前體（bioprecursor）v 制備前藥的一般方法制備前藥的一般方法 醇類：酯、縮醛或縮酮 羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐 胺類：酰胺、亞胺、偶氮 脒類：氨基甲酸酯 羰基類：縮醛3939化工與制藥工程系39生物前體（生物前體（bioprecursor）SH3COHCH3COOHFin vivoSH3CHCH3COOHF非甾抗炎藥舒林非甾抗炎藥舒林酸（酸（sulindac）的還原性生物活化的還原性生物活化4040化工與制

27、藥工程系40載體連接前藥載體連接前藥NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨芐西林Ampicillin4141化工與制藥工程系41載體連接前藥載體連接前藥將藥物分子和一個叫將藥物分子和一個叫“二氫吡啶二氫吡啶”的載體連在的載體連在一塊，經(jīng)過偽裝的分子脂溶性很好，能夠闖入一塊，經(jīng)過偽裝的分子脂溶性很好，能夠闖入血腦屏障進(jìn)入大腦血腦屏障進(jìn)入大腦 4242化工與制藥工程系42利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性v 提高藥物的選擇性提高藥物的選擇性v 增加藥物的穩(wěn)定性增加藥物的穩(wěn)定性v 延長藥物作用時間延長藥物作用時間v 改善藥物的吸收，提高生物利用度改善藥物的吸收，提高生物利用度v 改善藥物的溶解性改善藥物的溶解性v 降低藥物的毒副作用降低藥物的毒副作用前藥設(shè)計目的及作用：前藥設(shè)計目的及作用：4343化工