中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理的專家共識(shí)

1、淋巴瘤合并HBV感染患者管理 -中國專家共識(shí)主要內(nèi)容l慢乙肝的基礎(chǔ)知識(shí)慢乙肝的基礎(chǔ)知識(shí)l專家共識(shí)背景專家共識(shí)背景l(fā)專家共識(shí)內(nèi)容專家共識(shí)內(nèi)容l淋巴瘤合并淋巴瘤合并HBVHBV感染患者管理流程感染患者管理流程乙型肝炎的流行病學(xué)2006年7.18%HBsAg 流行率流行率8% 高28% 中2% 低我國乙肝流行程度已降為中度，但患者數(shù)量仍然巨大。據(jù)推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬例，其中慢乙肝患者約2000萬例中國慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中華流行病學(xué)雜志，2011年第32卷第4期，405-415HBV的結(jié)構(gòu)與復(fù)制特點(diǎn)外殼，含HBsAg衣殼，含HBeAgHBV DNA HBV進(jìn)入肝

2、細(xì)胞核并整合到人體DNA中，以cccDNA為模板不斷進(jìn)行復(fù)制 cccDNA半衰期長，很難從體內(nèi)徹底清除，成為HBV持續(xù)感染的根源傳染性乙肝病毒顆粒肝細(xì)胞漿肝細(xì)胞核cccDNAmRNA實(shí)用內(nèi)科學(xué)，第12版，上冊(cè)HBV的血清標(biāo)志物及意義 指標(biāo) 臨床意義1HBsAg陽性是HBV感染的主要標(biāo)志HBsAb保護(hù)性抗體，陽性是HBV感染恢復(fù)，或接種HBV疫苗后產(chǎn)生保護(hù)性抗體的標(biāo)志HBcAg血清中測不到HBcAb陽性提示感染過HBV，可能為既往感染，也可能為現(xiàn)癥感染HBeAg 陽性提示體內(nèi)有HBV復(fù)制HBeAb陽性是既往感染HBV的標(biāo)志HBV DNA*反映病毒復(fù)制水平1.實(shí)用內(nèi)科學(xué)，第12版，上冊(cè)2. Paw

3、lotsky JM et al. Gastroenterology. 2008;134:405-415*HBV DNA檢測值可用IU/mL或copies/mL表示，根據(jù)檢測方法的不同，1 IU5-6個(gè)copies2慢乙肝的自然病程EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-242中國慢性乙型肝炎防治指南中國慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中華流行病學(xué)雜志，年版。中華流行病學(xué)雜志，2011年第年第32卷第卷第4期，期，405-415免疫耐受期免疫清除期非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)HBeAg+HBeAb+HBV DNAALTHBsAg+HBV DNA

4、最低檢測限或ALT正常值上限HBsAg-HBcAb+HBV再激活慢乙肝的抗病毒治療指征 HBeAg陽性者，陽性者，HBV DNA105 copies/mL； HBeAg陰性者，陰性者，HBV DNA104 copies/mL； ALT 2 ULN；如用干擾素治療，；如用干擾素治療，ALT應(yīng)應(yīng)10 ULN，血，血清總膽紅素應(yīng)清總膽紅素應(yīng)2 ULN； ALT拉米夫定阿德福韋耐藥率：恩替卡韋、替諾福韋阿德福韋、替比夫定拉米夫定安全性：總體安全性良好1.中國慢性乙型肝炎防治指南中國慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中華流行病學(xué)雜志，年版。中華流行病學(xué)雜志，2011年第年第32卷第卷第4期，期，405-

5、415 2. EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-243. AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3)慢乙肝的治療推薦中國慢性乙型肝炎防治指南中國慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中華流行病學(xué)雜志，年版。中華流行病學(xué)雜志，2011年第年第32卷第卷第4期，期，405-415 慢性慢性HBV攜帶者或非活動(dòng)期攜帶者或非活動(dòng)期HBV攜帶者：攜帶者： -無需抗病毒治療。HBeAg陽性慢乙肝：陽性慢乙肝： -可以選擇干擾素或核苷(酸)類藥物； -核苷(酸)類藥物在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)

6、常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少再鞏固至少1年，年，檢測指標(biāo)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)總療程至少已達(dá)2年者年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。HBeAg陰性慢乙肝：陰性慢乙肝： -易復(fù)發(fā)，療程宜長； -干擾素療程至少1年； -核苷(酸)類藥物在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少再鞏至少再鞏固固1年半年半仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到且總療程至少已達(dá)到2年半者年半者，可考慮停藥。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以考慮延長療程。為避免耐藥，如條件允許，開始治療時(shí)應(yīng)選用作用強(qiáng)、耐藥率低的藥為避免耐藥，如條件允許，開始治療時(shí)應(yīng)選用作用強(qiáng)、耐藥率低的藥物。物。慢乙肝的治療終點(diǎn) 理想的

7、治療終點(diǎn)：HBsAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即HBsAg消失，出現(xiàn)HBsAb；與完全緩解，改善長期結(jié)局有關(guān)。 滿意的治療終點(diǎn)：HBeAg陽性患者：HBeAg持續(xù)獲得血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即HBeAg轉(zhuǎn)陰出現(xiàn)HBeAb；HBeAg陰性患者：HBV DNA持續(xù)檢測不到。 EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-24主要內(nèi)容l慢乙肝的基礎(chǔ)知識(shí)慢乙肝的基礎(chǔ)知識(shí)l專家共識(shí)背景專家共識(shí)背景l(fā)專家共識(shí)內(nèi)容專家共識(shí)內(nèi)容l淋巴瘤合并淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程感染患者管理流程HBV再激活的病理生理0481216202428323652100恢復(fù)免疫功能重建后，免疫

8、細(xì)胞開免疫功能重建后，免疫細(xì)胞開始攻擊始攻擊HBV感染的肝細(xì)胞，出感染的肝細(xì)胞，出現(xiàn)現(xiàn)ALT升高。升高。免疫系統(tǒng)受到抑制時(shí)，免疫系統(tǒng)受到抑制時(shí)，HBV開始復(fù)制，開始復(fù)制， HBV DNA升高，升高，并迅速感染其他肝細(xì)胞并迅速感染其他肝細(xì)胞Shigeru Kusumoto et al. Int J Hematol (2009) 90:13230481216202428323652100HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)因素病毒因素宿主免疫狀態(tài)病毒載量惡性腫瘤病毒基因分型化學(xué)(免疫)治療病毒基因突變移植缺乏HBsAb淋巴瘤抗腫瘤治療過程中HBsAb滴度下降重疊其他嗜肝病毒感染酗酒HCC動(dòng)脈化療栓塞類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或

9、炎癥性腸病使用TNF治療實(shí)用內(nèi)科學(xué)，第12版，上冊(cè)Shigeru Kusumoto et al. J Gastroenterol. 2011; 46:9-16AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3)病毒復(fù)制能病毒復(fù)制能力增強(qiáng)，或力增強(qiáng)，或損害宿主免損害宿主免疫功能的因疫功能的因素，都有可素，都有可能引起能引起HBVHBV再再激活激活HBsAg+腫瘤患者化療中的HBV再激活率在所有腫瘤患者中，淋巴瘤的HBV再激活率最高Winnie Yeo et al. Journal of Medical Virology. 2000; 62:299-307淋巴瘤易發(fā)生HB

10、V再激活的原因 惡性腫瘤本身即有免疫受損； 淋巴瘤特異的免疫缺陷加重了免疫損傷； 淋巴瘤患者HBsAg攜帶率高于正常人群及其他腫瘤患者1； 淋巴瘤治療方案的特點(diǎn)：含糖皮質(zhì)激素和蒽環(huán)類藥物；含CD20單抗，致B淋巴細(xì)胞缺乏。劉華等。白血病 淋巴瘤，2005 年2 月第14 卷第1 期，27-28合并HBV感染的淋巴瘤患者HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)較高HBsAg 陽性 患者HBsAg 陰性抗HBc陽性HBV感染者HBV感染率NHL：12%30% DLBCL：25%61%FL：20%40%DLBCL：20%44%各類淋巴瘤患者HBV的感染率 NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；CHB=慢性活動(dòng)性肝炎；DLBCL=彌漫性

11、大B細(xì)胞淋巴瘤；FL=濾泡性淋巴瘤；HCC = 肝細(xì)胞癌1.Wang F, et al. Cancer 2007;109:13601364; 2.Li X, et al. Ann Oncol 2011;22:iv141; 3.Liang X, et al. Vaccine 2009;27:65506557;4.Wang YH, et al. Support Care Cancer 2012;21:1265-1271; 5.Chen MH, et al. Ann Hematol 2008;87:475480; 6. Pei SN, et al. Ann Hematol 2010;89:25526

12、2; 7.Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol 2013;43:816.淋巴瘤患者HBsAg陽性率HBsAg+/-的淋巴瘤患者HBV再激活的臨床特征HBsAg陽性和HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的臨床特征比較 臨床特征HBsAg陽性HBsAg 陰性、抗HBc陽性HBV感染者診斷l(xiāng)HBV DNA超過基線水平 1 log10lHBeAg陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽l血清HBsAg轉(zhuǎn)陽lHBV DNA可測HBV再激活發(fā)生率21%80%大多數(shù)研究中為0.8%5.8%個(gè)別研究報(bào)道為23.8%HBV再激活時(shí)間大多數(shù)發(fā)生在化療期間或化療后大多數(shù)發(fā)生在化療末尾或化療結(jié)束后1.K

13、usumoto S, Tanaka Y, Ueda R, et al. J Gastroenterol 2011;46:916HBsAg陰性/抗HBc陽性淋巴瘤患者HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)不容忽視lHBsAg陰性淋巴瘤患者陰性淋巴瘤患者HBV再激活發(fā)生再激活發(fā)生率較低，容易受忽視，臨床預(yù)后差；率較低，容易受忽視，臨床預(yù)后差；l在在10個(gè)獨(dú)立報(bào)道的個(gè)獨(dú)立報(bào)道的HBsAg陰性淋巴瘤患陰性淋巴瘤患者者HBV再激活病例中再激活病例中1 ； 6例發(fā)展為致死性肝衰竭；1例出現(xiàn)持續(xù)性HBsAg陽性 l一項(xiàng)日本研究顯示，在接受含利妥昔單一項(xiàng)日本研究顯示，在接受含利妥昔單抗化療方案后出現(xiàn)嚴(yán)重肝炎癥狀的淋巴抗化療方案后出

14、現(xiàn)嚴(yán)重肝炎癥狀的淋巴瘤患者中瘤患者中2 ； HBsAg陰性患者 (n=50) 的爆發(fā)性肝炎發(fā)生率及死亡率均高于HBsAg陽性患者 (n=47) l及時(shí)進(jìn)行抗病毒干預(yù)可有效防治及時(shí)進(jìn)行抗病毒干預(yù)可有效防治HBV再再激活。激活。 HBsAg陽性和陰性淋巴瘤患者化療時(shí)發(fā)生HBV再激活的預(yù)后比較21. Yeo W, et al. J Clin Oncol 2009;27:60511;2.Kusumoto S, et al. Int J Hematol 2009;90:1323;患者百分比 (%)HBsAg陽性 (n=47)HBsAg陰性 (n=50)HBV再激活可導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果l增加患者肝炎發(fā)病率及

15、相關(guān)死亡率12可表現(xiàn)為無癥狀性肝酶增高；較易發(fā)生亞急性爆發(fā)性肝炎和遲發(fā)性肝功能衰竭。 l導(dǎo)致有效的淋巴瘤化療措施中斷影響患者生存及預(yù)后。1.Su WP, et al. World J Gastroenterol 2005;11:52835288;2.Oketani M, et al. Hepatol Res 2012;42:627636.預(yù)防性抗病毒治療可有效降低HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)l研究表明，化療前給予預(yù)防性抗病毒治療降低 80%87%的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)13降低 70%的再激活相關(guān)死亡率13降低 59%的淋巴瘤治療延誤及化療提前終止風(fēng)險(xiǎn)31. Ikeda M. Jpn J Clin Oncol

16、2013;43:816; 2.Loomba R, et al. Ann Intern Med 2008;148:519528; 3. Martyak LA, et al. Liver Int 2008;28:2838.淋巴瘤合并HBV感染患者管理規(guī)范化的必要性l我國屬HBV感染高流行地區(qū)，國內(nèi)淋巴瘤患者HBsAg陽性率高于普通人群及其他腫瘤患者，HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)不容忽視；l化療(和利妥昔單抗) 有效控制淋巴瘤進(jìn)展，亦可引起免疫抑制；l淋巴瘤患者接受化療時(shí)抗病毒預(yù)防措施不規(guī)范，HBV再激活病例時(shí)有發(fā)生； l全球各主要指南推薦意見不統(tǒng)一，臨床實(shí)踐中存在諸多問題； l亟需規(guī)范國內(nèi)淋巴瘤合并HBV感染

17、患者的管理，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識(shí)三個(gè)學(xué)術(shù)平臺(tái)首次合作淋巴瘤與肝病領(lǐng)域?qū)＜沂状魏献髦腥A醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì) 中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì) 來自我國權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的血液、淋巴瘤領(lǐng)域?qū)＜遗c肝病領(lǐng)域?qū)＜沂状魏献鳎钊胩接懥馨土龌颊吆喜BV感染的管理，并就臨床實(shí)踐中的常見及關(guān)鍵問題達(dá)成共識(shí)，這將對(duì)中國淋巴瘤乃至整個(gè)腫瘤領(lǐng)域中合并HBV感染的患者管理產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響 主要內(nèi)容l慢乙肝的基礎(chǔ)知識(shí)慢乙肝的基礎(chǔ)知識(shí)l專家共識(shí)背景專家共識(shí)背景l(fā)專家共識(shí)內(nèi)容專家共識(shí)內(nèi)容l淋巴瘤合并淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程感染患者管理流程共識(shí)的主要內(nèi)容l如何定義HBV再激

18、活？l如何統(tǒng)一HBV DNA單位，并界定HBV DNA陽性或陰性截?cái)嘀?？HBV感染的篩查感染的篩查 活動(dòng)性活動(dòng)性CHB患者患者非活動(dòng)性非活動(dòng)性HBV感染患者感染患者HBsAg陰性陰性/抗抗HBc陽性陽性HBV感染者感染者根據(jù)患者病毒學(xué)狀況選擇根據(jù)患者病毒學(xué)狀況選擇不同抗病毒策略不同抗病毒策略 抗病毒藥物的抗病毒藥物的選擇選擇抗病毒給藥抗病毒給藥啟動(dòng)時(shí)間啟動(dòng)時(shí)間抗病毒療程抗病毒療程 監(jiān)測和隨訪監(jiān)測和隨訪符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：lHBV DNA超過基線 水平 1 log10lHBeAg陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽HBV再激活的定義HBsAg陽性患者符合下列任一條件者可定義為HBV再激

19、活：l血清HBsAg轉(zhuǎn)陽l對(duì)于基線HBV DNA不可測患者，血清HBV DNA可測則定義為HBV再激活HBsAg陰性患者HBV DNA單位換算及HBV DNA不可測定義lHBV DNA檢測水平統(tǒng)一使用標(biāo)準(zhǔn)國際單位IU/mL，可同時(shí)注明相應(yīng)拷貝數(shù) ；lHBV DNA水平定量單位換算為1 IU/mL56拷貝/mL。不同試劑盒轉(zhuǎn)換系數(shù)略有差異 ；lHBV DNA水平不可測是指血清HBV DNA低于PCR檢測下限。不可測下限則取決于不同試劑盒檢測的敏感性，因此建議注明所使用試劑盒的檢測限 。PCR =聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) HBV感染的篩查l對(duì)于即將接受免疫抑制劑和化療藥物治療的淋巴瘤患者，應(yīng)在治療啟動(dòng)前檢測

20、： 乙肝五項(xiàng)（HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBc、抗HBe） 肝功能 若患者HBsAg陽性和（或）抗HBc陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢測HBV DNA 啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)機(jī)HBsAg陽性盡早給予抗病毒治療，至少在啟動(dòng)化療同時(shí)給予抗病毒治療。若已經(jīng)接受抗病毒治療，則應(yīng)繼續(xù)治療 合并活動(dòng)性乙肝的淋巴瘤患者積極采取抗病毒治療以控制病情。在活動(dòng)性肝炎得到有效控制情況下，即HBV DNA 2000 IU/mL且ALT 12個(gè)月 可選用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等核苷（酸）類抗病毒藥物基線HBV DNA 2000 IU/mL且預(yù)期 療程 12個(gè)月抗病毒治療的停藥時(shí)機(jī)建議肝病科或傳染病科醫(yī)生根據(jù)最新相關(guān)指南決定停藥時(shí)間HBV DNA 2000 IU/mL 在完成化療或免疫抑制治療后，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù)612個(gè)月*HBV DNA 2000 IU/mL *HBsAg陰性/HBc陽性淋巴瘤患者：監(jiān)測中若HBV DNA可測，給予抗病毒治療至少持續(xù)612個(gè)月 根據(jù)免疫抑制程度的強(qiáng)弱及其它高危因素決定具體停藥時(shí)間：l對(duì)于高危人群，如接受免疫化療、骨髓移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù)12個(gè)月；