CTD格式申報(bào)資料(原料藥)

1、CTD 格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（原料藥）一、目 錄原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱(chēng)3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1 生產(chǎn)商3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2 雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2 分析方法3.2.S.4.3 分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)

2、告3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5 對(duì)照品3.2.S.6 包裝材料和容器3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫(xiě)要求基本信息藥品名稱(chēng)提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS ）號(hào)以及其它名稱(chēng)（包括國(guó)外藥典收載的名稱(chēng)）。3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說(shuō)明。理化性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀（如 pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)， ，粒度等。提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來(lái)源于藥典和默克索引等） 外觀，顏色，

3、物理狀態(tài)）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液 將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）生產(chǎn)信息生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱(chēng)（一定要寫(xiě)全稱(chēng)）、地址、電話(huà)、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話(huà)、傳真等。生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、 分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作，以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量 及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。

4、（4 ）說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱(chēng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資3.2.S.2.5工藝

5、驗(yàn)證和評(píng)價(jià)對(duì)無(wú)菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料,供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿,料。包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)于其他原料藥可僅提 但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承且應(yīng)由合適人員（例如QA、諾書(shū)。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào),QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)提供工藝路線(xiàn)的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性 以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線(xiàn)詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化 等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。 提供工藝

6、研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期試制 地點(diǎn)試制目的/樣品 用途（注1）批量收率工藝（注2）樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注1說(shuō)明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究；注2:說(shuō)明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。特性鑒定結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1 ）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線(xiàn)以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細(xì)說(shuō)明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源、純度及 批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。具體要求參見(jiàn) 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的

7、技術(shù)指導(dǎo)原則。（2 ）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液 pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、 溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.3.2 雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑）：分析雜質(zhì)的來(lái)源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱(chēng)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來(lái)加以說(shuō)明；對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)

8、提供依據(jù)。對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。原料藥的質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。檢杳項(xiàng)目方法（列明方法的編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌糠治龇椒ㄌ峁┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原 則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可 按檢查方法逐項(xiàng)

9、提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專(zhuān)屬性線(xiàn)性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說(shuō)明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。對(duì)照品藥品研制過(guò)程中如果使用了藥典對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書(shū)和批號(hào)。 藥品研制過(guò)程中如果使用了自制對(duì)照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過(guò)程。包裝材料和容器（1 ）包材類(lèi)型、來(lái)源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器包材類(lèi)型（注1）包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1關(guān)于包材類(lèi)型，需寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來(lái)自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2 ）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。可以表格形式提供以上資料，具體可參見(jiàn)制劑項(xiàng)下。上市后穩(wěn)