201x-01-19-耐藥背景下CAP的個體化治療-CME

1、 2001年在歐洲危重病會議和ICC從“猛擊策略”到“降階梯策略” 開始的廣覆蓋-對于重癥感染 開始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有可廣譜抗生素以覆蓋所有可能致病菌能致病菌隨后的降階梯-48-72小時后 根據(jù)微生物學檢查結果調(diào)整抗生素的使用/使之更有針對性 目的和意義:防止病情迅速惡化 VSVS 防止細菌產(chǎn)生耐藥/降低費用 “廣覆蓋”與“降階梯”的有機統(tǒng)一 對VAP最初治療應針對G-和G+包括MRSA，Gram涂片發(fā)現(xiàn)G+球菌與培養(yǎng)金葡萄陽性率之間高度一致。故涂片見G+菌應加用萬古霉素代表方案-泰能萬古感冒樣癥狀輕咳、少痰漸進性氣短各種抗菌藥物 -廣譜+聯(lián)合呼吸衰竭48歲、男性、同種異體腎移植術后個

2、月13天前出現(xiàn)發(fā)熱（），繼之咳嗽/無痰、進行性氣短胸片先后:頭孢呋辛(3d)、莫西沙星(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)、亞胺培南/西司他丁萬古霉素(3d)查體:發(fā)紺、RR 24/分、P 118/分、雙肺未聞及干濕羅音、PO2 56mmHg、PCO2 30mmHgCase study-PCP 58歲、男性、既往身體健康11天前出現(xiàn)發(fā)熱（），繼之咳嗽，少痰；胸片(見右)先后頭孢唑林(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)，無效病情繼續(xù)加重，呼吸衰竭ALT/AST/Bilirubins/LDH/CK-MBUrinalysis-pro (+) WBC/RBC /CAST(+)再次胸片(見右)換用碳青霉

3、烯抗MRSA抗真菌無效，呼吸衰竭，轉診Case study-LD 58歲、女性、自述既往身體“健康”1天前突然出現(xiàn)上消化道出血診斷:肝炎后肝硬化，食道靜脈曲張出血急診行門脈斷流手術術后第二天出現(xiàn)發(fā)熱（），繼之咳嗽、咳痰，胸片(見右)血氣分析:PaO2=56mmHg（吸空氣）碳青霉烯+抗MRSA+抗真菌臨床轉歸 -呼吸衰竭好轉，下一步？Case study-POP 問題在哪里？經(jīng)驗性抗感染治療的基本原則選擇哪種抗菌藥物 感染部位的常見病原學 選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物 -抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學考慮病人生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功

4、不全/肝功不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/ 療程 經(jīng)驗性抗感染治療合理選擇藥物-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 評估病原體 有的而放矢！評估耐藥性 到位不越位！抗菌譜(coverage)組織穿透性(tissue penetration)耐藥性(resistance, specifically local resistance) 參考代表性資料/依靠當?shù)刭Y料安全性(safety profile) 藥物本身/制劑/工藝/雜質費用/效益(cost/effectiveness) 失敗

5、或副作用致再治療費用更高經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇的基本原則評價病原體耐藥可能？是否耐藥菌？ -了解耐藥病原體流行狀況了解耐藥病原體流行狀況 參考代表性治療/依靠當?shù)刭Y料 -個體化用藥個體化用藥- -合理用藥的精髓合理用藥的精髓 病人來源：社區(qū)、養(yǎng)老院、醫(yī)院 高齡、基礎疾病、近期抗菌藥物、近期住院、侵襲性操作、晚發(fā)醫(yī)院感染 S. aureusPenicillin1944Penicillin-resistantS. aureus金黃色葡萄球菌耐藥的發(fā)生發(fā)展過程金黃色葡萄球菌耐藥的發(fā)生發(fā)展過程Methicillin1962Methicillin-resistantS. aureus (MRSA)Va

6、ncomycin-resistantenterococci (VRE)Vancomycin1990s1997VancomycinintermediateS. aureus(VISA)2002Vancomycin-resistantS. aureusCDC, MMWR 2002;51(26):565-5671960評價病原體耐藥可能？是否耐藥菌？ -了解耐藥病原體流行狀況 參考代表性治療/依靠當?shù)刭Y料 -個體化用藥-合理用藥的精髓 病人來源：社區(qū)、養(yǎng)老院、醫(yī)院 高齡、基礎疾病、近期抗菌藥物、近期住院、侵襲性操作、晚發(fā)醫(yī)院感染 選擇哪種抗菌藥物 感染部位的常見病原學 選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物

7、 -抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學考慮病人生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功不全/肝功不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素 殺菌/抑菌/單藥/聯(lián)合/靜脈/口服/療程 經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 評估病原體 -有地而放矢評估耐藥性 -到位不越位減少/避免隨意使用廣譜/超廣譜抗菌藥物/聯(lián)合多種藥物聯(lián)合重癥感染 耐藥菌感染！重癥感染 革蘭陰性腸桿菌科細菌感染！肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、軍團 菌、肺孢子菌等均可致重癥感染PCPLD為什么對于所謂重

8、癥感染隨意使用超廣譜藥物或聯(lián)合使用抗感染藥物對于選擇抗菌藥物-耐藥性 VS 嚴重性哪個更重要？PCPLD耐藥菌感染 VS 嚴重感染-PCP和LD告訴我們什么？觀點: -耐藥性判斷 對于合理選擇抗菌藥物更重要！ 包括重癥感染 -即使重癥感染,抗感染治療方案 仍需根據(jù)病原體及其耐藥性評估 來制定氟喹諾酮類 -左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星-內(nèi)酰胺類新大環(huán)內(nèi)酯類 -青霉素、半合成青霉素、頭孢菌素、酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯(你選哪一個？)指南推薦治療方案趨于一致 但卻涵括幾乎所有抗菌藥物評估病原體+評估耐藥性合理用藥的關鍵病原體社區(qū)治療入院治療ICU發(fā)表的研究數(shù)量92313肺炎鏈球菌19,325,9

9、21,7流感嗜血桿菌3,34,05,1軍團菌1,94,97,9金匍菌0,21,47,6GNB0,42,77,5肺炎支原體11,17,52鸚鵡熱衣原體1,51,91,3病毒11,710,95,1病原學不明49,843,841,5*Woodhead M. Eur Resp J 2002; 20: Suppl. 36, 20-27病原體排序肺鏈 S pneumoniae非典型病原體 atypicals 流感嗜血桿菌 H infuenzae卡他莫拉菌 M catarrhalis金葡菌 S aureus革蘭陰性腸桿菌 GNB流感流行后/壞死性肺炎? ? ?n高齡 Advanced agen誤吸 Aspi

10、ration n護理院 Nursing home resident (now HCAP)n基礎心肺疾病 Underlying cardiopulmonary disordersn內(nèi)科合并癥 Medical co-rmorbiditiesn近期抗生素暴露 Recent antibioticsn疾病嚴重性 Disease severity (hint for G ve/legionella)銅綠假單胞菌CAP危險因子 -嚴重結構性肺疾病 severe structural lung disease, ( bronchiectasis, severe COPD and CF) -近期抗生素暴露或住院

11、特別是入住ICU機械通氣 recent antibiotic therapy or stay in hospital (especially in the ICU for MV)Adapted from Mandell LA, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:14051433.病原體耐藥性評估貫穿CAP治療方案選擇之中多重耐藥肺炎鏈球菌（MDRSP） -PRSP及其與-內(nèi)酰胺類藥物交叉耐藥 -大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺炎鏈球菌（MRSP）革蘭陰性桿菌肺炎 -ESBL+腸桿菌科細菌（肺克/大腸）銅綠假單胞菌社區(qū)肺炎中MRSA問題社區(qū)發(fā)作/社區(qū)獲得？耐藥肺炎鏈球菌危險因素Ris

12、k Factors for Drug-Resistant S. pneumoniae近期抗生素暴露 Recent antimicrobials近期住院 Recently hospitalized patients兩極年齡(特別是6歲) Extremes of age (especially 6 yrs)托兒所兒童 Day care center基礎疾病 Underlying diseaseHIV免疫缺陷 Immunodeficiency住機構病人 Institutionalized patients喹諾酮在CAP治療中具有重要地位呼吸喹諾酮(Respiratory FQs) 多重耐藥肺鏈(MD

13、RSP) 非典型病原體 ESBL陰性腸桿菌科細菌 MSSA環(huán)丙沙星/大劑量左氧氟沙星 用于銅綠假單胞菌的聯(lián)合治療不合適FQs經(jīng)驗性治療不除外結核病MDR腸桿菌HA-MRSA社區(qū)發(fā)作氟喹諾酮類的地位? -左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星-內(nèi)酰胺類新大環(huán)內(nèi)酯類 -如何選擇-內(nèi)酰胺? -肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥并不影響其在聯(lián)合 治療中的地位！ CAP經(jīng)驗性治療中的兩個方案的實踐氟喹諾酮類的地位 -左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星-內(nèi)酰胺類新大環(huán)內(nèi)酯類（如何選擇-內(nèi)酰胺?） -沒有PRSP危險因素-青霉素類(!?) -無需覆蓋耐藥腸桿菌科、銅綠:二代頭孢、三代頭孢 抗肺鏈為主酶抑制劑復合制劑氨/芐西林/舒

14、巴坦、阿莫西林/棒酸 頭孢菌素 頭孢曲松、頭孢噻肟 而非 頭孢哌酮、頭孢他啶 抗腸桿菌科優(yōu)選 頭孢他啶 頭孢哌酮 然后 頭孢噻肟、頭孢曲松 -需覆蓋耐藥腸桿菌科、銅綠 頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶（銅綠） 碳青霉烯氟喹諾酮類的地位? -左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星-內(nèi)酰胺類新大環(huán)內(nèi)酯類 -如何選擇-內(nèi)酰胺? -肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥并不影響其在聯(lián)合治療中的地位！ CAP經(jīng)驗性治療中的兩個方案的實踐CAP經(jīng)驗治療的眾多研究表明 聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯降低住院CAP病死率研究對象: -大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺炎鏈球菌肺炎 -肺炎鏈球菌菌血癥性CAP -住院CAP/重癥CAP研究治療方案 -內(nèi)酰胺

15、+大環(huán)內(nèi)酯 vs 單用-內(nèi)酰胺 -聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯與聯(lián)合FQ比較Aspa J et al. CID 2004;38:78723.8%肺鏈紅霉素肺鏈紅霉素MIC128g/L甚至大環(huán)內(nèi)酯單藥可以成功治療對大環(huán)內(nèi)酯高耐肺炎鏈球菌CAP(證據(jù)級別不高)CAP經(jīng)驗治療的眾多研究表明 聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯降低住院CAP病死率研究對象: -大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺炎鏈球菌肺炎 -肺炎鏈球菌菌血癥性CAP -住院CAP/重癥CAP研究治療方案 -內(nèi)酰胺+大環(huán)內(nèi)酯 vs 單用-內(nèi)酰胺 -聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯與聯(lián)合FQ比較多中心、開放、非對照研究:大環(huán)內(nèi)酯單藥可以成功治療對大環(huán)內(nèi)酯高耐肺炎鏈球菌CAPInter Med 48: 527-535

16、, 2009CAP經(jīng)驗治療: 聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯降低住院CAP病死率研究對象: -大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺炎鏈球菌肺炎 -菌血癥性肺炎鏈球菌CAP -住院CAP/重癥CAP研究治療方案 -內(nèi)酰胺+大環(huán)內(nèi)酯 vs 單用-內(nèi)酰胺 -聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯與聯(lián)合FQ比較(1項回顧研究)改善住院CAP預后改善肺炎鏈球菌CAP預后改善重癥CAP預后體外耐藥和體內(nèi)有效之間的矛盾 的解釋？如何在大環(huán)內(nèi)酯耐藥的時代合理 使用大環(huán)內(nèi)酯治療CAP?MRSP不斷增加的背景下聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯使CAP病人受益可能機制 覆蓋非典型病原體！？ 獨特的PK/PD特性 抑制肺鏈(包括耐藥肺鏈)毒力因子 肺炎鏈球菌溶血素(pneumolysin) 抗炎與免疫

17、調(diào)節(jié)作用 抑制銅綠粘液分泌/密度感知系統(tǒng)關于聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯比氟喹諾酮更能改善預后-我的個人解讀研究內(nèi)容 -聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯比單用喹諾酮更好? (+大環(huán)內(nèi)酯非抗菌作用) 聯(lián)合治療中-內(nèi)酰胺對革蘭陰性菌覆蓋可能更恰當 (氟喹諾酮對耐藥G-菌效果差) -聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯比聯(lián)合喹諾酮更好? (+大環(huán)內(nèi)酯非抗菌作用) 聯(lián)合治療中對革蘭陰性菌的覆蓋是否恰不得而知 回顧性研究/觀察性研究i(證據(jù)級別低)-內(nèi)酰胺+FQ？(個人想法)-不應常規(guī)應用，除非 -覆蓋銅綠假單胞菌 -重癥軍團菌肺炎Retrospective observational study on Hospitalized CAP n mortality(

18、%)Mortensen EM et al. The impact of empirical antimicrobial therapy with a -lactam and fluoroquinolone on mortality for patients hospitalized with severe pneumonia. Crit Care 2006;10:8.Summary-CAPCAP仍然是病死和罹患的重要感染性疾病，早期充分治療改善預后 CAP病原體呈現(xiàn)耐藥和多重耐藥(MDR)值得關注-MDRSP指南意見趨于一致 -呼吸喹諾酮 -內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯臨床實踐中，必需根據(jù)MDR危險因素分層進行個體化治療-評估病原體評估耐藥性 MDROs in CAP多重耐藥肺炎鏈球菌（MDRSP） -PRSP及其與-內(nèi)酰胺類藥物交叉耐藥 -大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺炎鏈球菌（MRSP）大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺炎支原體-emerging and unresolved question革蘭陰性桿菌肺炎 -ESBL+腸桿菌科細菌（肺克/大腸）銅綠假單胞菌社區(qū)肺炎中MRSA問題社區(qū)發(fā)作/社區(qū)獲得？Summary-CAP呼吸FQs有效覆蓋MDRSP、非典型病原體