北京大學(xué)生物化學(xué)21

1、 3、只在肝中進(jìn)行的代謝：尿素循環(huán)，、只在肝中進(jìn)行的代謝：尿素循環(huán)，酮體生成 1、主要在肝臟中進(jìn)行的代謝途徑：糖異生、膽汁、主要在肝臟中進(jìn)行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成某些血漿酸生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成某些血漿蛋白蛋白(清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、1-抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶等等)合成合成 、核苷酸的從頭合成、生物轉(zhuǎn)化、激素滅活、核苷酸的從頭合成、生物轉(zhuǎn)化、激素滅活、維生素加工維生素加工 2、肝糖原能調(diào)節(jié)血糖而肌糖原不能調(diào)節(jié)的原因：、肝糖原能調(diào)節(jié)血糖而肌糖原不能調(diào)節(jié)的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖骨骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶磷酸

2、酶 一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用 二、肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因二、肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因 肝功能肝功能 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 原因原因 糖代謝糖代謝 低血糖低血糖 肝糖原儲存下降，糖異生減弱肝糖原儲存下降，糖異生減弱 脂類代謝脂類代謝 厭油膩及脂肪瀉厭油膩及脂肪瀉分泌膽汁酸的能力下降或排出障礙分泌膽汁酸的能力下降或排出障礙 脂肪肝脂肪肝 極低密度脂蛋白合成減少極低密度脂蛋白合成減少蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝 肝昏迷肝昏迷尿素合成能力下降尿素合成能力下降 水腫或腹水水腫或腹水清蛋白合成減少清

3、蛋白合成減少凝血慢及出血傾向凝血慢及出血傾向 凝血酶原、纖維蛋白原合成減少凝血酶原、纖維蛋白原合成減少 維生素代謝維生素代謝 出血傾向、夜盲癥出血傾向、夜盲癥VK、VA的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝障礙的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝障礙 激素代謝激素代謝 蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣、肝掌肝對雌激素的滅活功能降低肝對雌激素的滅活功能降低第二節(jié)第二節(jié) 生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用(biotransformation)一、生物轉(zhuǎn)化的基本概念及特點(diǎn)一、生物轉(zhuǎn)化的基本概念及特點(diǎn) v 非營養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，經(jīng)過氧化、還原、水解和非營養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增加結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的

4、物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增加水溶性，而易于隨膽汁或尿液排出體外，這一過程稱水溶性，而易于隨膽汁或尿液排出體外，這一過程稱為肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用為肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用 1、原料：非營養(yǎng)性物質(zhì)、原料：非營養(yǎng)性物質(zhì)內(nèi)源：激素、膽色素、胺，等外源：藥物、毒物、食品添加劑等 2、部位：肝（主要）、腸，等、部位：肝（主要）、腸，等 3、酶促反應(yīng)類型的特點(diǎn)、酶促反應(yīng)類型的特點(diǎn)（1）多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合）多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合（2）連續(xù)性：兩相反應(yīng)）連續(xù)性：兩相反應(yīng) 4、產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義）、產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義）（1）極性加強(qiáng)）極性加強(qiáng)（2）雙重性：解毒（失活）與致毒（激活）雙重性：解

5、毒（失活）與致毒（激活）兩相反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解第二相反應(yīng)：結(jié)合二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 1、氧化反應(yīng)、氧化反應(yīng) 酶系酶系亞細(xì)胞定位亞細(xì)胞定位組成組成特點(diǎn)特點(diǎn)加單氧酶系（混加單氧酶系（混合功能氧化酶合功能氧化酶系系 、羥化酶）、羥化酶）微粒體（滑面內(nèi)微粒體（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）質(zhì)網(wǎng)）NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色還原酶、細(xì)胞色素素P450、NADPH 可被誘導(dǎo)合成可被誘導(dǎo)合成（苯巴比妥、（苯巴比妥、利福平，等）利福平，等）單胺氧化酶系單胺氧化酶系線粒體線粒體脫氫酶系脫氫酶系細(xì)胞液、線粒體細(xì)胞液、線粒體 2、還原反應(yīng)、還原反應(yīng) 3、水解反應(yīng)、水解反應(yīng) 4、

6、結(jié)合反應(yīng)、結(jié)合反應(yīng)（conjugation）：最重要的生物轉(zhuǎn)化方式：最重要的生物轉(zhuǎn)化方式 極性化合物內(nèi)源結(jié)合物極性化合物內(nèi)源結(jié)合物強(qiáng)極性化合物強(qiáng)極性化合物 結(jié)合基團(tuán)結(jié)合基團(tuán) 直接供體直接供體（活性結(jié)合物）（活性結(jié)合物） 酶類酶類細(xì)胞定位細(xì)胞定位葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合二磷酸尿苷葡萄糖二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶微粒體微粒體硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷磷酸硫酸（酸硫酸（PAPS）硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶胞液胞液甲基化甲基化S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸（SAM）甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶胞液胞液乙?；阴；阴］o酶乙酰輔酶A乙酰基轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶胞

7、液胞液內(nèi)源結(jié)合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、內(nèi)源結(jié)合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、谷胱甘肽、甘氨酸等谷胱甘肽、甘氨酸等 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最為普遍葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最為普遍 第三節(jié)第三節(jié) 膽汁酸代謝膽汁酸代謝 一、膽汁酸的種類一、膽汁酸的種類 游離膽汁酸游離膽汁酸 結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸 初級膽汁酸（肝內(nèi)初級膽汁酸（肝內(nèi)由膽固醇生成）由膽固醇生成） 膽酸、鵝脫膽酸、鵝脫氧膽酸氧膽酸 甘氨膽酸、牛黃膽酸、甘氨膽酸、牛黃膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、牛甘氨鵝脫氧膽酸、牛黃鵝脫氧膽酸黃鵝脫氧膽酸 次級膽汁酸（由初次級膽汁酸（由初級膽汁酸在腸道菌級膽汁酸在腸道菌作用下轉(zhuǎn)變而成）作用下轉(zhuǎn)變而成） 脫氧

8、膽酸、脫氧膽酸、石膽酸石膽酸 甘氨脫氧膽酸、牛黃甘氨脫氧膽酸、牛黃脫氧膽酸、甘氨石膽脫氧膽酸、甘氨石膽酸、牛黃鵝石膽酸酸、牛黃鵝石膽酸 按結(jié)構(gòu)分類按來源分類二、膽汁酸的生成二、膽汁酸的生成 1、初級膽汁酸的生成、初級膽汁酸的生成 原料：膽固醇原料：膽固醇 部位：肝（微粒體、細(xì)胞液）部位：肝（微粒體、細(xì)胞液） 限速酶：限速酶：7羥化酶羥化酶 2、次級膽汁酸的生成：腸、次級膽汁酸的生成：腸 3、膽汁酸的腸肝循環(huán)、膽汁酸的腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation） 由腸重吸收的膽汁酸（初級由腸重吸收的膽汁酸（初級/次級，結(jié)合次級，結(jié)合/游離），經(jīng)游離），經(jīng)門靜脈重新回到肝，其中游

9、離膽汁酸再合成為結(jié)合膽門靜脈重新回到肝，其中游離膽汁酸再合成為結(jié)合膽汁酸，隨同重吸收及新合成的結(jié)合膽汁酸再排入腸道汁酸，隨同重吸收及新合成的結(jié)合膽汁酸再排入腸道 重吸收方式：主動重吸收結(jié)合膽汁酸（回腸）；被動重吸收方式：主動重吸收結(jié)合膽汁酸（回腸）；被動吸收游離膽汁酸（小腸、大腸）吸收游離膽汁酸（小腸、大腸） ；幾乎不吸收石膽酸幾乎不吸收石膽酸第四節(jié)第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸膽色素代謝與黃疸v 膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素 v 膽紅素是人膽汁的主要色素膽紅素是人膽汁的主要色素

10、一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn) 1、膽紅素的來源：鐵卟啉化合物（血紅蛋白、肌紅、膽紅素的來源：鐵卟啉化合物（血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶等）蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶等） 2、膽紅素的生成過程、膽紅素的生成過程 部位：單核吞噬細(xì)胞微粒體部位：單核吞噬細(xì)胞微粒體 限速酶：血紅素加氧酶限速酶：血紅素加氧酶 3、膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)：清蛋白膽紅素、膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)：清蛋白膽紅素磺胺藥、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸類等有機(jī)陰離子磺胺藥、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸類等有機(jī)陰離子可與膽紅素競爭結(jié)合清蛋白分子上的高親和力結(jié)合部可與膽紅素競爭結(jié)合清蛋白分子上的高親和力結(jié)

11、合部位，使膽紅素游離出來，進(jìn)入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀位，使膽紅素游離出來，進(jìn)入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀（如核黃疸）（如核黃疸） 主要與清蛋白結(jié)合，少量與主要與清蛋白結(jié)合，少量與1 1球蛋白結(jié)合球蛋白結(jié)合 二、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝二、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝 1、肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、肝細(xì)胞對膽紅素的攝取 載體蛋白（配體蛋白，載體蛋白（配體蛋白，ligand）：）：Y （優(yōu)先結(jié)合膽（優(yōu)先結(jié)合膽紅素）、紅素）、Z蛋白蛋白生理性新生兒非溶血性黃疸的機(jī)理：缺少生理性新生兒非溶血性黃疸的機(jī)理：缺少Y蛋白蛋白 苯巴比妥藥消除生理性新生兒黃疸的機(jī)理：誘導(dǎo)苯巴比妥藥消除生理性新生兒黃疸的機(jī)理：誘導(dǎo)Y蛋白生成蛋白生成

12、 2、膽紅素的結(jié)合反應(yīng)、膽紅素的結(jié)合反應(yīng) 主要原料：葡萄糖醛酸主要原料：葡萄糖醛酸 主要產(chǎn)物：雙葡萄糖醛酸膽紅素（膽紅素葡萄糖主要產(chǎn)物：雙葡萄糖醛酸膽紅素（膽紅素葡萄糖醛酸二酯）醛酸二酯） 苯巴比妥類藥物可誘導(dǎo)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的生成苯巴比妥類藥物可誘導(dǎo)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的生成 間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別：間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別： 間接膽紅素（游離間接膽紅素（游離膽紅素）膽紅素） 直接膽紅素（結(jié)合直接膽紅素（結(jié)合膽紅素）膽紅素） 是否與葡萄糖醛酸是否與葡萄糖醛酸結(jié)合結(jié)合 未結(jié)合未結(jié)合 結(jié)合結(jié)合 和重氮試劑反應(yīng)和重氮試劑反應(yīng)慢或間接反應(yīng)慢或間接反應(yīng) 快、直接反應(yīng)快、直接反應(yīng) 水中的溶解度

13、水中的溶解度小小 大大 細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性大大 小小 通過腎隨尿排出通過腎隨尿排出 不能不能 能能 能否與清蛋白結(jié)合能否與清蛋白結(jié)合 能能 不能不能 三、膽紅素在腸中的變化三、膽紅素在腸中的變化 糞便顏色的主要來源：糞膽素糞便顏色的主要來源：糞膽素 尿中主要的色素：尿膽素尿中主要的色素：尿膽素 尿三膽：尿膽素原、尿膽素和尿膽紅素尿三膽：尿膽素原、尿膽素和尿膽紅素 膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán) 四、黃疸形成機(jī)制及鑒別四、黃疸形成機(jī)制及鑒別v 溶血性黃疸溶血性黃疸膽紅素來源增加膽紅素來源增加 v 膽道阻塞性黃疸膽道阻塞性黃疸膽紅素去路不暢膽紅素去路不暢 v 肝性黃疸肝性黃疸 膽紅素加工受阻膽紅素

14、加工受阻 一、肝在糖代謝中的作用作用：作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。糖異生、糖異生、 肝糖原的合成與分解、肝糖原的合成與分解、糖酵解途徑糖酵解途徑 回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？Metabolic pathways for glucose-6-phosphate in the liver. Here and in the following figures, anabolic pathways are shown leading upward, cataboli

15、c pathways leading downward, and distribution to other organs horizontally; the numbered processes correspond to descriptions in the text.血糖糖原合成糖原分解肝糖原甘油三脂非糖物質(zhì)糖異生肝細(xì)胞血液不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)飽食狀態(tài)肝糖原合成肝糖原合成過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解肝糖原分解饑餓狀態(tài)饑餓狀態(tài)以糖異生為主以糖異生為主脂肪動員脂肪動員酮

16、體合成酮體合成 節(jié)省葡萄糖節(jié)省葡萄糖二、肝在脂類代謝中的作用 回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL) 作用：作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。輸均具有重要作用。肝在脂類代謝各過程中的作用肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸

17、收所必需分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、脂肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇膽固醇 、磷脂、磷脂 分解分解脂肪酸的脂肪酸的氧化、氧化、 膽固醇的降解與排泄、膽固醇的降解與排泄、LDL 的降解的降解運(yùn)輸運(yùn)輸合成與分泌合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT脂肪肝三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝在在血漿蛋白質(zhì)血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（ 球蛋白除外）球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在在氨基酸代謝氨基酸代謝中的作用中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基氨基酸的脫氨

18、基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。清除血氨及胺類，合成尿素。四、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收脂溶性維生素的吸收維生素的儲存維生素的儲存是是Vit A、E、K和和B12的主要儲存場所的主要儲存場所維生素的運(yùn)輸維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，視黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit D結(jié)合蛋白的合成結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化維生素的轉(zhuǎn)化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性維生素水溶性維生素輔酶的組成成分輔酶的組成成分五、肝在激素代謝中的作用激素的滅活激素的滅活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中

19、激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活轉(zhuǎn)化，降解或失去活性性的過程稱為激素的滅活。的過程稱為激素的滅活。* * 主要方式：生物轉(zhuǎn)化主要方式：生物轉(zhuǎn)化表101 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的一般類型反應(yīng)性質(zhì)細(xì)胞內(nèi)酶的主要定位羥化反應(yīng)微粒體脫烷反應(yīng)微粒體環(huán)氧化反應(yīng)微粒體脫硫反應(yīng)微粒體脫鹵反應(yīng)微粒體醇氧化反應(yīng)胞液為主、微粒全少數(shù)醛氧化反應(yīng)胞液、線粒體脫氨反應(yīng)微粒體、線粒體還原醛還原反應(yīng)胞液偶氮還原反應(yīng)微粒體硝基還原反應(yīng)微粒體、胞液水解酯水解反應(yīng)微粒體、胞液酰胺水解反應(yīng)微粒體、胞液葡萄糖醛酸結(jié)合微粒體甘氨酸結(jié)合線粒體乙酰化反應(yīng)胞液甲基化反應(yīng)胞液谷胱甘肽反應(yīng)胞液硫酸結(jié)合胞液反應(yīng)類型結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)氧化RH + NAD

20、PH + HRH + NADPH + H+ + + O + O2 2NADPNADP+ + H+ H2 2O + ROHO + ROH加單氧酶系（RHRH：作用物；ROHROH：氧化產(chǎn)物）圖圖1 1 加單氧酶系的反應(yīng)過程加單氧酶系的反應(yīng)過程Fe3+細(xì)胞色素P450Fe3+RHO2-NADPH+H+FADH2底物RHe-e-2H+H2OROH2HO2細(xì)胞色素P450Fe3+（氧化型）RH（氧化型）Fe2+細(xì)胞色素P450RH（還原型）細(xì)胞色素P450RHFe2+O2（還原型）NADPH-細(xì)胞色素還原酶（氧化型）（產(chǎn)物）e-細(xì)胞色素b5NADHNADH-細(xì)胞色素b5還原酶？細(xì) 胞 色 素P450圖

21、2 2 多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程OOHOHOHHHSGOH多環(huán)芳烴環(huán)氧化物加單氧酶系加氧酚類谷胱甘肽結(jié)合物二氫二醇衍生物加水水化酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶分子重排非酶促反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽（GSH）RCHRCH2 2NHNH2 2 + O + O2 2 + H + H2 2O ORCHO + NHRCHO + NH3 3 +H +H2 20 02 2單胺氧化酶苯甲醇苯甲醛苯甲酸CH2OHCHO醇脫氫酶醛脫氫酶COOHNAD+NADH+H+NAD+NADH+H+硝基苯亞硝基苯羥氨基苯NO2NO硝基還原酶硝基還原酶NHOHH2O2HH2O2HNH2硝基還原酶H2O2H苯胺NNH HNH2偶氮還原酶H2O2H偶

22、氮還原酶H2O2H偶氮苯苯胺N= NH2NC-O(CH2)2N(C2H5)2OH2NCOOH+ HO(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙醇酯酶（快）+ H2O普魯卡因?qū)Π被郊姿酘2NC-N H(CH2)2N(C2H5)2O+ H2N(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙胺酰氨酶（慢）普魯卡因酰胺H2NCOOH對氨基苯甲酸+ H2O1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見的結(jié)合反應(yīng)最多見的結(jié)合反應(yīng)* 葡萄糖醛酸基的直接供體葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶 糖原 尿苷二磷酸（UDP） 1磷酸葡萄

23、糖 尿苷三磷酸（UTP）ATP（UDPG）焦磷酸化酶 二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG） +PPiUDPG脫氫酶二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）結(jié)合作用底物UDP葡萄糖醛酸苷結(jié)合產(chǎn)物NAD+ NADH + H+ATPOHUDPGA+HOO HOHHO HHO HC O O HHP iU MPHOO HOHHO HHO HC O O HH UDP苯酚苯酚葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶苯苯葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷（醚型）（醚型）OHUDPGA+HOO HOHHO HHO HC O O HHP iU MPHOO HOHHO HHO HC O O HH UDP苯酚苯酚葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)

24、移酶苯苯葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷（醚型）（醚型）+HOO HOHHO HHO HC O O HHP iUM P UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UDPGA+HOO HOHHO HHO HC O O HHP iUM P苯甲酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶HOOHOHHOHHOHCOOHHC=OC=OOH苯甲酰葡萄糖醛酸苷（酯型）雌酮雌酮OOH2. 硫酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合反應(yīng)* 硫酸供體硫酸供體3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)* 催化酶催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 舉例舉例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SONNNNNH2OOHOHHHHOP

25、OO-OPSO3-OO-HONNNNNH2OOHOHHHHOPHOO-OPOO-HO3磷酸腺苷5磷酸硫酸（PAPS）3磷酸腺苷5磷酸（PAP）SO2NH2NH2SO2NH2HNCOCH3 H3COSCoA HSCoA氨苯磺胺乙酰輔酶A乙酰氨苯磺胺輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶3. ?；磻?yīng)?；磻?yīng)NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoA異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽5. 甘氨酸結(jié)合反應(yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸膽酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨膽酸甘氨膽酸6. 甲基化反應(yīng)甲基化反應(yīng)NCONH2+ S-腺

26、苷甲硫氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基的供體：甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素“輕壯幼虛、老弱病殘、陰盛陽衰、藥物誘導(dǎo)”1、新生兒易發(fā)生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶少）；老年人的生物轉(zhuǎn)化能力下降，用藥需謹(jǐn)慎。2、女性的轉(zhuǎn)化能力一般高于男性3、長期服用某一藥物會出現(xiàn)耐藥性。膽固醇游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312724例：膽酸例：膽酸脫氧膽酸HCOOHHOOHHCOOHHO石膽酸COOHHOHOH3712例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3HH

27、OHOHOH3127例：?；悄懰崂号；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH3127膽固醇 7- 羥膽固醇7- 羥化酶膽酰輔酶A鵝脫氧膽酰輔酶A膽酸鵝脫氧膽酸 羥化，加氫還原， 側(cè)鏈氧化斷裂，輔酶A結(jié)合H2OCOASHH2OCOASHOHOOHOOHOHHOHO膽固醇7羥膽固醇7羥4膽固烯3酮7,12二羥4膽固烯3酮7羥化酶（限速步驟）轉(zhuǎn)位羥化轉(zhuǎn)位側(cè)鏈氧化轉(zhuǎn)位側(cè)鏈氧化COSCoAOHHOHCOSCoAOHHOHOHOHHOHOHCOOHOHHOHCOOH3,7,12三羥5膽烷酸3,7二羥5膽烷酸膽酰輔酶A鵝脫氧膽酰輔酶A鏈斷裂水解2 HSCoAHSCoACH3COC

28、oA鏈斷裂2 HSCoACH3COCoA水解HSCoACOOHOHHOOHHCOOHOHHOH膽酸鵝脫氧膽酸圖圖4 游離型初級膽汁酸的合成游離型初級膽汁酸的合成COSCoAOHHOHOHCONHCH2COOHOHHOHOHCONHCH2CH2SO3HOHHOHOH?；撬酘SCoAHSCoA甘氨酸HSCoAHSCoA膽酰輔酶A A?；悄懰岣拾蹦懰釄D圖5 結(jié)合膽汁酸的生成結(jié)合膽汁酸的生成HOHCONHCH2CH2SO3HHOOH腸菌水解、脫羥牛磺膽酸脫氧膽酸HCOOHHOOHHCOOHHOHCONHCH2COOHHOOH腸菌水解、脫羥甘氨鵝脫氧膽酸石膽酸圖圖6 6 次級膽汁酸的生成次級膽汁酸的生成

29、圖圖7 7 膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán)膽固醇結(jié)合膽汁酸游離膽汁酸0.40.6g/day2030g/day小腸小腸肝臟肝臟（代謝池35g）門靜脈門靜脈大腸大腸排泄0.40.6g/day腸菌作用重吸收95%膽汁酸的代謝調(diào)節(jié) 7- 羥膽固醇7- 羥化酶 羥化，加氫還原， 側(cè)鏈氧化斷裂，輔酶A結(jié)合膽固醇初級膽汁酸（）維生素C（+）甲狀腺素（+）膽紅素的來源 血紅蛋白 非血紅蛋白 肌紅蛋白細(xì)胞色素過氧化氫酶過氧化物酶含鐵卟啉化合物衰老紅細(xì)胞無效造血圖8 血紅素的結(jié)構(gòu)NNNNFe2+H3CCH2CH3HCCH3CHH2CH3CH2CCH2CH2H2CHOOCHOOC血紅素分解代謝血紅素分解代謝血紅蛋

30、白血紅素膽綠素膽紅素珠蛋白O2Fe2CO2H血紅素加氧酶膽綠素還原酶NNNNFe2+VMVMMPPM血紅素NHNHNNHOOM VM PP MM VO2NADPHNADPCOFe2+膽綠素加氧酶膽紅素NHNHNNHOOM VM PP MM VNADPHNADP膽綠素還原酶NHNHNNHOOHHM VM PP MM V(M：-CH3 P：-CH2CH2COOH V：-CH=CH2)膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞膜清蛋白膽紅素膽紅素清蛋白復(fù)合物血液細(xì)胞膜組織細(xì)胞膽紅素有機(jī)陰離子（）肝細(xì)胞肝細(xì)胞對膽紅素的攝取膽紅素清蛋白清蛋白膽紅素Y和Z膽紅素Y膽紅素Z葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶膽紅素Y和Z葡萄糖醛酸膽紅素肝細(xì)

31、胞肝細(xì)胞 肝血竇 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)UDPG膽汁主動轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素葡萄糖醛酸酯的合成膽紅素葡萄糖醛酸二酯膽紅素葡萄糖醛酸二酯清蛋白-間接膽紅素清蛋白間接膽紅素直接膽紅素連接蛋白Y和Z2UDP葡萄糖醛酸2UDP血液血液膽汁膽汁攝取結(jié)合排泄圖11 膽紅素在肝臟內(nèi)的代謝過程葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶直接膽紅素肝細(xì)胞肝細(xì)胞連接蛋白-間接膽紅素（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）連接蛋白膽紅素在腸中的變化直接膽紅素葡萄糖醛酸 膽紅素腸道細(xì)菌膽素原還原重吸收肝門靜脈體循環(huán)腎膽汁膽汁糞膽素原糞氧化糞膽素尿膽素原尿膽素氧化 尿NNHNHNCHCH2CHMC HMPPMMC HH OO HC H2C H2NNHNHNCHCH2CHMC H2MPPMMC H2

32、H OO HC H3C H3NNHNHNCH2CH2CH2MC H2MPPMMC H2H OO HC H3C H3NHNHNHNHCH2CH2CH2MC H2MPPMMC H2H OO HC H3C H3NHNHNHNHCH2CHCHMC H2MPPMMC H2H OO HC H3C H3膽紅素中膽紅素中膽素原糞膽素原（尿膽素原）糞膽素（尿膽素）膽素原與膽素的生成血紅蛋白珠蛋白血紅素NADPH+H+NADP+膽綠素膽紅素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+膽紅素-清蛋白 復(fù)合物膽紅素配體蛋白膽紅素-配體蛋白 復(fù)合物葡糖醛酸膽紅素UDPGAUDP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液肝細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞血液

33、腸管葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原膽素原（少量）膽素糞便腎小部分大部分膽素原O2O2膽素尿膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過程過程影響尿膽素原排泄的因素影響因素尿膽素原排出量 尿的 pH膽紅素的形成量 肝細(xì)胞功能受損膽道梗阻高膽紅素血癥：血中膽紅素濃度高于1.0mg/dl 。分分 類類高膽紅素血癥發(fā)生機(jī)理高膽紅素血癥發(fā)生機(jī)理高未結(jié)高未結(jié)合膽紅合膽紅素血癥素血癥肝前性肝前性膽紅素形成過多膽紅素形成過多溶血性（紅細(xì)胞破壞溶血性（紅細(xì)胞破壞 ）非溶血性非溶血性(血紅素合成過多血紅素合成過多)肝性肝性肝細(xì)胞處理膽紅素肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降（肝炎、的能力下降（肝炎、肝硬化等肝硬化等 ）膽紅素的攝

34、取障礙膽紅素的攝取障礙膽紅素結(jié)合障礙膽紅素結(jié)合障礙高 結(jié) 合高 結(jié) 合膽 紅 素膽 紅 素血血 癥癥肝細(xì)胞對膽紅素的排泄障肝細(xì)胞對膽紅素的排泄障礙礙肝細(xì)胞混合性機(jī)理肝細(xì)胞混合性機(jī)理肝后性肝后性肝外排泄障肝外排泄障 礙礙膽道梗阻膽道梗阻高膽紅素血癥分類發(fā)生機(jī)理黃疸：血清膽紅素含量高于2mg/dl，擴(kuò)散進(jìn)入組織，組織黃染隱性或亞臨床性黃疸：2mg/dl膽紅素濃度1.0mg/dl，肉眼不能觀察到鞏膜或皮膚黃染黃疸時(shí)血、尿、糞的改變指標(biāo)正常阻塞性黃疸溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃疸總量直接間接1mg/dl00.8mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl尿顏色尿膽紅素尿膽素原尿膽素正常少量 深+ 較深

35、 深+不一定 糞便顏色正常陶土色(完全梗阻)深變淺/正常 各種黃疸時(shí)血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變各種黃疸時(shí)血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變?nèi)苎渣S疸溶血性黃疸 肝性黃疸肝性黃疸 阻塞性黃疸阻塞性黃疸 血清膽紅素血清膽紅素總量總量 增加增加 增加增加 增加增加 游離膽紅素游離膽紅素 增加增加 增加增加 不變不變 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素 不變不變 增加增加 增加增加 尿膽紅素尿膽紅素 沒有（陰性）沒有（陰性） 有（陽性）有（陽性） 有（陽性）有（陽性） 重要內(nèi)容：1、重要名詞：biotransformation；enterohepatic circulation2、主要在肝中進(jìn)行的物質(zhì)代謝途徑及肝臟疾患出現(xiàn)的相關(guān)臨床癥狀的生化機(jī)理 。3、生物轉(zhuǎn)化的基本概