藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控體系ppt課件

1、藥品消費(fèi)環(huán)境監(jiān)控體系藥品消費(fèi)環(huán)境監(jiān)控體系全國(guó)醫(yī)藥技術(shù)市場(chǎng)協(xié)會(huì)杭州全國(guó)醫(yī)藥技術(shù)市場(chǎng)協(xié)會(huì)杭州 沈菊平沈菊平 201903 201903;內(nèi)容一一干凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)干凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)二二1，干凈區(qū)級(jí)別規(guī)范，干凈區(qū)級(jí)別規(guī)范三三2，干凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)，干凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)四四3，干凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)方案，干凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)方案五五4，環(huán)境監(jiān)測(cè)儀器、設(shè)備、培育基，環(huán)境監(jiān)測(cè)儀器、設(shè)備、培育基六六趨勢(shì)分析和質(zhì)量回想趨勢(shì)分析和質(zhì)量回想七七1，警戒限和糾偏限的設(shè)定，警戒限和糾偏限的設(shè)定八八2，趨勢(shì)分析，趨勢(shì)分析九九3，質(zhì)量回想，質(zhì)量回想一一口服藥品環(huán)境監(jiān)測(cè)口服藥品環(huán)境監(jiān)測(cè)一一一一環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)案例分析環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)案例分析一二一

2、二常見(jiàn)問(wèn)題討論常見(jiàn)問(wèn)題討論2;干凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)3;1，干凈級(jí)別及規(guī)范潔凈潔凈級(jí)別級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)懸浮粒子最大允許數(shù)/米米3 At rest / 靜態(tài)靜態(tài)In operation / 動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)Grade 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 520203 52020B3 52029 352 0002 900 C352 0002 9003 520 00029 000D3520 00029 000不作規(guī)定不作規(guī)定Not defined新版新版GMP2019修訂和修訂和 EU -GMP、WHO-GMP 2019建議稿規(guī)建議稿規(guī)范一致。范一致。 4;級(jí)別級(jí)別b浮游菌浮游菌CFU/m3沉降碟沉降

3、碟（ 90mm）CFU/4小時(shí)小時(shí)c接觸碟接觸碟（ 55mm）CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 1 1 1 1B10555C1005025D2001005051，干凈級(jí)別及規(guī)范微生物控制動(dòng)態(tài)規(guī)范微生物控制動(dòng)態(tài)規(guī)范;2，干凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)懸浮粒子的要求：附錄懸浮粒子的要求：附錄11 第九、十條第九、十條1 1、A A級(jí)區(qū)確認(rèn)時(shí)的采樣量不少于級(jí)區(qū)確認(rèn)時(shí)的采樣量不少于1m31m32 2、干凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、干凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)懸浮粒子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)懸浮粒子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵操作的全過(guò)程，對(duì)關(guān)鍵操作的全過(guò)程，對(duì)A A級(jí)區(qū)進(jìn)展粒子監(jiān)測(cè)級(jí)區(qū)進(jìn)展粒子監(jiān)測(cè)A A級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)頻率、取樣量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)人為干涉、偶級(jí)區(qū)的監(jiān)

4、測(cè)頻率、取樣量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)人為干涉、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B B級(jí)區(qū)：類似于級(jí)區(qū)：類似于A A級(jí)區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整級(jí)區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整C C級(jí)區(qū)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原那么確定級(jí)區(qū)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原那么確定D D級(jí)區(qū)：普通不作要求，法規(guī)：必要時(shí)級(jí)區(qū)：普通不作要求，法規(guī)：必要時(shí)對(duì)于對(duì)于C/DC/D級(jí)區(qū)的自凈時(shí)間應(yīng)到達(dá)規(guī)定要求級(jí)區(qū)的自凈時(shí)間應(yīng)到達(dá)規(guī)定要求6;2，干凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)取樣量和取樣點(diǎn)ISO14644-1 B.4.2 節(jié)有明確的采樣量的計(jì)算公式： 采樣量升=(20/級(jí)別中最大粒子限制1000，顯然對(duì)于A 級(jí)，采樣量為(20/20)1000 = 1 米3 從上式

5、中可見(jiàn)，級(jí)別要求越低，取樣量就越小取樣點(diǎn)數(shù)由B.1.1公式： 取樣點(diǎn)數(shù) , A為干凈區(qū)面積，例如10米5米的區(qū)域，取樣點(diǎn)應(yīng)為8取整數(shù) 取樣點(diǎn)均勻分布，位于任務(wù)面高度留意：這里僅指在潔區(qū)劃分時(shí)加以采用7ANl;取樣點(diǎn)確實(shí)定取樣點(diǎn)確實(shí)定-GB干凈區(qū)室空氣懸浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取樣點(diǎn)數(shù)干凈區(qū)室空氣懸浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取樣點(diǎn)數(shù) 面積面積m2潔凈級(jí)別潔凈級(jí)別10010000100000300000102322210204222204082224010016422100200401033200400802066400100016040131310002000400100323220008

6、002006363來(lái)源：來(lái)源：GB/T 16292-16294，20198;微生物的要求：附錄1 第十一條監(jiān)測(cè)方法有：1，空氣浮游菌監(jiān)測(cè)沉降菌法-被動(dòng)法定量空氣浮游菌采樣法-自動(dòng)法2，環(huán)境外表監(jiān)測(cè)外表取樣法如棉簽擦拭法和接觸碟法3，人員監(jiān)測(cè)外表取樣法接觸碟法92，干凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè);1 1，空氣浮游菌監(jiān)測(cè)，空氣浮游菌監(jiān)測(cè)沉降菌法沉降菌法-被動(dòng)法被動(dòng)法沉降碟在空氣中的暴露時(shí)間沉降碟在空氣中的暴露時(shí)間44小時(shí)小時(shí)監(jiān)控整個(gè)灌裝過(guò)程監(jiān)控整個(gè)灌裝過(guò)程只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對(duì)沉降碟的結(jié)果進(jìn)展評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對(duì)沉降碟的結(jié)果進(jìn)展評(píng)價(jià)定量空氣浮游

7、菌采樣法定量空氣浮游菌采樣法-自動(dòng)法自動(dòng)法撞擊式，離心式和膜過(guò)濾明膠取樣儀撞擊式，離心式和膜過(guò)濾明膠取樣儀應(yīng)取一定體積的空氣取樣體積應(yīng)有代表性應(yīng)取一定體積的空氣取樣體積應(yīng)有代表性儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)校驗(yàn)儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)校驗(yàn)102，干凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè);2 2，環(huán)境外表監(jiān)測(cè)：外表取樣法，環(huán)境外表監(jiān)測(cè)：外表取樣法應(yīng)對(duì)接觸產(chǎn)品外表、設(shè)備、地面、墻面等定期監(jiān)測(cè)應(yīng)對(duì)接觸產(chǎn)品外表、設(shè)備、地面、墻面等定期監(jiān)測(cè)接觸蝶法：適用于平整外表接觸蝶法：適用于平整外表取樣面積取樣面積25cm2 25cm2 培育基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣培育基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣 培育基中應(yīng)含有中和劑培育基中應(yīng)含有中和劑/ /維護(hù)劑維

8、護(hù)劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)那么外表棉簽擦拭法：適用于不規(guī)那么外表取樣面積取樣面積25cm2 25cm2 定性或定量定性或定量外表樣應(yīng)在無(wú)菌操作終了時(shí)取外表樣應(yīng)在無(wú)菌操作終了時(shí)取以最大限制地降低無(wú)菌制造過(guò)程中關(guān)鍵外表污染的風(fēng)險(xiǎn)以最大限制地降低無(wú)菌制造過(guò)程中關(guān)鍵外表污染的風(fēng)險(xiǎn)112，干凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè);2，干凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)3 3，人員監(jiān)測(cè)，人員監(jiān)測(cè)外表取樣法接觸碟法，取樣時(shí)間普通為：外表取樣法接觸碟法，取樣時(shí)間普通為：任務(wù)終了，分開(kāi)干凈區(qū)前取樣任務(wù)終了，分開(kāi)干凈區(qū)前取樣處置異常情況后取樣后重新更衣或改換手套處置異常情況后取樣后重新更衣或改換手套消費(fèi)過(guò)程中隨時(shí)監(jiān)測(cè)消費(fèi)過(guò)程中隨時(shí)監(jiān)測(cè)特別留意：特別留

9、意：不得在剛消毒過(guò)后取樣不得在剛消毒過(guò)后取樣12;2，干凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)每個(gè)手套(5只手指) 胸口處衣帽結(jié)合處帽兜額頭處靴子與任務(wù)褲接口處 前臂13無(wú)菌區(qū)人員更衣確認(rèn)和監(jiān)測(cè)無(wú)菌區(qū)人員更衣確認(rèn)和監(jiān)測(cè); 其它事項(xiàng) 每個(gè)受訓(xùn)者必需經(jīng)過(guò)3次更衣實(shí)驗(yàn)確認(rèn)合格后才干進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)。 資歷確認(rèn)合格的操作員工每年需反復(fù)一次更衣實(shí)驗(yàn)。 當(dāng)有已確認(rèn)合格的人員有違反更衣程序趨向時(shí)，須反復(fù)l3次更衣實(shí)驗(yàn)。 延續(xù)3次監(jiān)測(cè)不合格人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)展更衣驗(yàn)證。 在延續(xù)10次監(jiān)測(cè)中，如有4次不合格的人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)展更衣驗(yàn)證。采樣點(diǎn)參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU皿）采樣點(diǎn)參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU皿）手套3口罩10胸

10、口5前額5前臂5靴子褲子接合處5無(wú)菌區(qū)人員監(jiān)測(cè)合格規(guī)范無(wú)菌區(qū)人員監(jiān)測(cè)合格規(guī)范142，干凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè);3，環(huán)境監(jiān)測(cè)方案 干凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測(cè)方案，包括動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和靜態(tài)監(jiān)測(cè)。 關(guān)鍵工程：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、外表微生物。 取樣方案的影響要素：產(chǎn)品類型、消費(fèi)過(guò)程、設(shè)備/工藝設(shè)計(jì)、消費(fèi)密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)等。 取樣點(diǎn)的選擇主要取決于干凈室的設(shè)計(jì)和消費(fèi)要求。 環(huán)境監(jiān)測(cè)方案案例。 環(huán)境監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)規(guī)范。15;環(huán)境監(jiān)測(cè)方案 環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)年度干凈級(jí)別確認(rèn)日常環(huán)境監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)靜態(tài)監(jiān)測(cè)無(wú)菌消費(fèi)區(qū)A/B最終滅菌C級(jí)的主要功能間C級(jí)區(qū)域D級(jí)區(qū)域16;干凈區(qū)年度級(jí)別確認(rèn)干凈區(qū)年度級(jí)別確認(rèn)

11、測(cè)試工程測(cè)試工程空氣干凈度測(cè)試空氣干凈度測(cè)試靜壓差測(cè)試靜壓差測(cè)試 風(fēng)速或風(fēng)量測(cè)試風(fēng)速或風(fēng)量測(cè)試換氣次數(shù)換氣次數(shù)溫度溫度相對(duì)濕度相對(duì)濕度照度照度噪聲噪聲17;取樣區(qū)域取樣區(qū)域取樣頻率取樣頻率百級(jí)或更嚴(yán)百級(jí)或更嚴(yán) Class 100 or better room designations1次次/班班毗鄰百級(jí)區(qū)如萬(wàn)級(jí)毗鄰百級(jí)區(qū)如萬(wàn)級(jí) Supporting areas immediately adjacent to Class 100 (e.g.， Class 10，000)1次次/班班其它輔助區(qū)域其它輔助區(qū)域10萬(wàn)級(jí)萬(wàn)級(jí) Other support areas2次次/周周可能與產(chǎn)品可能與產(chǎn)品/容器接

12、觸區(qū)域容器接觸區(qū)域 Potential product/container contact areas2次次/周周10萬(wàn)級(jí)或以下萬(wàn)級(jí)或以下 or lower Other support areas to aseptic processing areas but non-product contact1次次/周周參考：USP341116從表中可以看出，美國(guó)藥典中沒(méi)有明確B級(jí)，但有100級(jí)、1 萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)甚至更低級(jí)別，劃分比較靈敏，按需求而定。美國(guó)藥典微生物監(jiān)測(cè)頻率美國(guó)藥典微生物監(jiān)測(cè)頻率18環(huán)境監(jiān)測(cè)方案;環(huán)境監(jiān)測(cè)案例監(jiān)控區(qū)監(jiān)控區(qū)（潔凈度級(jí)別）監(jiān)控頻率監(jiān)控頻率監(jiān)控項(xiàng)目監(jiān)控項(xiàng)目最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域

13、稱量配料、配液（C級(jí)區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物灌封間（C/A級(jí)區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物軋蓋間、洗塞間（C/A級(jí)區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗區(qū)（D級(jí)區(qū)）兩周一次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物1.每月一次19;環(huán)境監(jiān)測(cè)案例監(jiān)控區(qū)監(jiān)控區(qū)（潔凈度級(jí)別）監(jiān)控頻率監(jiān)控頻率監(jiān)控項(xiàng)目監(jiān)控項(xiàng)目非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液（C/A級(jí)區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物無(wú)菌灌封輔助區(qū)（C級(jí)區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣

14、沉降菌1表面微生物無(wú)菌灌封間(B/A級(jí)區(qū))每班一次每批一次空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物1.每月一次20;環(huán)境監(jiān)測(cè)案例監(jiān)控區(qū)監(jiān)控區(qū)（潔凈度級(jí)別）監(jiān)控頻率監(jiān)控頻率監(jiān)控項(xiàng)目監(jiān)控項(xiàng)目取樣間(C/A級(jí)區(qū))每周一次每次取樣空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物微生物實(shí)驗(yàn)室無(wú)菌實(shí)驗(yàn)室(B/A級(jí)區(qū))每次實(shí)驗(yàn)空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度檢查實(shí)驗(yàn)室（C/A級(jí)區(qū)）每次實(shí)驗(yàn)空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效價(jià)測(cè)定室（D級(jí)區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子1空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物1.每月一次21

15、;干凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置取樣位置選擇時(shí)思索要素：哪些部位的微生物污染最能夠?qū)Ξa(chǎn)質(zhì)量量呵斥不良影響？在消費(fèi)過(guò)程中，什么地點(diǎn)最容易長(zhǎng)菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致污染的分散？在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測(cè)試數(shù)據(jù)的過(guò)失或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在消費(fèi)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)展嗎？22;干凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置應(yīng)符合“GB16292-2019 “GB16294-2019的要求基于風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)監(jiān)測(cè)點(diǎn)設(shè)置在潛在風(fēng)險(xiǎn)最大的位置藥品容器銜接處人流和物流經(jīng)過(guò)的地方監(jiān)測(cè)點(diǎn)接近“任務(wù)高度23注：注：GB1629216294，分別是干凈區(qū)懸浮微粒子、浮游菌、沉降菌的監(jiān)測(cè)。，分別是干凈區(qū)懸浮微粒子、浮游

16、菌、沉降菌的監(jiān)測(cè)。;干凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置24系統(tǒng)取樣點(diǎn)環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開(kāi)和/或者已灌裝的容器潔凈室空氣最接近工作區(qū)域水使用點(diǎn)表面（廠房）地面、門(mén)把手、墻、簾子表面（設(shè)備）灌裝線、 控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開(kāi)壓縮機(jī)最遠(yuǎn)點(diǎn)無(wú)菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印 單向流（例如，單向流罩）靠近活動(dòng)最多的區(qū)域例如例如;干凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置例如：無(wú)菌灌裝線例如：無(wú)菌灌裝線取樣點(diǎn)應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周?chē)?，如：取樣點(diǎn)應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周?chē)?，如：在灌裝針頭處在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶膠塞供料桶無(wú)菌部件進(jìn)展銜接操作的部位無(wú)菌部件

17、進(jìn)展銜接操作的部位操作人員頻繁活動(dòng)處不影響消費(fèi)過(guò)程操作人員頻繁活動(dòng)處不影響消費(fèi)過(guò)程留意：接近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置留意：接近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置25;粒子在線監(jiān)測(cè)布置圖例26123;傳感器低于機(jī)器，采樣管伸入灌裝操作區(qū)內(nèi)粒子在線監(jiān)測(cè)布置圖例灌裝后凍干前監(jiān)測(cè)點(diǎn)位置：藥瓶是半封鎖形狀敞口保證灌裝后，凍干前的環(huán)境區(qū)域是受控的。正確的取樣點(diǎn)位置：接近傳送帶。27;浮游菌、沉降菌取樣點(diǎn) 沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點(diǎn)位置，高度普通為離地80cm左右，或操作臺(tái)面。 浮游菌、沉降菌監(jiān)控點(diǎn)的設(shè)置根據(jù)消費(fèi)工藝及污染風(fēng)險(xiǎn)綜合思索。28;干凈區(qū)外表微生物取樣點(diǎn) C級(jí)區(qū)取樣點(diǎn)：普通為地面、墻面及操作人員十指手套。對(duì)C級(jí)

18、下的部分A級(jí)區(qū)取樣宜在消費(fèi)終了后進(jìn)展，防止呵斥污染。地面取樣墻面取樣灌裝機(jī)A級(jí)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移A級(jí)29;干凈區(qū)外表微生物取樣點(diǎn) B級(jí)區(qū)接觸碟取樣位置應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在污染風(fēng)險(xiǎn)，在受污染能夠性較高的位置布點(diǎn)。無(wú)菌分裝設(shè)備門(mén)進(jìn)出B級(jí)區(qū)門(mén)把手儀器、設(shè)備操作鍵、觸摸屏等傳送窗門(mén)把手30;-31-文件記錄中應(yīng)包括：文件記錄中應(yīng)包括：監(jiān)測(cè)時(shí)間和日期監(jiān)測(cè)時(shí)間和日期測(cè)試方法的參考根據(jù)測(cè)試方法的參考根據(jù)測(cè)試點(diǎn)的活動(dòng)情況測(cè)試點(diǎn)的活動(dòng)情況設(shè)備標(biāo)識(shí)設(shè)備標(biāo)識(shí)位置位置衛(wèi)生級(jí)別衛(wèi)生級(jí)別標(biāo)有取樣點(diǎn)的區(qū)域圖標(biāo)有取樣點(diǎn)的區(qū)域圖取樣點(diǎn)取樣點(diǎn)測(cè)試結(jié)果測(cè)試結(jié)果評(píng)價(jià)人員評(píng)價(jià)人員結(jié)果讀取日期結(jié)果讀取日期警戒警戒/糾偏限制糾偏限制培育溫度和培育時(shí)間培

19、育溫度和培育時(shí)間文件和記錄文件和記錄31;-32-文件記錄中應(yīng)包括文件記錄中應(yīng)包括:培育基有關(guān)信息培育基有關(guān)信息污染菌鑒別結(jié)果污染菌鑒別結(jié)果復(fù)核人復(fù)核人數(shù)據(jù)報(bào)告數(shù)據(jù)報(bào)告歷史數(shù)據(jù)回想歷史數(shù)據(jù)回想變卦控制系統(tǒng)變卦控制系統(tǒng)設(shè)備校驗(yàn)日期設(shè)備校驗(yàn)日期各限制確實(shí)定原理與各限制確實(shí)定原理與詳細(xì)分析詳細(xì)分析調(diào)查調(diào)查/糾偏措施的文件糾偏措施的文件記錄記錄文件和記錄文件和記錄32;4，環(huán)境監(jiān)測(cè)常用儀器，環(huán)境監(jiān)測(cè)常用儀器/設(shè)備設(shè)備/培育基培育基33沉降菌/浮游菌直徑：90mm浮游菌監(jiān)測(cè)AirIDEAL 3P 100升/分懸浮粒子監(jiān)測(cè)PMSLasair28.3升/分 外表微生物監(jiān)測(cè)直徑：55mm;2500 模塊化控制

20、器模塊化控制器Modbus TCP/IP真空泵Airnet 5104-20MA信號(hào)HUB6180XIO 歐陸顯示器任務(wù)站粒子在線監(jiān)測(cè)儀34可以添加浮游菌采樣;空氣懸浮粒子延續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的要求： 歐盟GMP附錄1、中國(guó)GMP2019附錄1 在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)運(yùn)用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，防止5.0m懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降 。在單向流系統(tǒng)中，該當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)取樣頭。 歐盟GMP附錄1 運(yùn)用遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)時(shí)，必需根據(jù)粒子在管路中的損失來(lái)思索管長(zhǎng)和管子的彎曲半徑 PIC/S PI 032-2- 強(qiáng)調(diào)5.0m懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降效應(yīng)粒子在線監(jiān)測(cè)留意點(diǎn)35;適用于圓弧外

21、表取樣適用于圓弧外表取樣外蓋帶鎖扣外蓋帶鎖扣36外表帶有鎖扣，可以防止因取樣終了后平皿不測(cè)跌落等費(fèi)事具有一定 的韌性，可以進(jìn)展適當(dāng)彎曲，適宜不規(guī)那么外表或圓弧取樣預(yù)制培育基特殊預(yù)制平板特殊預(yù)制平板;運(yùn)用前運(yùn)用前擦拭后擦拭后37預(yù)制培育基無(wú)菌擦拭棒無(wú)菌擦拭棒SCD培育基頸部維護(hù)套拭子運(yùn)用方法： 1、拔除下端維護(hù)套，取出拭子用 無(wú)菌液體潤(rùn)濕 2、擦拭取樣外表普通為25cm2 3、取樣終了后將拭子放回維護(hù)套 4、將擦拭棒頸部掰斷，上端SCD 培育基流入維護(hù)套中并浸沒(méi)拭子5、將整個(gè)擦拭棒放入培育箱培育SCD培育基;無(wú)菌實(shí)驗(yàn)預(yù)制培育基無(wú)菌實(shí)驗(yàn)預(yù)制培育基 普通普通TGC配制后配制后會(huì)有氧化層，中國(guó)藥會(huì)有氧

22、化層，中國(guó)藥典規(guī)定在無(wú)菌實(shí)驗(yàn)前典規(guī)定在無(wú)菌實(shí)驗(yàn)前其氧化層高度不得高其氧化層高度不得高于培育基高度的于培育基高度的1/5，培育終了后其氧化層培育終了后其氧化層高度不得高于培育基高度不得高于培育基高度的高度的1/3。圖中圖中TGC培育基瓶中培育基瓶中充入維護(hù)性氣體抗充入維護(hù)性氣體抗氧化，有利于實(shí)驗(yàn)氧化，有利于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判別。結(jié)果的判別。38預(yù)制培育基;預(yù)制培育平板包裝 無(wú)菌區(qū)運(yùn)用預(yù)制平板：普通采用三層包裝方式：55mm接觸平板90mm預(yù)制平板39;預(yù)制平板進(jìn)入干凈區(qū) 預(yù)制平板進(jìn)入無(wú)菌區(qū)，須防止對(duì)監(jiān)控區(qū)域的污染。去除最外層包裝 放入傳送窗開(kāi)啟紫外燈消毒或用酒精噴灑外外表消毒處置40;預(yù)制平板脫包裝

23、經(jīng)傳送窗進(jìn)入干凈區(qū)的預(yù)制培育平板繼續(xù)脫去外面兩層包裝就可以運(yùn)用。脫出第二層包裝脫出第三層包裝脫包裝后單個(gè)平板41;自制平板傳輸自制平板傳輸包裝方式不銹鋼密保容器外套密封塑料袋傳輸消毒脫除外袋容器消毒后輸入42;預(yù)制平板運(yùn)用表示圖 接觸碟外表取樣表示圖：1，取樣點(diǎn)采樣2，取樣位置消毒 3，用無(wú)塵布清潔4，標(biāo)明取樣點(diǎn)編號(hào)5，平板入無(wú)菌保管袋6，保管袋密封待培育43;預(yù)制平板運(yùn)用表示圖 浮游菌監(jiān)測(cè)表示圖：運(yùn)用前噴酒精進(jìn)展消毒，開(kāi)啟至少5分鐘消毒完成，放入90mm平板裝上無(wú)菌采樣托盤(pán)設(shè)置采樣量，啟動(dòng)采樣采樣完成取出平板有明顯凹坑蓋上培育皿蓋，裝入無(wú)菌保管袋待培育未經(jīng)采樣空白平板44;趨勢(shì)分析和質(zhì)量回想

24、1，警戒限和糾偏限的設(shè)定2，趨勢(shì)分析3，質(zhì)量回想45;1，警戒限和糾偏限的設(shè)定 應(yīng)設(shè)定在法定規(guī)范值以下。應(yīng)設(shè)定在法定規(guī)范值以下。 警戒限警戒限根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)根據(jù)歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并進(jìn)展趨勢(shì)分析后制定根據(jù)歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并進(jìn)展趨勢(shì)分析后制定 糾偏限糾偏限參考參考GMP和藥典等法規(guī)要求和藥典等法規(guī)要求根據(jù)歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并進(jìn)展趨勢(shì)分析后制定根據(jù)歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并進(jìn)展趨勢(shì)分析后制定46;警戒限和糾偏限的設(shè)定 設(shè)定的基準(zhǔn)值不只是用來(lái)斷定合格與否，而是用于過(guò)程控制的設(shè)定值。 假設(shè)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示超越基準(zhǔn)值，根據(jù)各個(gè)基準(zhǔn)值的定義采取相應(yīng)的處置措施。 關(guān)鍵工程應(yīng)年度趨勢(shì)分析，根據(jù)趨勢(shì)分析的結(jié)果制定警戒限和糾偏限。 GM

25、P 第一百零一條該當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)展清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染到達(dá)警戒限制、糾偏限制時(shí)該當(dāng)按照操作規(guī)程處置。47;48法定規(guī)范運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)定規(guī)范運(yùn)轉(zhuǎn)通常值管理設(shè)計(jì)目的糾偏限Action Level糾偏限Action Level警戒限Alert Level警戒限Alert Level警戒限和糾偏限的設(shè)定;設(shè)定例如潔凈度級(jí)別潔凈度級(jí)別塵埃粒子數(shù)（塵埃粒子數(shù)（0.50.5 m m）浮游菌浮游菌警戒限警戒限 ( (m3 ) )糾偏限糾偏限 ( (m3 ) )警告限警告限 ( (cfu/cfu/m3 ) )糾偏限糾偏限 ( (cfu/cfu/m3 ) )A A1,76

26、01,7603,5203,520 130 cfu/ml50cfu/mlWFI10cfu/100ml5cfu/100ml8cfu/100ml;設(shè)定例如潔凈度級(jí)別表面微生物設(shè)備/器具 地面警戒限 (cfu/25cm2 )糾偏限 (cfu/25cm2 )警戒限 (cfu/25cm2 )糾偏限 (cfu/25cm2)A - 13 5B3 55 10C13 2515 3050;2，趨勢(shì)分析GMP要求第二百二十一條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件該當(dāng)符合第八章的原那么，并符合以下要求： 三宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保管某些數(shù)據(jù)如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)； ICH-Q10、EU GMP、PIC/S

27、也有類似要求數(shù)據(jù)處置-趨勢(shì)分析確定分析目的用警戒/糾偏值來(lái)確定監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)確認(rèn)現(xiàn)行的警戒/糾偏限制及規(guī)范能否恰當(dāng)采取的“糾偏措施定期報(bào)告來(lái)更新管理。年度報(bào)告中包括數(shù)據(jù)的總結(jié)和對(duì)糾偏限制的回想51;3，質(zhì)量回想GMP要求，第十章要求，第十章 第八節(jié)產(chǎn)質(zhì)量量回想分析第八節(jié)產(chǎn)質(zhì)量量回想分析第二百六十六條該當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對(duì)一切消費(fèi)的藥品第二百六十六條該當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對(duì)一切消費(fèi)的藥品按種類進(jìn)展產(chǎn)質(zhì)量量回想分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、按種類進(jìn)展產(chǎn)質(zhì)量量回想分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、廢品現(xiàn)行質(zhì)量規(guī)范的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改廢品現(xiàn)行質(zhì)量規(guī)范的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不

28、良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改良的方向。該當(dāng)思索以往回想分析的歷史數(shù)據(jù)，還該當(dāng)對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量回良的方向。該當(dāng)思索以往回想分析的歷史數(shù)據(jù)，還該當(dāng)對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量回想分析的有效性進(jìn)展自檢。想分析的有效性進(jìn)展自檢。.企業(yè)至少該當(dāng)對(duì)以下情形進(jìn)展回想分析：企業(yè)至少該當(dāng)對(duì)以下情形進(jìn)展回想分析：十一相關(guān)設(shè)備和設(shè)備，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、緊縮空十一相關(guān)設(shè)備和設(shè)備，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、緊縮空氣等確實(shí)認(rèn)形狀；氣等確實(shí)認(rèn)形狀；52;質(zhì)量回想例如 PW 系統(tǒng)電導(dǎo)率、不揮發(fā)物、微生物限制 WFI 系統(tǒng) pH值、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、微生物限制53;注射用水注射用水-微生物微生物 注射用水微生物限制的質(zhì)量規(guī)范為注射用水微生物

29、限制的質(zhì)量規(guī)范為10CFU/100ml，日，日常監(jiān)控結(jié)果均小于常監(jiān)控結(jié)果均小于5CFU/100ml，低于警戒限，平均值，低于警戒限，平均值為為0.1 CFU/100ml，遠(yuǎn)低于規(guī)范限制，并且趨勢(shì)較平穩(wěn)。，遠(yuǎn)低于規(guī)范限制，并且趨勢(shì)較平穩(wěn)。-20246810121416181101121微生物限度（微生物限度（CFU/100ml）2010年注年注射用水射用水系統(tǒng)微生系統(tǒng)微生物監(jiān)物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)測(cè)數(shù)據(jù)2010年注射水系統(tǒng)微生物限度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)檢測(cè)數(shù)檢測(cè)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)限度平均值糾偏限警戒限質(zhì)量回想例如54;注射用水注射用水-總有機(jī)碳總有機(jī)碳 ， WFI系統(tǒng)年度質(zhì)量回想報(bào)告系統(tǒng)年度質(zhì)量回想報(bào)告 WFI總有機(jī)碳的質(zhì)量規(guī)范為

30、總有機(jī)碳的質(zhì)量規(guī)范為0.50mg/l，日常監(jiān)控結(jié)果，日常監(jiān)控結(jié)果均小于均小于0.20mg/l，在通常值管理范圍內(nèi)，平均值為，在通常值管理范圍內(nèi)，平均值為0.04 mg/l，遠(yuǎn)低于規(guī)范限制，并且趨勢(shì)平穩(wěn)。，遠(yuǎn)低于規(guī)范限制，并且趨勢(shì)平穩(wěn)。結(jié)論：經(jīng)過(guò)對(duì)結(jié)論：經(jīng)過(guò)對(duì)WFI系統(tǒng)的多項(xiàng)質(zhì)量目的回想分析，系統(tǒng)系統(tǒng)的多項(xiàng)質(zhì)量目的回想分析，系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)定，設(shè)定的管理規(guī)范合理。運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)定，設(shè)定的管理規(guī)范合理。00.10.20.30.40.5121416181101121總有機(jī)碳（總有機(jī)碳（mg/l）檢測(cè)數(shù)檢測(cè)數(shù)2010年注年注射用水射用水系統(tǒng)總有機(jī)碳監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)系統(tǒng)總有機(jī)碳監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)2010年注射水系統(tǒng)總有機(jī)碳監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

31、限度平均值質(zhì)量回想例如通常值55;三、針對(duì)口服制劑的環(huán)境監(jiān)測(cè) 法規(guī)要求：第四十八條口服液體和固體制劑、腔道用藥含直腸用藥、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑消費(fèi)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝資料最終處置的暴露工序區(qū)域，該當(dāng)參照“無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)干凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的規(guī)范和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。56因此，口服制劑的環(huán)境監(jiān)測(cè)工程和規(guī)范可以參考無(wú)菌藥品的D級(jí)區(qū);針對(duì)口服制劑的環(huán)境監(jiān)測(cè)消費(fèi)口服制劑，消費(fèi)車(chē)間干凈度為D級(jí)，微生物檢驗(yàn)室為萬(wàn)級(jí)，部分百級(jí)。 1、2019版GMP要求口服固體制劑干凈級(jí)別參照無(wú)菌制劑D級(jí)，那么沉降菌按照動(dòng)態(tài)檢測(cè)的沉降時(shí)間就得是4個(gè)小時(shí)；但是在GB/T1

32、6294-2019中也明確了靜態(tài)測(cè)試可以30分鐘，究竟D級(jí)區(qū)按照哪個(gè)為準(zhǔn)，由于沉降時(shí)間的不同，合格規(guī)范也不一樣。 2、2019版GMP要求干凈度為A級(jí)的浮游菌、塵埃粒子采樣量必需1立方米，但是在GB/T16293-2019中明確規(guī)定了最小采樣量。那么我們公司為D級(jí)，采樣量能否也是1立方米？ 3、D級(jí)干凈區(qū)浮游菌和沉降菌能否也必需是動(dòng)態(tài)測(cè)試？ 假設(shè)做了浮游菌，沉降菌能否可以不做？ 4、假設(shè)動(dòng)態(tài)測(cè)試，在口服固體制劑總混車(chē)間，也就是產(chǎn)塵量大的房間，塵埃粒子測(cè)試一定超標(biāo)，又如何解釋GMP條款？ 5、D級(jí)干凈區(qū)有很多房間，比如總混、干壓、制粒、配料、中間品、中間站、潔具清洗間、更衣室、緩沖室、走廊、物料暫存間一二十個(gè)房間，能否每次必需都得做沉降菌和浮游菌、塵埃粒子檢查，有沒(méi)有國(guó)家硬性的規(guī)范？由于假設(shè)一個(gè)月檢查一次，勢(shì)必會(huì)呵斥很大的任務(wù)量，對(duì)于醫(yī)藥企業(yè)添加了很大本錢(qián)啊。有的人說(shuō)檢測(cè)頻率需求驗(yàn)證保證公司環(huán)境符合要求可以適當(dāng)降低頻率，在驗(yàn)證之前有沒(méi)有最低檢測(cè)頻率？主要操作間和走廊、緩沖間等檢測(cè)頻率可以不一樣嗎？以上檢測(cè)工程的檢測(cè)頻率在新版GMP能否有一個(gè)明確的最低檢測(cè)頻率可供參考？57;四，環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)案例 懸浮粒子在線監(jiān)測(cè)超標(biāo)分析58; 五、常見(jiàn)問(wèn)題討論1，HVAC系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)問(wèn)題系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)問(wèn)題無(wú)菌藥品，附錄無(wú)菌藥品，附錄1第三十八條第三