ACEI和ARB在慢性心衰中的應用ppt課件

1、中山大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科曾群英ppt課件.10 CHF治療策略的改變治療策略的改變 主要病理改變主要病理改變 主要治療方法主要治療方法50一一70年代年代 收縮功能障礙收縮功能障礙 洋地黃洋地黃 7080 年代年代 舒張功能障礙舒張功能障礙, 水鈉潴留水鈉潴留 利尿劑利尿劑, 血管擴張劑血管擴張劑 90年代年代以后以后 神經(jīng)體液因素神經(jīng)體液因素, 左室重構左室重構 ACEI，ARB -受體阻滯劑受體阻滯劑心臟損害心臟損害神經(jīng)激素激活神經(jīng)激素激活AngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病進展疾病進展AngII：血管緊張素：血管緊張素IIAldo： 醛固酮醛固酮NE： 去甲腎上

2、腺素去甲腎上腺素ANP： 心鈉素心鈉素RAAS：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)SNS： 交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)NP： 利尿鈉肽利尿鈉肽BNP： 腦鈉素腦鈉素祝善俊，徐成斌祝善俊，徐成斌.心力衰竭基礎與臨床心力衰竭基礎與臨床.北京：人民軍醫(yī)出版社，北京：人民軍醫(yī)出版社，2001，150.Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病終末期微血管和心臟疾病終末期微血管和心臟疾病神經(jīng)激素激活神經(jīng)激素激活死亡死亡冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病心力衰竭心力衰竭左室重構左室重構心肌梗死

3、心肌梗死動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化和左室肥厚和左室肥厚危險因素危險因素 高脂血癥高脂血癥 高血壓高血壓 糖尿病糖尿病 吸煙吸煙 肥胖肥胖 胰島素抵抗胰島素抵抗Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz

4、 GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.腎小球濾過率蛋白尿醛固酮分泌腎小球硬化動脈粥樣硬化血管收縮血

5、管過度增生內(nèi)皮功能障礙左室肥厚纖維化重構細胞凋亡MI肽鏈肽鏈內(nèi)切酶內(nèi)切酶血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖無活性肽無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體受體血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖凋亡凋亡AT1受體受體血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素 Ang IAng IIAT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體血管收縮血管收縮增殖增殖基質(zhì)形成基質(zhì)形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒張血管舒張 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF無活性肽無活性肽激肽原激肽原緩激肽緩激肽激肽釋放酶激肽釋放酶BK B2受體受體ACEACEPepine CJ. Vascular Biolo

6、gy 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI ACEI 抑抑制制抑抑制制阻阻斷斷ARBRASI系統(tǒng)藥物作用機制系統(tǒng)藥物作用機制ACE抑制劑治療心衰的隨機對照試驗抑制劑治療心衰的隨機對照試驗試驗名稱試驗名稱受試對象受試對象結果結果CONSENSUSI慢性心衰慢性心衰IV級級病死率降低病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰慢性心衰II-III級；級；EF35%病死率降低病死率降低16%V-HeFT II慢性心衰慢性心衰II-III級級病死率降低病死率降低28%SAVE無癥狀心肌梗塞后；無癥狀心肌梗塞后；EF40%病死率降低病死率降低19%SOLVD-P無癥狀無癥狀/；EF35%慢性心衰

7、進展降低慢性心衰進展降低37%ANBP2表明應用表明應用ACEI可顯著降低可顯著降低高血壓病人心衰發(fā)生率高血壓病人心衰發(fā)生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件所有心血管事件或所有原因死亡或所有原因死亡心力衰竭心力衰竭卒中卒中ACEI組相對危險度組相對危險度0.89與利尿劑相比 P0.0511%0.85與利尿劑相比15%無統(tǒng)計學差異0.93RRN Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92ACE抑制劑抑制劑對對32項試驗的薈萃分析項試驗的薈萃分析05101520253035404550危險度降低（）危險度降低（）心衰死

8、亡率心衰死亡率或住院率或住院率總死亡率總死亡率心衰死亡率心衰死亡率致命性致命性/非致非致命性心梗命性心梗0.00135% 0.00123% 0.00131% 0.0420% Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.ppt課件.19ACEI是心力衰竭治療的基石是心力衰竭治療的基石n已有已有39個應用個應用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗，包括近治療心力衰竭的臨床試驗，包括近8000例病人；薈萃分析表明、對于輕、中、重度心力衰例病人；薈萃分析表明、對于輕、中、重度心力衰竭患者竭患者n ACEI能有效改善臨床癥狀能有效改善臨床癥狀n可使總死亡率平均下降可使總死亡率

9、平均下降 24%n因心力衰竭而住院因心力衰竭而住院/死亡下降死亡下降 35%n美國、歐洲和中國的心力衰竭治療指南都指出：美國、歐洲和中國的心力衰竭治療指南都指出： 除非對除非對ACEI禁忌或不能耐受，所有收縮期心力衰竭患者禁忌或不能耐受，所有收縮期心力衰竭患者都應長期、足量使用都應長期、足量使用ACEI。ppt課件.20 ARB與與ACEI的區(qū)別的區(qū)別 ARB ACEIn作用在受體水平作用在受體水平n同時阻斷經(jīng)典和非經(jīng)經(jīng)同時阻斷經(jīng)典和非經(jīng)經(jīng)典途徑典途徑n增強增強AT2AT2受體的作用受體的作用n對其它因素無影響對其它因素無影響n不良反應極少不良反應極少nScr5mg/minScr10ml/mi

10、nCcr10ml/min n作用在轉(zhuǎn)換酶水平作用在轉(zhuǎn)換酶水平n只阻斷經(jīng)典途徑，只阻斷經(jīng)典途徑，有逃逸現(xiàn)象有逃逸現(xiàn)象n不影響不影響AT2AT2受體作用受體作用n阻斷緩激肽滅活阻斷緩激肽滅活n干咳、血管性水腫干咳、血管性水腫nScr3mg/minScr30ml/minCcr30ml/minARB ARB 在心衰患者臨床試驗中的終點在心衰患者臨床試驗中的終點 治療藥物和治療藥物和 患者患者 入選入選NYHANYHA試驗試驗 加量情況加量情況 (mg) (mg) 人群人群年齡年齡( (歲歲) )分級分級LVEFLVEFELITE IIELITE II氯沙坦氯沙坦 12.5 12.5252550 QD5

11、0 QD未用過未用過ACEIACEI者者 60 60IIIVIIIV 0.40 0.40(3,152)(3,152)卡托普利卡托普利 12.5 12.5252550 TID50 TIDVal-HeFTVal-HeFT纈沙坦纈沙坦 40 408080160 BID 160 BID 多數(shù)為已用多數(shù)為已用 ACEI ACEI 60 60IIIVIIIV 0.40 0.40(5,200)(5,200)安慰劑安慰劑 ( (常規(guī)治療常規(guī)治療, ACEI), ACEI)治療者治療者CHARM-ICHARM-I坎地沙坦坎地沙坦 4 48 832 + ACEI QD32 + ACEI QDACEI ACEI 治

12、療者治療者; ; 18 18 IIIV IIIV 0.40 0.40(2,300)(2,300) 安慰劑安慰劑 ( (常規(guī)治療常規(guī)治療, ACEI), ACEI)左心室收縮功能左心室收縮功能降低者降低者 CHARM-IICHARM-II 坎地沙坦坎地沙坦 4 48 832 QD32 QD不能耐受不能耐受ACEI ACEI 者者: : 18 18 IIIV IIIV 0.40 0.40(1,700)(1,700) 安慰劑安慰劑 ( (常規(guī)治療常規(guī)治療) ) 左心室收縮功能左心室收縮功能 降低者降低者 CHARM-IIICHARM-III 坎地沙坦坎地沙坦 4 48 832 QD32 QD無無 A

13、CEI ACEI 治療治療; ; 18 18 IIIV IIIV 0.40 0.40(2,500)(2,500) 安慰劑安慰劑 ( (常規(guī)治療常規(guī)治療) )左心室收縮功能左心室收縮功能保留者保留者Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因死亡率所有原因死亡率生存率生存率所有原因病死率所有原因病死率或住院率或住院率無事件概率無事件概率猝死猝死/ /復蘇停搏復蘇停搏無事件概率無事件概率0 0100100200200400400300300500500600600700700隨訪隨訪 ( (天天) )卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦1.01.00.80.

14、80.60.60.40.40.20.20.00.01.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 01.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0Val-HeFT: Val-HeFT: 研究回顧研究回顧50105010例患者例患者 18 18 歲歲; EF 40%; NYHA IIIV; EF 40%; NYHA IIIV利尿劑利尿劑 (85%), (85%), 地高辛地高辛 (67%), (67%), - -阻滯劑阻滯劑 (35%)(35%) ACE ACE 抑制劑抑制劑 ( 93%)( 93%)纈沙坦纈沙坦40 mg bid 40 mg bid 調(diào)整至調(diào)

15、整至160 mg bid160 mg bid隨機分組隨機分組接受基礎治療接受基礎治療安慰劑安慰劑Val-HeFT:Val-HeFT: 所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.0 065657070757580808585909095950 03 36 69 9121215151818212124242727100100Val-HeFT:Val-HeFT: 因心力衰竭住院因心力衰竭住院* *0 065657070757580808585909095950 03 36 69 91212151518

16、18212124242727100100*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.所有原因病死率和病殘率聯(lián)合終點所有原因病死率和病殘率聯(lián)合終點0 03 36 69 91212151518182121242427270.400.400.490.490.570.570.660.660.740.740.830.830.910.911.001.00Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,200250501001000 03 36 69 91212151518182121242427273

17、030生存率生存率 (%)(%)6060707080809090隨機分組后隨機分組后 ( (月月) )危險下降危險下降 41 %41 %P P = 0.017 = 0.017所有原因死亡率所有原因死亡率Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002 安慰劑纈沙坦0.150.100.050.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 （月）Log rank 檢驗P0.0001估計AF發(fā)生率Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557ValValHeFTHeFT亞組研究結果亞組研究結果 纈沙坦組纈沙坦組AFAF發(fā)生

18、率顯著降低發(fā)生率顯著降低37%37%37%ARBARB減少減少AFAF的可能機制的可能機制lRAASRAAS系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構和結構重構，系統(tǒng)抑制劑可改善心房的電重構和結構重構，抑制抑制AFAF發(fā)生。發(fā)生。lRAASRAAS系統(tǒng)抑制劑可以通過減少心房膠原沉積，限制系統(tǒng)抑制劑可以通過減少心房膠原沉積，限制和延遲心房的異常沖動，而減少和延遲心房的異常沖動，而減少AFAF的發(fā)生和持續(xù)。的發(fā)生和持續(xù)。Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557l ARBARB降低降低AFAF發(fā)生及復發(fā)的有益作用主要與發(fā)生及復發(fā)的有益作用主要與ARBARB改善心房電重

19、構機改善心房電重構機制有關，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌制有關，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌ERPERP的持續(xù)縮短，的持續(xù)縮短，保持正常的不應期頻率適應機制，從而保持正常的不應期頻率適應機制，從而 避免了心房電重構的發(fā)生。避免了心房電重構的發(fā)生。l心肌電重構的形成與心房肌內(nèi)鈣超負荷有關。心肌電重構的形成與心房肌內(nèi)鈣超負荷有關。l 研究證明，心房內(nèi)壓力增加，使心房肌研究證明，心房內(nèi)壓力增加，使心房肌AT1AT1受體受體 mRNAmRNA上調(diào)，大上調(diào)，大大增強了血管緊張素大增強了血管緊張素在局部的作用，而血管緊張素在局部的作用，而血管緊張素 可增加心可增加心肌細胞內(nèi)鈣超負荷（抑制鈣泵活

20、性），肌細胞內(nèi)鈣超負荷（抑制鈣泵活性），ARBARB對心房電重構的抑制對心房電重構的抑制可能與預防心肌鈣超負荷作用有關?？赡芘c預防心肌鈣超負荷作用有關。 ARBARB減少減少AFAF的可能機制的可能機制戚文航，戚文航，CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.1042-1043 CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.1042-1043 結論結論 AFAF使心衰患者的預后進一步惡化使心衰患者的預后進一步惡化 BNPBNP水平和年齡是水平和年齡是AFAF發(fā)生的強預測因子發(fā)

21、生的強預測因子 纈沙坦可顯著降低纈沙坦可顯著降低AFAF發(fā)生率達發(fā)生率達37%37% 區(qū)別于其他區(qū)別于其他ARBARB的研究的研究, , 在心衰治療（在心衰治療（ACEIACEI和和 阻滯劑）基礎上阻滯劑）基礎上加用纈沙坦仍能對預防加用纈沙坦仍能對預防AFAF提供進一步的益處提供進一步的益處Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-55720022002年年8 8月月1414日日纈沙坦已獲得纈沙坦已獲得 FDAFDA批準批準用于治療心衰的適應癥用于治療心衰的適應癥20052005年年8 8月月4 4日日FDAFDA擴大了纈沙坦治療心力衰竭的適用范圍擴大了纈

22、沙坦治療心力衰竭的適用范圍：可用于廣泛的心力衰竭患者，：可用于廣泛的心力衰竭患者，而不只局限于不能耐受常用的而不只局限于不能耐受常用的ACEIACEI的的心力衰竭患者。心力衰竭患者。NEWNEWCHARMCHARM聯(lián)合用藥組聯(lián)合用藥組CHARMCHARM心功能良好組心功能良好組CHARMCHARM試驗試驗（坎地沙坦治療心衰對病死率和病殘（坎地沙坦治療心衰對病死率和病殘率降低的研究）率降低的研究）3 組試驗比較坎地沙坦與安慰劑對有癥狀的心衰患者的作用CHARMCHARM替代治療組替代治療組n=2028n=2028 LVEF 40%LVEF 40%不能耐受不能耐受ACEIACEIn=2548n=2

23、548LVEF 40%LVEF 40%LVEF 40%服用服用/ /未用未用ACEIACEI治療治療全部試驗的主要終點全部試驗的主要終點: : 所有原因死亡所有原因死亡每個試驗的主要終點每個試驗的主要終點: : 心血管死亡或因慢性心衰住院心血管死亡或因慢性心衰住院HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction.Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.CHARMCHARM試驗試驗危險例數(shù)危險例數(shù)坎地沙坦坎地沙坦安慰劑安慰劑10131013101510158318317987984

24、344344274271221221261269299298878871013101310151015831831798798434434427427122122126126929929887887505040400 00 02 23 33.53.53030202010101 1505040400 00 02 23 33.53.5時間（年）時間（年）3030202010101 1安慰劑安慰劑坎地沙坦坎地沙坦23% RR, p = 0.000423% RR, p = 0.000412761276127212721063106310131013948948906906457457422422117

25、6117611361136127612761272127210631063101310139489489069064574574224221176117611361136505040400 0時間（年）時間（年）3030202010102 23 33.53.51 10 02 23 33.53.51 1安慰劑安慰劑坎地沙坦坎地沙坦15% RR, p = 0.0115% RR, p = 0.011514151415091509137713771359135983383382482418218219519514581458144114411514151415091509137713771359135

26、983383382482418218219519514581458144114410 02 23 33.53.51 10 02 23 33.53.5時間時間 ( (年年) )1 1安慰劑安慰劑坎地沙坦坎地沙坦11% RR, p = 0.1211% RR, p = 0.12505040400 0303020201010505040400 0303020201010223/702260/574232/643251/633483/1276對安慰劑有利0.60.81.01.2對坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰劑交叉治療的p值0.140.2

27、6阻滯劑 是 不推薦劑量的ACEI 是 不所有患者HR, 危險比McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.HR所有的所有的ARBARB都相同嗎？都相同嗎？所有的所有的ARBARB研制出來都是相同的嗎？研制出來都是相同的嗎？所有所有ARBARB的療效都相同嗎？的療效都相同嗎？是否已有臨床試驗是否已有臨床試驗 證實不同證實不同ARBARB對臨床相關終點的對臨床相關終點的療效不同？療效不同？最好的選擇最好的選擇通常由證據(jù)的完成開始通常由證據(jù)的完成開始ACC/AHA 2005 指南指南 成人慢性心力衰竭的診斷與治療成人慢性心力衰竭的診斷與治療藥物起始劑量

28、目標劑量貝那普利2.5mg，1次/d510 mg，2次d卡托普利6.25 mg，3次d2550 mg，3次d依那普利2.5 mg，1次dl0 mg，2次d賴諾普利2.5 mg，1次d520 mg，1次d培哚普利2 mg,1次d4 mg,1次d雷米普利1.252.5 mg,1次d2.55 mg，2次d福辛普利10 mg，1次d2040 mg，1次d西拉普利0.5 mg，1次d12.5 mg，1次d推薦推薦ACEI治療心衰的應用劑量治療心衰的應用劑量慢性收縮性心力衰竭治療建議慢性收縮性心力衰竭治療建議中華醫(yī)學會心血管病學分會中華醫(yī)學會心血管病學分會中華心血管病雜志編輯委員會中華心血管病雜志編輯委員

29、會1 1）與血管緊張素抑制有關：低血壓，腎功能惡）與血管緊張素抑制有關：低血壓，腎功能惡化，鉀潴留化，鉀潴留2 2）與緩激肽有關：咳嗽，血管性水腫）與緩激肽有關：咳嗽，血管性水腫3 3）皮疹和味覺失調(diào)）皮疹和味覺失調(diào)監(jiān)測監(jiān)測: : 治療開始后，每治療開始后，每1-21-2周測腎功能和血鉀周測腎功能和血鉀ACEIACEI與阿司匹林與阿司匹林 非甾體抗炎藥：導致水鈉潴留和外周血管收縮，降低利尿劑非甾體抗炎藥：導致水鈉潴留和外周血管收縮，降低利尿劑和和ACEIACEI效能，加重其毒性效能，加重其毒性 在幾個多中心試驗中，在幾個多中心試驗中，ACEIACEI與阿司匹林同時應用降低與阿司匹林同時應用降低

30、ACEIACEI對對存活率和心血管死亡的益處（氯吡格雷無此作用）存活率和心血管死亡的益處（氯吡格雷無此作用） 另外兩個系統(tǒng)回顧再次評價了合用另外兩個系統(tǒng)回顧再次評價了合用ACEIACEI 和阿司匹林對長期存和阿司匹林對長期存活沒有負作用活沒有負作用 綜合這些回顧性結果，多數(shù)醫(yī)生認為在有應用阿司匹林的指綜合這些回顧性結果，多數(shù)醫(yī)生認為在有應用阿司匹林的指征時，與征時，與ACEIACEI合用是合理的合用是合理的RAAS系統(tǒng)的雙重功能系統(tǒng)的雙重功能組織組織ACE90%循環(huán)循環(huán)ACE 10循環(huán)循環(huán)RAAS（內(nèi)分泌）（內(nèi)分泌）短期效應通過影響動脈的順應性和鈉代謝調(diào)節(jié)動脈壓組織組織RAAS（自分泌（自分泌/旁分泌）旁分泌）長期效應參與組織(心、腎、血管)重構 血管（內(nèi)皮）血管（內(nèi)皮） CNS 腎上腺腎上腺 心臟心臟腎臟腎臟 生殖