羅素伐他汀鈣ppt課件

1、羅素伐他汀鈣 目前效果最好，平安性好的降血脂藥物，阿斯利康公司年銷售額60億$。工程組進(jìn)展工藝研發(fā)，已完成數(shù)批中試消費(fèi)。公司首家獲得原料和制劑消費(fèi)批件，于2019年上市銷售。 懇求合成專利2項(xiàng)，其中一項(xiàng)獲得國家創(chuàng)新專利二等獎(jiǎng)。未改良的合成道路簡(jiǎn)介 母核合成母核合成 1.異丁酰氯中間體異丁酰氯中間體A1的制備的制備OHOClO2.異丁酰乙酰乙酸乙酯中間體A2的制備ClOOOOOOOO+3.異丁酰乙酸乙酯中間體A3的制備 OOOOOOO4.2-異丁酰-3-氟苯基-2-丙烯酸乙酯中間體A4的制備OOOFCH OFOOO+5.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲基硫代嘧啶-5-乙酯中間體A5的制備F

2、OOC2H5ONH2SNHNNCOOC2H5SCH3F+6.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲基磺?；奏?5-乙酯中間體A6的制備 NNCOOC2H5SCH3FNNCOOC2H5SO2CH3F7.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲基氨基嘧啶-5-乙酯中間體A7的制備NNCOOC2H5SO2CH3FNNCOOC2H5NHCH3F8.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-乙酯中間體A8的制備NNCOOC2H5NHCH3FNNCOOC2H5NCH3FSO2CH3 9.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基甲醇中間體A9的制備NNCO

3、OC2H5NCH3FSO2CH3NNCH2OHNCH3FSO2CH3 10.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基甲醛中間體A的制備NNCH2OHNCH3FSO2CH3NNNCH3FSO2CH3CHO 邊鏈的合成邊鏈的合成 1.1,3-丙酮二羧酸中間體丙酮二羧酸中間體B1OHHOOCCOOHCOOHHOOCCOOHO發(fā)煙硫 酸 2.1,3-丙酮二羧酸二乙酯中間體丙酮二羧酸二乙酯中間體B2HOOCCOOHOH5C2OOCCOOC2H5O 3-羥基戊二酸二乙酯中間體B3 H5C2OOCCOOC2H5OH5C2OOCCOOC2H5OH 4. 3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基

4、二甲基硅烷)氧基氧基戊二酸二乙戊二酸二乙酯中間體酯中間體B4H5C2OOCCOOC2H5OHH5C2OOCCOOC2H5OSi 5. 3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基環(huán)戊二酸酐環(huán)戊二酸酐中間體中間體B5H5C2OOCCOOC2H5OSiOOOOSi 扁桃酸芐酯OHCOOHOHCOOKOHCOOCH2Ph 6. 3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基戊二酸扁桃酸芐戊二酸扁桃酸芐基酯中間體基酯中間體B6 6a: R1= OTBDMS, R2=H 6b: R2= OTBDMS, R2=H OOOOS iOHC O O C H2P hOH O O CR 1R 2OC O O

5、C H2P hP h+ 7.(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基戊二戊二酸酸-(R)-扁桃酸芐基酯中間體扁桃酸芐基酯中間體B7 6a (3R,2R)OH O O CR 1R 2OC O O C H2PhPhOH O O CR 1R 2OPhC O O H 8. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基戊二酸戊二酸-1-甲酯中間體甲酯中間體B8OHOOCR1R2OPhCOOHHOOCR1R2OOMe 9. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基-5-氧戊氧戊酸甲酯甲氧基酸酐中間體酸甲酯甲氧基酸酐中間體B9H O O CO S iT B

6、D MOO M eO S iT B D MOO M eOOOM e O氯甲酸 甲脂 10. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷叔丁基二甲基硅烷)氧基氧基-5-氧氧-6-三三苯基膦庚酸甲脂中間體苯基膦庚酸甲脂中間體B OSiTBDMOOMeOOOMeOOSiTBDMOOMeOPh3P甲 基三苯 基膦溴對(duì)接對(duì)接 1. 7-4-氟苯基-6-異丙基-2-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯TM1NNNCH3FSO2CH3CHOOSiTBDMOOMeOPh3PNNNCH3FSO2CH3CHOOSiTBDMOO+ 2. 7-4-氟苯基-6-異丙基-2

7、-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基-(3R)-3-羥基-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯中間體TM2 NNNCH3FSO2CH3CHOOSiTBDMOONNNCH3FSO2CH3CHOOHOO氫 氟酸 3.(+)-(3R,5S)- 7-4-4-氟苯基-6-異丙基-2-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基- 3,5-二羥基-6 (E) -庚酸甲酯中間體TM3 NNN C H3FS O2C H3C HOOHOONNN C H3FS O2C H3C HOHOOO H4. (+)-(3R,5S)- 7-4-4-氟苯基-6-異丙基-2-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基- 3,5-二羥基-6 (E) -庚酸鈉中間體TM4NNN C

8、 H3FS O2C H3C HOHOOO HNNN C H3FS O2C H3C HOHO N aOO H 5.(+)-(3R,5S)-雙7-4-4-氟苯基-6-異丙基-2-N-甲磺酰氨基嘧啶-5-基- 3,5-二羥基-6 (E) -庚酸鈣瑞舒伐他汀鈣(TM)NNN C H3FS O2C H3C HOHO-(Ca2+)1/2OO HNNN C H3FS O2C H3C HOHO NaOO H 改良后的道路改良后的道路邊鏈的合成 1.氧化OOHOHOHOHOH2O2K2CO3OHCOOKOHOH 鹵代、酯化OHCOOKOHOHBrHAcOHCH3OHBrOHBrCOOCH3 復(fù)原脫溴BrOHBr

9、COOCH3H2Pd/cBrOHCOOCH3 取代BrOHCOOCH3AcOKACOOHCOOCH3 縮合ACOOHCOOCH3LiCH2COOt-BuACOOHCOOt-BuO 選擇性復(fù)原ACOOHCOOt-BuOACOOHCOOt-BuOH 丙酮叉維護(hù)ACOOHCOOt-BuOHACOOCOOt-BuO(CH3)2C(OCH3)2CH3SO3H 水解ACOOCOOt-BuOOHOCOOt-BuObase 氧化OHOCOOt-BuOOCOOt-BuOOHC母核的合成改良 1.以對(duì)氟苯甲醛和異丁酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)前面引見過的多步反響得到母核醇化合物FCHONNCH2OHNCH3FSO2CH3 鹵代NNCH2OHNCH3FSO2CH3PBr3NNCH2BrNCH3FSO2CH3 成膦化物NNCH2BrNCH3FSO2CH3NNNCH3FSO2CH3POMeOMeO對(duì)接 Wittig反響NNNCH3FS O2CH3PO MeO MeOOC O Ot-Bu