抗高血壓藥影響腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的藥物 課件

1、第第11章章 抗高血壓藥抗高血壓藥antihypertensiveagent高血壓高血壓高血壓高血壓（hypertension）是指以體循環(huán)動脈血壓（收縮壓和/或舒張壓）增高為主要特征（收縮壓140毫米汞柱，舒張壓90毫米汞柱），可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征。高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素。臨床上高血壓可分為兩類：1.原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓是一種以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)而病因尚未明確的獨立疾病，占所有高血壓患者的90%以上。2.繼發(fā)性高血壓繼發(fā)性高血壓又稱為癥狀性高血壓，在這類疾病中病因明確，高血壓僅是該種疾病的臨床表現(xiàn)之一，血壓可暫時性或持久

2、性升高。 高血壓的成因高血壓的成因 高血壓的病因高血壓的病因n1.遺傳因素遺傳因素 大約60%的半數(shù)高血壓患者有家族史。目前認為是多基因遺傳所致，30%50%的高血壓患者有遺傳背景。n2.精神和環(huán)境因素精神和環(huán)境因素 長期的精神緊張、激動、焦慮，受噪聲或不良視覺刺激等因素也會引起高血壓的發(fā)生。n3.年齡因素年齡因素 發(fā)病率有隨著年齡增長而增高的趨勢，40歲以上者發(fā)病率高。n4.生活習(xí)慣因素生活習(xí)慣因素 膳食結(jié)構(gòu)不合理，如過多的鈉鹽、低鉀飲食、大量飲酒、攝入過多的飽和脂肪酸均可使血壓升高。吸煙可加速動脈粥樣硬化的過程，為高血壓的危險因素。n5.藥物的影響藥物的影響 避孕藥、激素、消炎止痛藥等均可

3、影響血壓。n6.其他疾病的影響其他疾病的影響 肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、甲狀腺疾病、腎動脈狹窄、腎臟實質(zhì)損害、腎上腺占位性病變、嗜鉻細胞瘤、其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。n高血壓的臨床表現(xiàn)高血壓的臨床表現(xiàn) 高血壓的流行病調(diào)查高血壓的流行病調(diào)查 高血壓的危害高血壓的危害 高血壓的預(yù)防高血壓的預(yù)防 高血壓的用藥選擇高血壓的用藥選擇 抗高血壓藥物抗高血壓藥物降壓藥（降壓藥（antihypertensive drugs） 又又稱抗高血壓藥稱抗高血壓藥。是一類能控制血壓、用于治療高血壓的藥物。降壓藥主要通過影響交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素、腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮醛固酮系統(tǒng)系統(tǒng)和內(nèi)皮素

4、系統(tǒng)內(nèi)皮素系統(tǒng)等對血壓的生理調(diào)節(jié)起重要作用的系統(tǒng)而發(fā)揮降壓效應(yīng)。抗高血壓藥分類抗高血壓藥分類n中樞性降壓藥中樞性降壓藥n作用于交感神經(jīng)的降壓藥作用于交感神經(jīng)的降壓藥n神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥n血管擴張藥血管擴張藥n腎上腺素腎上腺素1 1受體阻斷劑受體阻斷劑n影響腎素影響腎素- -血管緊張素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)的藥物醛固酮系統(tǒng)的藥物n利尿藥利尿藥中樞性降壓藥中樞性降壓藥中樞性降壓藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活延腦中樞a2受體，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)放交感神經(jīng)沖動，致使心率減慢，心排出量減少，外周血管阻力降低，并能抑制腎素的釋放。但長期使用也可因水鈉潴留而影響降壓作用。鹽酸可樂定鹽酸可樂

5、定 clonidine hydrochloride 本品為中樞2-腎上腺受體激動藥，可通過減少對交感神經(jīng)的刺激，產(chǎn)生降低血壓和減慢心率的作用。臨床用于治療高血壓，降壓作用時間較長，也可以用于成癮藥物的戒斷治療。作用于交感神經(jīng)的降壓藥作用于交感神經(jīng)的降壓藥利舍平又稱利血平利舍平又稱利血平利舍平的構(gòu)效關(guān)系利舍平的構(gòu)效關(guān)系 血管擴張藥血管擴張藥 P85n根據(jù)血管擴張劑擴張血管的種類不同，常將血管擴張劑分為根據(jù)血管擴張劑擴張血管的種類不同，常將血管擴張劑分為3大大類。類。n擴張小動脈藥擴張小動脈藥：常用制劑有：酚妥拉明、肼苯噠嗪、硝苯吡啶。擴張全身小動脈，降低外周阻力，明顯降低左室后負荷。隨著左室射血

6、阻力降低，心排出量可增高。適用于各種原因所致的外周阻力增高的患者，對于心臟嚴重低排者禁用。n小靜脈擴張劑小靜脈擴張劑：常用制劑有：硝酸甘油、消心痛等。擴張小靜脈，可使血液重新分布到靜脈系統(tǒng)，使回心血量迅速減少，降低心臟前負荷，使肺瘀血減輕，從而改善左心衰竭的癥狀。雖能改善肺瘀血癥狀，但心臟指數(shù)并不增加。醫(yī)學(xué)教.育網(wǎng)收集整理適用于肺楔嵌壓增高的病人，心臟前負荷不足者禁用。n同時擴張小動脈和小靜脈藥同時擴張小動脈和小靜脈藥：常用的有硝普鈉、巰甲丙脯酸、哌唑嗪等。因可同時擴張小動脈和小靜脈，適用于心臟前后負荷均增高的病人。影響腎素影響腎素- -血管緊張素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)的藥物的藥

7、物n血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-ACEI(angiotension converting enzyme inhibitors) n血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑-Ang受體拮抗劑受體拮抗劑(angiotension II receptor antagonists) P86腎素腎素I.腎素（英語：Renin），也被稱為血管緊張素原酶，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的組成部分。腎素最早于1898年由瑞典斯德哥爾摩卡羅琳學(xué)院生理學(xué)教授Robert Tigerstedt發(fā)現(xiàn)、描述并命名。II.腎素（renin）是腎小球旁器（也稱球旁復(fù)合體）的球旁細胞釋放的一種蛋白水解酶。血管緊張素

8、血管緊張素因失血引起循環(huán)血量減少或腎疾病導(dǎo)致腎血流量減少等，可促進腎小球旁器的球旁細胞分泌腎素（一種酸性蛋白酶），進入血液后，使血中由肝生成的血管緊張素原（屬球蛋白）水解為血管緊張素（10肽），它隨血液流經(jīng)肺循環(huán)時，受肺所含的轉(zhuǎn)化酶作用，被水解為8肽的血管緊張素，部分血管緊張素受血漿和組織液中血管緊張素酶A的作用，被水解為7肽的血管緊張素。 血管緊張素血管緊張素II(Ang)及其生理作用及其生理作用n8肽化合物：天肽化合物：天-精精-纈纈-酪酪-異異-組組-脯脯-苯苯n強烈強烈收縮收縮外周小外周小動脈動脈n促進腎上腺皮質(zhì)促進腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮分泌醛固酮增大血容量增大血容量n升壓作用很強升壓作

9、用很強n升壓效力比升壓效力比NA強強4050倍倍n在在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用的稀釋液中仍有收縮血管作用血壓上升醛固酮分泌血管收縮血管緊張素 IIAng. II血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑設(shè)計血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）n促進緩激肽降解促進緩激肽降解n促進促進Ang酶解酶解為為Ang血管緊張素 IIAng. II血管緊張素原(Angiotensinogen)血管緊張素 IAng. I 腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)緩激肽降解間接引起血壓上升血管擴張緩激肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)肝臟分泌453個氨基酸十肽八肽21HNCOOHNCOOHCOCCH3HCH2SH

10、121,2,3,HCH3CH2SHCOCOOHCH2HNH脯氨酸脯氨酸化學(xué)名識別通用名化學(xué)名識別通用名理化性質(zhì)理化性質(zhì)n結(jié)晶固體穩(wěn)定結(jié)晶固體穩(wěn)定, ,甲醇溶液也比較穩(wěn)定甲醇溶液也比較穩(wěn)定n水溶液易發(fā)生水溶液易發(fā)生氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)- -巰基雙分子鍵和為二硫化物巰基雙分子鍵和為二硫化物- -受受pHpH、金屬離子、藥物的濃度等因素影響、金屬離子、藥物的濃度等因素影響n在強烈條件下，酰胺可以水解在強烈條件下，酰胺可以水解同類藥物依那普利同類藥物依那普利n用用-羧基苯丁胺羧基苯丁胺代替代替巰基巰基n引入第二個羧基（引入第二個羧基（酯酯）后，改善吸收，可進入）后，改善吸收，可進入中樞中樞n再制成再制成單

11、乙酯成為前藥單乙酯成為前藥，為，為長效長效抗高血壓藥抗高血壓藥n藥用為其馬來酸鹽，藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市年在美國上市OONHNOHOOOOOHOHHHNOOHOHSH馬來酸依那普利氯氯沙坦沙坦結(jié)構(gòu)特征：三部分組成結(jié)構(gòu)特征：三部分組成血管緊張素血管緊張素拮抗劑：拮抗劑：Ant II拮抗劑拮抗劑鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥鈣離子通道的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，稱為載體。鈣離子與載體結(jié)合被轉(zhuǎn)運。它是一種跨越細胞膜的結(jié)構(gòu)，它嚴格控制著鈣離子進入細胞的過程。由于鈣離子信號與很多重要生理功能相關(guān)，例如心臟收縮、基因轉(zhuǎn)錄等，因此調(diào)節(jié)鈣離子進入細胞的精確反饋機制就至關(guān)重要。為了實現(xiàn)這一功能，每個鈣離子通道都與

12、一個鈣調(diào)蛋白分子（calmodulin CaM）結(jié)合，從而通過鈣離子與其羧基端小葉（C-lobe）和氨基端小葉（N-lobe）的結(jié)合實現(xiàn)對通道活性的調(diào)節(jié)。鈣調(diào)蛋白與鈣離子形成的復(fù)合物是構(gòu)成鈣離子感受器的重要原型，鈣離子感受器與鈣離子源密切相關(guān)。CaM的羧基端小葉能感應(yīng)局域的鈣離子大幅振蕩，這是由于主通道的鈣離子流引起的。而氨基端小葉則感應(yīng)全局的較遠距離源引起的鈣離子小型改變。然而，盡管以上現(xiàn)象在生物學(xué)上非常重要，但其內(nèi)部機制尚不清楚。離子通道離子通道(IonChannel)的生物學(xué)的生物學(xué)特性特性v是一類是一類跨膜跨膜糖蛋白糖蛋白，能在細胞膜上形成親水，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離

13、子。性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子。v通道蛋白通常是由通道蛋白通常是由多個亞基多個亞基構(gòu)成的構(gòu)成的復(fù)合體復(fù)合體。v通過其通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差，從而改變膜內(nèi)外電位差（），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號的生理功能。的生理功能。鈣離子與鈣通道阻滯劑鈣離子與鈣通道阻滯劑vCa+是心肌和血管平滑肌是心肌和血管平滑肌興奮興奮-收縮偶聯(lián)中的收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)關(guān)鍵物質(zhì)v胞內(nèi)胞內(nèi)Ca+濃度高濃度高，心肌及血管平滑肌，心肌及血管平滑肌收縮就收縮就增強增強能在通道水平上阻滯能在通道水平上阻滯Ca+由膜由膜外進入膜內(nèi)，外進入膜內(nèi)，降低細胞內(nèi)降低細胞內(nèi)Ca+濃度濃度。鈣通道阻滯劑特點v有選擇性和非選擇性之分。有選擇性和非選擇性之分。 與存在多種亞型、且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)vL-亞型鈣通道亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑。v二氫吡啶類鈣拮抗劑二氫吡啶類鈣拮抗劑對對L-亞型鈣通道具有亞型鈣通道具有特殊選擇性特殊選擇性。HNOOOONO214252345C44. C41.二氫吡啶環(huán)二氫吡啶環(huán)3.甲氧?；籽貂；?. 苯環(huán)苯環(huán)2. 3,5位酯基位酯基HNOOOONO214252345C44. C41.二氫吡啶環(huán)二氫吡啶環(huán)3.甲氧酰