20130413新藥臨床試驗(yàn)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)(南京)

1、.Outlinen生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中的必要性生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中的必要性n臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求n臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本考慮臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本考慮q整個(gè)臨床試驗(yàn)的基本考慮整個(gè)臨床試驗(yàn)的基本考慮q試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的基本考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的基本考慮q試驗(yàn)進(jìn)行中的基本考慮試驗(yàn)進(jìn)行中的基本考慮n數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理n統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析.一、必要性n應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排。n最大限度地控制試驗(yàn)誤差、提高試驗(yàn)質(zhì)量以及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析n在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、可信的同時(shí)，盡可能做到高效、 快速、經(jīng)濟(jì).一、必要性n生物統(tǒng)計(jì)學(xué)作為一種方法學(xué)，應(yīng)當(dāng)

2、貫穿在新藥臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的收集與整理以及統(tǒng)計(jì)分析整個(gè)過(guò)程中。n正確運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析方法必須基于良好的設(shè)計(jì)和科學(xué)的研究過(guò)程，企圖在試驗(yàn)后應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析方法去彌補(bǔ)設(shè)計(jì)中的缺陷是不可能的.二、生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求1 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員 必須為有資格的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員參加臨床試驗(yàn)，所謂有資格系指經(jīng)過(guò)培訓(xùn)、具有經(jīng)驗(yàn)，足以貫徹生物統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)原則，且負(fù)責(zé)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)工作，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員必須自始至終地參與整個(gè)臨床試驗(yàn)工作。2 統(tǒng)計(jì)方法 要求使用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。3 統(tǒng)計(jì)軟件包 國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件包。.二、生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求n參與試驗(yàn)方案的制定和修訂;n參與病例報(bào)告表(CRF)的設(shè)計(jì);n指

3、導(dǎo)多中心雙盲臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化操作;n負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制;n負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃;n完成臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析;n提供試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和解釋;n協(xié)助主要研究者完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員的主要工作任務(wù).n中華人民共和國(guó)藥品管理法n藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范n新藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 n 其它相關(guān)規(guī)定.三、基本考慮整個(gè)臨床試驗(yàn)n 探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)q臨床試驗(yàn)的早期(II期)，探索性試驗(yàn)q臨床試驗(yàn)的后期，確證性試驗(yàn) .三、基本考慮整個(gè)臨床試驗(yàn)n觀察指標(biāo)q主要指標(biāo)和次要指標(biāo)q復(fù)合指標(biāo) q全局評(píng)價(jià)指標(biāo) q替代指標(biāo) q測(cè)量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo) .三、基本考慮整個(gè)臨床試驗(yàn)n偏倚的控

4、制q 隨機(jī)化n隨機(jī)分組n隨機(jī)試驗(yàn)順序q 盲法 n安慰劑n雙模擬技術(shù) n膠囊技術(shù) .安慰劑技術(shù)n試驗(yàn)藥品試驗(yàn)藥品n安慰劑安慰劑placebo technique.雙盲雙模擬技術(shù)n試驗(yàn)藥品n陽(yáng)性對(duì)照藥品double-dummy technique.double-dummy technique 試驗(yàn)藥品 陽(yáng)性對(duì)照藥品 試驗(yàn)藥品安慰劑 陽(yáng)性對(duì)照藥品安慰劑.double-dummy technique試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥對(duì)照藥的安慰劑對(duì)照組：陽(yáng)性對(duì)照藥品試驗(yàn)藥安慰劑.設(shè)盲的水平(level of blinding)n雙盲：double-blind trial (optimal approach)n單盲：sin

5、gle-blind trial n非盲：open-label trial.三、基本考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)中n 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型q平行組設(shè)計(jì) q交叉設(shè)計(jì) q析因設(shè)計(jì) q成組序貫設(shè)計(jì) .臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則n對(duì)照 (control)n隨機(jī) (randomization)n重復(fù) (replication)n盲法 對(duì)照的作用 對(duì)照的形式 對(duì)照組設(shè)置的要求 隨機(jī)化的作用 隨機(jī)的含義 分層隨機(jī)、分段隨機(jī) 重復(fù)的作用 重復(fù)的次數(shù) 雙盲 單盲.對(duì)照組的作用處理組 處理因素+非處理因素 處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)對(duì)照組 (無(wú)) 非處理因素 (無(wú)) 非處理效應(yīng)比較結(jié)果 處理因素 處理效應(yīng)n排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“

6、處理因素”的作用。.對(duì)照的形式n平行對(duì)照平行對(duì)照(parallel setups)n交叉對(duì)照交叉對(duì)照(crossover setups).平行對(duì)照的形式(1)n簡(jiǎn)單平行對(duì)照簡(jiǎn)單平行對(duì)照n試驗(yàn)組n對(duì)照組n多組平行對(duì)照多組平行對(duì)照n安慰劑組n試驗(yàn)組n陽(yáng)性對(duì)照組.平行對(duì)照的形式(2)n多劑量平行對(duì)照多劑量平行對(duì)照n試驗(yàn)組高劑量(20mg tid)n試驗(yàn)組中劑量(10mg tid)n試驗(yàn)組低劑量( 5mg tid)n安慰劑對(duì)照組( 0mg tid)n聯(lián)合用藥平行對(duì)照聯(lián)合用藥平行對(duì)照(兩種藥物兩種藥物)n安慰劑組 (O) nA藥組 (A)nB藥組 (B)nA+B組 (A+B).交叉對(duì)照的形式n2 2交叉

7、對(duì)照交叉對(duì)照n先用A藥，再用B藥n先用B藥，再用A藥n33交叉對(duì)照交叉對(duì)照nAB CnBC AnC AB.對(duì)照組設(shè)置的要求n對(duì)等對(duì)等q除研究因素外，對(duì)照組具備與研究組對(duì)等的一切因素。除研究因素外，對(duì)照組具備與研究組對(duì)等的一切因素。n同步同步q對(duì)照組與研究組設(shè)立之后，在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處對(duì)照組與研究組設(shè)立之后，在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時(shí)間。于同一空間和同一時(shí)間。n專設(shè)專設(shè)q任何一個(gè)對(duì)照組都是為相應(yīng)的研究組專門(mén)設(shè)立的。不任何一個(gè)對(duì)照組都是為相應(yīng)的研究組專門(mén)設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上的記載或以往研究的、其它研究的資料得借用文獻(xiàn)上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對(duì)照組。作為本

8、研究之對(duì)照組。. 隨機(jī)的含義(random)n研究對(duì)象參加試驗(yàn)的機(jī)會(huì)是相同的研究對(duì)象參加試驗(yàn)的機(jī)會(huì)是相同的 確保樣本有代表性確保樣本有代表性n研究對(duì)象分配到各組的機(jī)會(huì)相等研究對(duì)象分配到各組的機(jī)會(huì)相等 確保各比較組均衡一致確保各比較組均衡一致n研究對(duì)象先后接受試驗(yàn)的機(jī)會(huì)是相同的研究對(duì)象先后接受試驗(yàn)的機(jī)會(huì)是相同的 平衡試驗(yàn)順序的影響平衡試驗(yàn)順序的影響 客觀性客觀性.隨機(jī)與隨意n隨機(jī)：隨機(jī)：random 機(jī)會(huì)均等，機(jī)會(huì)均等， 客觀性客觀性n隨意：隨意：as will 隨主觀意愿，主觀性隨主觀意愿，主觀性n隨機(jī)化分組，不僅能控制已知的混雜因素隨機(jī)化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研非研究因素究因素)

9、，而且還能控制未知的混雜因素。，而且還能控制未知的混雜因素。n可采用可采用分層分層 (stratified)、分段分段(block)隨機(jī)化方法隨機(jī)化方法n中心競(jìng)爭(zhēng)入組隨機(jī)系統(tǒng)中心競(jìng)爭(zhēng)入組隨機(jī)系統(tǒng).進(jìn)入隨機(jī)分組系統(tǒng)首頁(yè)nhttp:/:8088/.登錄系統(tǒng)n測(cè)試賬號(hào)：測(cè)試賬號(hào)：q監(jiān)察員（監(jiān)察員（CRA）：）：apntCRA01 密碼：密碼：4070z7q研究者（研究者（Investigator）：apntInv01 密碼：密碼：13gm5f.重復(fù)的作用n避免偶然性，提高試驗(yàn)的可靠性！避免偶然性，提高試驗(yàn)的可靠性！q整個(gè)試驗(yàn)的重復(fù)整個(gè)試驗(yàn)的重復(fù)n試驗(yàn)本身的可靠性q用多個(gè)研究對(duì)象重復(fù)用多個(gè)研究對(duì)象重復(fù)

10、(樣本含量樣本含量)n避免將個(gè)別現(xiàn)象誤認(rèn)為普遍現(xiàn)象q同一研究對(duì)象的重復(fù)同一研究對(duì)象的重復(fù)(重復(fù)觀察重復(fù)觀察)n提高測(cè)量精度.n平行組設(shè)計(jì)平行組設(shè)計(jì)(parallel group design)n交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)(crossover design) n析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)(factorial design)n成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)( Group Sequential Designs)Trial Design Considerations .平行組對(duì)照設(shè)計(jì)分析思路(1) 試驗(yàn)組：療前試驗(yàn)組：療前 療后療后 = 差值差值 同質(zhì)性比較同質(zhì)性比較 組間比較組間比較 對(duì)照組：療前對(duì)照組：療前 療后療后 =

11、差值差值.平行組對(duì)照設(shè)計(jì)分析思路(2)試驗(yàn)組：療前試驗(yàn)組：療前 療后療后1月月 療后療后2月月 療后療后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值3 同質(zhì)性同質(zhì)性 組間組間 比比 較較 比較比較對(duì)照組：療前對(duì)照組：療前 療后療后1月月 療后療后2月月 療后療后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值3.22交叉設(shè)計(jì)示意(crossover design)準(zhǔn)備階段準(zhǔn)備階段 時(shí)期時(shí)期1 1 清洗期清洗期 時(shí)期時(shí)期2 2 (run in) (run in) 處理處理A A (wash out) (wash out) 處理處理B B準(zhǔn)備階段準(zhǔn)備階段 時(shí)期時(shí)期1 1 清洗期清洗期 時(shí)期時(shí)期2 2

12、(run in) (run in) 處理處理B B (wash out) (wash out) 處理處理A A .三、基本考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)中n多中心試驗(yàn)多中心試驗(yàn)q多中心試驗(yàn)系指由一個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。 q多中心試驗(yàn)必須在統(tǒng)一的組織領(lǐng)導(dǎo)下，遵循一個(gè)共同制定的試驗(yàn)方案完成整個(gè)試驗(yàn)。 q在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中，盲底是一次產(chǎn)生的，中心數(shù)較少按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)較多且每個(gè)中心的病例數(shù)較少時(shí)，可統(tǒng)一進(jìn)行隨機(jī)，不按中心分層。 .三、基本考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)中n比較的類型（比較的類型（ Type of comparison ）q優(yōu)效性檢驗(yàn)：Trials

13、 to show superiorityq等效性檢驗(yàn)：Trials to show equivalence q非劣效性檢驗(yàn) ：Trials to show or noninferiorityq劑量反應(yīng)關(guān)系檢驗(yàn)：Trials to show dose-response relationship .優(yōu)效性檢驗(yàn)優(yōu)效性檢驗(yàn)?zāi)康模猴@示試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥n優(yōu)于安慰劑優(yōu)于安慰劑qdemonstrating superiority to placebon優(yōu)于某陽(yáng)性對(duì)照藥優(yōu)于某陽(yáng)性對(duì)照藥qshowing superiority to an active control treatmentn顯示劑量反應(yīng)關(guān)系顯示劑量

14、反應(yīng)關(guān)系qdemonstrating a dose-response relationship.優(yōu)效性檢驗(yàn)優(yōu)效性檢驗(yàn)的假設(shè)：優(yōu)效性檢驗(yàn)的假設(shè)：nH0： T= S 或或 H0： T S=0nH1： T S n = 0.05(雙側(cè)雙側(cè)) .等效性檢驗(yàn)n臨床等效臨床等效qClinical equivalencen生物等效生物等效qBioequivalence .等效性檢驗(yàn) 等效性檢驗(yàn)的目的：等效性檢驗(yàn)的目的：確認(rèn)兩種或多種治療的效果確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。 等效性檢驗(yàn)的假設(shè)

15、：等效性檢驗(yàn)的假設(shè)：nH H0(1)0(1)： T T S S5%5% H H1(1)1(1)： T T S S5%5%nH H0(2)0(2)： T T S S5%5% H H1(2)1(2)： T T S S 5% 5%n 0.05 0.05 雙單側(cè)檢驗(yàn)雙單側(cè)檢驗(yàn).臨床等效（Clinical Equivalence） - - L L T T S S U U L L T T / / S S U U - - L L T T R R U U L L T T / / R R U U 參數(shù)參數(shù)(均數(shù)或率均數(shù)或率)的差值或比值是否接近。的差值或比值是否接近。.臨床等效（Clinical Equival

16、ence）不等效不等效(Nonequivalent)等效等效(Equivalent)不等效不等效(nonequivalent)- 0 T S確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。.非劣效性檢驗(yàn)非劣效性檢驗(yàn)的目的：顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥。非劣效性檢驗(yàn)的假設(shè)：H0：TS5%H1：TS5%0.05(單側(cè)) .劣效劣效(inferior)非劣效非劣效(noninferior) - 0T S臨床非劣效(Clinical Noninferiority)目的顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥。. 等效性和非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定

17、一個(gè)等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個(gè)界值應(yīng)不超過(guò)臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。 等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不依賴于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。.三、基本考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)中n樣本量 q每個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。q藥品注冊(cè)管理辦法第四章第二十七條n藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見(jiàn)病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。.樣本含量的確定與以下因素有關(guān)： 設(shè)計(jì)的類型 主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或

18、分類變量) 臨床上認(rèn)為有意義的差值 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、型和型錯(cuò)誤等。樣本含量 （sample size) .注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(I)n臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)(試驗(yàn)組)要求： v期: 2030例，v期: 100例，v期: 300例，v期: 2000例。.注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(II)q生物利用度: 1824例；q已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。.注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(III)q中藥材代用品的功能替代研究，應(yīng)當(dāng)從國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比較研

19、究，每個(gè)功效或適應(yīng)癥需經(jīng)過(guò)兩種以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證，每種制劑臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不得少于100對(duì)。 .注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(IV)q改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質(zhì)的改變的制劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì) (只作生物等效性試驗(yàn)的可不作臨床試驗(yàn))q生物等效性：1824例.注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(V)n申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，病例數(shù)不少于100對(duì)。.注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(VI)n速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究，和至少100對(duì)的臨床試驗(yàn)。.注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(VII)避孕藥q期臨床試驗(yàn)2030例；q期

20、：100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期；q期：1000例12個(gè)月經(jīng)周期；q期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。.優(yōu)效性檢驗(yàn)例n試驗(yàn)組有效率：試驗(yàn)組有效率： P1=0.60,n安慰劑組有效率：安慰劑組有效率：P2=0.35，取雙側(cè)檢驗(yàn)。取雙側(cè)檢驗(yàn)。n樣本大小估計(jì)如下：樣本大小估計(jì)如下： Power n1=n2 0.20 0.80362 69 =0.05 0.10 0.90088 88 0.20 0.80137 99 =0.01 0.10 0.90224 124 .等效性檢驗(yàn)例n參照藥有效率為0.7，試驗(yàn)藥有效率為0.7，=0.07（大約為p的10）n雙側(cè)檢驗(yàn) n=0.20 N1=

21、N2=734n=0.10 N1=N2=927.三、基本考慮試驗(yàn)進(jìn)行中n期中分析n試驗(yàn)方案的修改.期中分析次數(shù)與檢驗(yàn)水準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析次數(shù)統(tǒng)計(jì)分析次數(shù)實(shí)際檢驗(yàn)水準(zhǔn)實(shí)際檢驗(yàn)水準(zhǔn)1 0.0502 0.0293 0.0224 0.0185 0.01660.014280.0120.四、數(shù)據(jù)管理 q研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。 q監(jiān)查員須確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫(xiě)正確完整，與原始資料一致 q再交由兩名操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫(kù)中，并用軟件對(duì)兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較 q盲態(tài)審核q數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定 .臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理流程圖研究者填寫(xiě)CRF監(jiān)查員數(shù)據(jù)核查監(jiān)查員收集CRFDM編寫(xiě)

22、錄入程序兩個(gè)錄入員雙份獨(dú)立錄入兩者有差異？錄入員獨(dú)立更新數(shù)據(jù)DM編制SAS核查程序產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問(wèn)DM初步瀏覽疑問(wèn)表需要發(fā)疑問(wèn)？疑問(wèn)表發(fā)監(jiān)查員研究者答疑修改數(shù)據(jù)YN數(shù)據(jù)比對(duì)再次比對(duì)返回疑問(wèn)表數(shù)據(jù)更新數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)報(bào)告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞統(tǒng)計(jì)分析YN數(shù)據(jù)管理項(xiàng)目啟動(dòng)制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃.臨床試驗(yàn)在線數(shù)據(jù)管理流程圖研究者在線錄入DM編寫(xiě)邏輯核查條目實(shí)時(shí)核查產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問(wèn)瀏覽疑問(wèn)表需要發(fā)疑問(wèn)？在線發(fā)送數(shù)據(jù)疑問(wèn)研究者答疑修改數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)報(bào)告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)導(dǎo)出統(tǒng)計(jì)分析YN項(xiàng)目啟動(dòng)制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃EDC系統(tǒng)項(xiàng)目配置數(shù)據(jù)修改更新確認(rèn)試驗(yàn)結(jié)束？YN監(jiān)查員DM.五、統(tǒng)計(jì)分析n統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)n統(tǒng)計(jì)分析集統(tǒng)計(jì)分析集

23、n缺失值及離群值缺失值及離群值n數(shù)據(jù)變換數(shù)據(jù)變換n統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析方法n安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià).五、統(tǒng)計(jì)分析 （一）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)（一）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū) q統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)由試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，并與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)由試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，其內(nèi)容應(yīng)比試驗(yàn)方案中所規(guī)定的主要研究者商定，其內(nèi)容應(yīng)比試驗(yàn)方案中所規(guī)定的要求更為具體。要求更為具體。 q統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表確統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表確定之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，可以修改、補(bǔ)充定之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予和完善。但是在第

24、一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。 .五、統(tǒng)計(jì)分析 （一）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)（一）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū) q統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)的內(nèi)容：統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)的內(nèi)容：n試驗(yàn)?zāi)康模O(shè)計(jì)方法n統(tǒng)計(jì)分析集的定義與選擇n主要指標(biāo)的定義、次要指標(biāo)的定義n統(tǒng)計(jì)分析方法n臨床試驗(yàn)的一般描述n基線的比較n療效的評(píng)價(jià)n安全性的評(píng)價(jià).五、統(tǒng)計(jì)分析(二二)統(tǒng)計(jì)分析集統(tǒng)計(jì)分析集q用于統(tǒng)計(jì)的分析集需在試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)部分中明確定義，并在盲態(tài)審核時(shí)確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。q在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，需遵循以下兩個(gè)原則：n使偏倚達(dá)到最小；n控制I類錯(cuò)誤的增加。 .統(tǒng)計(jì)分析集n意向性分析（簡(jiǎn)稱意向性分析（簡(jiǎn)稱

25、ITT）的基本原則）的基本原則q主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。即需主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機(jī)化對(duì)象的研究結(jié)果，要完整地隨訪所有隨機(jī)化對(duì)象的研究結(jié)果，但實(shí)際操作中往往難以達(dá)到。但實(shí)際操作中往往難以達(dá)到。 .統(tǒng)計(jì)分析集n全分析集（簡(jiǎn)稱全分析集（簡(jiǎn)稱FAS）q是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。q在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)，可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)(last observation carry forward, LOCF)。 .統(tǒng)計(jì)分析集n受

26、試者的受試者的“符合方案集符合方案集” （簡(jiǎn)稱（簡(jiǎn)稱PPS），），亦稱為亦稱為 “可評(píng)價(jià)病例可評(píng)價(jià)病例”樣本。樣本。q它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性，依從性包括以下一些考慮，如所接受的治療、主要指標(biāo)測(cè)量的可行性以及未對(duì)試驗(yàn)方案有大的違反等。q將受試者排除在符合方案集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)闡明，并在揭盲之前用文件寫(xiě)明。 .統(tǒng)計(jì)分析集n在確證性試驗(yàn)的藥物有效性評(píng)價(jià)時(shí)，宜同時(shí)用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會(huì)影響試驗(yàn)的有效性分析。

27、 n在很多的臨床試驗(yàn)中，全分析集方法是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應(yīng)用符合方案集可以顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實(shí)踐中的療效偏大。 .統(tǒng)計(jì)分析集n對(duì)安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集對(duì)安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集q應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。 .統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（三）缺失值及離群值（三）缺失值及離群值 n缺失值是臨床試驗(yàn)中的一個(gè)潛在的偏倚來(lái)源，因缺失值是臨床試驗(yàn)中的一個(gè)潛在的偏倚來(lái)源，因此，病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是此，病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）必須填重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）必須填寫(xiě)清楚。寫(xiě)清楚。q對(duì)病例報(bào)告表

28、中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、對(duì)病例報(bào)告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。入組日期和各種觀察日期等不得缺失。q試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果、測(cè)得的結(jié)果為零和未能測(cè)試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果、測(cè)得的結(jié)果為零和未能測(cè)出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能空缺，以便與出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。缺失值相區(qū)分。 .統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃n離群值問(wèn)題的處理離群值問(wèn)題的處理q應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時(shí)，進(jìn)行包括和不包括離群值的兩種結(jié)果比較，研究它們對(duì)

29、結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。 .統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（四）數(shù)據(jù)變換（四）數(shù)據(jù)變換q分析之前對(duì)關(guān)鍵變量是否要進(jìn)行變換，最好根據(jù)以前的分析之前對(duì)關(guān)鍵變量是否要進(jìn)行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)即做出決定。研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)即做出決定。q擬采用的變換（如對(duì)數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗(yàn)擬采用的變換（如對(duì)數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗(yàn)方案中說(shuō)明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方方案中說(shuō)明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認(rèn)常用公認(rèn)常用的。的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特

30、定的臨床領(lǐng)域一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應(yīng)用得到成功地應(yīng)用。 .統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（五）統(tǒng)計(jì)分析方法（五）統(tǒng)計(jì)分析方法n描述性統(tǒng)計(jì)分析描述性統(tǒng)計(jì)分析 o人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料n可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn) o可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)是對(duì)主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)是對(duì)主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段。行評(píng)價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段。o單側(cè)、雙側(cè)，理由。單側(cè)、雙側(cè)，理由。 n協(xié)變量分析協(xié)變量分析 o年齡、性別、基線、中心、病型年齡、性別、基線、中心、病型.73療效分析時(shí)的注意事項(xiàng)立題立題優(yōu)效？等效？非劣效

31、？?jī)?yōu)效？等效？非劣效？安全性？有效性？安全性？有效性？資料資料定量？定性？等級(jí)？定量？定性？等級(jí)？生存資料？生存資料？設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)平行、交叉、析因平行、交叉、析因序貫、序貫、Adaptive混雜混雜基線、中心、年齡、性別基線、中心、年齡、性別亞型、病程亞型、病程分析分析一般分析、控制一個(gè)混雜因素一般分析、控制一個(gè)混雜因素控制多個(gè)混雜因素（多因素分析方法）控制多個(gè)混雜因素（多因素分析方法）.統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（六）安全性評(píng)價(jià)（六）安全性評(píng)價(jià) n描述性分析為主描述性分析為主n全面、細(xì)致全面、細(xì)致.統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告n統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中需包括：q臨床試驗(yàn)的目的、研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)化、盲法及盲態(tài)審核過(guò)程、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義、統(tǒng)計(jì)分析集的規(guī)