國家藥品標準(化藥)復核技術要求

1、內(nèi)容內(nèi)容n 概述概述n 技術要求技術要求n 方法學驗證方法學驗證原料藥品生產(chǎn)過程n終點控制終點控制n產(chǎn)品性質(zhì)為基礎、結(jié)合原料和生產(chǎn)過程產(chǎn)品性質(zhì)為基礎、結(jié)合原料和生產(chǎn)過程v 概述概述標準的建立標準的建立n質(zhì)量標準質(zhì)量標準u 科學性科學性u 適用性適用性u 可操作性可操作性n 最終目標：設定的最終目標：設定的項目、方法與限度項目、方法與限度指標指標能夠控制藥品的質(zhì)量能夠控制藥品的質(zhì)量v 概述概述標準的復核標準的復核n質(zhì)量標準質(zhì)量標準u項目設置的完整性項目設置的完整性u方法的可操作性方法的可操作性u限度的合理性限度的合理性 v 概述概述v 概述概述標準組成標準組成n藥品名稱藥品名稱u中文名中文名中國

2、藥品通用名稱中國藥品通用名稱u漢語拼音漢語拼音u英文名英文名國際非專利藥名國際非專利藥名n結(jié)構式結(jié)構式WHO推薦的推薦的“藥品化學結(jié)構式書寫指南藥品化學結(jié)構式書寫指南”n分子式與分子量分子式與分子量最新國際原子量表最新國際原子量表v 概述概述標準組成標準組成n來源或有機藥物的化學名稱，以及含量或效價來源或有機藥物的化學名稱，以及含量或效價的限度規(guī)定的限度規(guī)定有機化學命名原則有機化學命名原則n處方處方n制法制法v 概述概述標準組成標準組成n性狀性狀n鑒別鑒別n檢查檢查n含量或效價測定含量或效價測定v 概述概述標準組成標準組成n類別類別n規(guī)格規(guī)格n貯藏貯藏n制劑制劑內(nèi)容內(nèi)容n 概述概述n 技術要求

3、技術要求n 方法學驗證方法學驗證v 技術要求（技術要求（復核）復核）n文字審核（項目順序）文字審核（項目順序）u現(xiàn)行版現(xiàn)行版中國藥典中國藥典u國家藥品標準工作手冊國家藥品標準工作手冊第四版第四版 v 技術要求（技術要求（復核）復核）n文字審核文字審核u如：如：“用用”定量稀釋制成每定量稀釋制成每1ml中約含中約含mg的溶液，或的溶液，或“用用” 稀釋制至刻度，不用稀釋制至刻度，不用“加加”u如：連續(xù)加多種試液時，兩種試液間用如：連續(xù)加多種試液時，兩種試液間用“與與”，不，不用用“和和”與與“及及”u如：凡配制供試品溶液和對照品溶液，在供試品溶如：凡配制供試品溶液和對照品溶液，在供試品溶液后用液

4、后用“；”，不用，不用“?！?v 技術要求（技術要求（復核）復核）n文字審核文字審核u如：標準中數(shù)值一般應采用阿拉伯數(shù)字。盡量避免如：標準中數(shù)值一般應采用阿拉伯數(shù)字。盡量避免用分數(shù)，宜采用小數(shù)。用分數(shù)，宜采用小數(shù)。u如：表示偏差范圍的數(shù)值用如：表示偏差范圍的數(shù)值用“”。表示參數(shù)范圍。表示參數(shù)范圍的數(shù)值之間可分別用的數(shù)值之間可分別用“”或或“至至”u如：帶有長度單位的數(shù)值相乘，應將單位全部列出，如：帶有長度單位的數(shù)值相乘，應將單位全部列出，如如10cm20cm v 技術要求（技術要求（復核）復核）n實驗復核實驗復核 關注點：關注點：u項目項目全？全？u方法方法可行？可行？u限度限度合理？合理？v

5、 技術要求（技術要求（復核）復核）n性狀性狀u外觀（色的描述）外觀（色的描述） 與樣品實物是否吻合，需考慮顏色與其物質(zhì)基礎的與樣品實物是否吻合，需考慮顏色與其物質(zhì)基礎的相關性相關性 “或或”還是還是“至至” u臭（本身固有）、味（特殊味覺；毒、劇、麻，不臭（本身固有）、味（特殊味覺；毒、劇、麻，不予記述）予記述） v 技術要求（技術要求（復核）復核）n性狀性狀u引濕性引濕性u風化風化u遇光變質(zhì)（分解）遇光變質(zhì)（分解） 稱量稱量/操作、干燥失重操作、干燥失重/水分、含量、貯藏水分、含量、貯藏 v技術要求（技術要求（復核）復核）n性狀性狀u溶解度溶解度(水，水，毒害、昂貴溶劑毒害、昂貴溶劑) 溶解

6、度大小依次排列溶解度大小依次排列 極性大小依次排列極性大小依次排列 允許使用熱水或熱乙醇（不用其他的熱溶劑）允許使用熱水或熱乙醇（不用其他的熱溶劑） 酸或堿性溶液要指明名稱、濃度酸或堿性溶液要指明名稱、濃度v技術要求（技術要求（復核）復核）n 性狀性狀u相對密度、折光率、比旋度、黏度（相對密度、折光率、比旋度、黏度（溫度溫度）u餾程、熔點（餾程、熔點（200以上、熔融分解且不易判斷以上、熔融分解且不易判斷）、凝點）、凝點u吸收系數(shù)（吸收系數(shù)（E1%1cm為為100以上，以上，3%，采用，采用E1%1cm 值法測含值法測含量的原料藥量的原料藥）u酸值、皂化值、羥值、碘值酸值、皂化值、羥值、碘值

7、檢測（檢測（3批）樣品的數(shù)據(jù)，考察與標準中的限度是否一致批）樣品的數(shù)據(jù)，考察與標準中的限度是否一致（不同工藝生產(chǎn)的原料藥溶解度可能存在差異，需核實，不不同工藝生產(chǎn)的原料藥溶解度可能存在差異，需核實，不能照抄能照抄） v 技術要求（技術要求（復核）復核）n鑒別鑒別u真?zhèn)舞b定（真?zhèn)舞b定（注意與結(jié)構確證、純度評價的區(qū)別注意與結(jié)構確證、純度評價的區(qū)別）u總原則總原則 專屬性（專屬性（空白、同類藥物空白、同類藥物） 靈敏度（靈敏度（易于辨別易于辨別） 重現(xiàn)性重現(xiàn)性 操作性（操作性（簡便、快速簡便、快速）一般一般24條即可條即可化學反應、色譜、紫外、紅外、鹽基或酸根化學反應、色譜、紫外、紅外、鹽基或酸根

8、v 技術要求（技術要求（復核）復核）n鑒別鑒別u化學反應（沉淀、呈色、氣體）化學反應（沉淀、呈色、氣體） 供試品和試劑、試藥的取用量（或濃度）（供試品和試劑、試藥的取用量（或濃度）（毒、毒、麻或貴重藥品麻或貴重藥品） 所需的器皿、溫度條件等是否適宜所需的器皿、溫度條件等是否適宜 供試品處理方法是否合理、簡便供試品處理方法是否合理、簡便v 技術要求（技術要求（復核）復核）n鑒別鑒別u化學反應（沉淀、顏色、氣體）化學反應（沉淀、顏色、氣體） 是否有假陽性干擾是否有假陽性干擾 輔料對反應的影響輔料對反應的影響 注意點：專屬性較差、需特殊試劑和試藥，注意點：專屬性較差、需特殊試劑和試藥，或可以其他鑒別

9、方法取代的，應建議刪除或可以其他鑒別方法取代的，應建議刪除 v 技術要求（技術要求（復核）復核）n鑒別鑒別u薄層色譜薄層色譜 系統(tǒng)適用性試驗（系統(tǒng)適用性試驗（同類藥物同類藥物），斑點的分離度、可），斑點的分離度、可辨識度辨識度 供試品供試品/對照品的取樣量對照品的取樣量/濃度、配制方法濃度、配制方法 固定相、展開劑、點樣量、顯色條件和檢視方法固定相、展開劑、點樣量、顯色條件和檢視方法 供試品和對照品的色譜特征是否一致（供試品和對照品的色譜特征是否一致（斑點位置、斑點位置、顏色顏色） 輔料、溶劑輔料、溶劑v 技術要求（技術要求（復核）復核）n鑒別鑒別u氣相氣相/液相色譜液相色譜 系統(tǒng)適用性試驗系

10、統(tǒng)適用性試驗（分離度分離度） 專屬性（專屬性（輔料、溶劑輔料、溶劑） 考察供試品制備方法是否合理考察供試品制備方法是否合理 供試液進樣量、色譜條件供試液進樣量、色譜條件( (色譜柱種類、柱溫、流速、色譜柱種類、柱溫、流速、梯度、流動相組成及比例、檢測器類型和參數(shù)梯度、流動相組成及比例、檢測器類型和參數(shù)) )（方方法的耐用性法的耐用性） 主成分峰的保留時間是否適宜主成分峰的保留時間是否適宜v 技術要求（技術要求（復核）復核）n鑒別鑒別u紫外光譜紫外光譜 供試品供試品/ /對照品的取用量對照品的取用量/ /濃度濃度 鑒別參數(shù)鑒別參數(shù)( (最大最大/ /最小吸收峰波長、肩縫、吸光度比最小吸收峰波長、

11、肩縫、吸光度比值等值等) )確定是否合理（確定是否合理（2 23 3個特征吸收，從小到大排個特征吸收，從小到大排列列） 專屬性（專屬性（輔料、溶劑輔料、溶劑） 注意點：為排除短波長處的末端吸收，建議明確波長注意點：為排除短波長處的末端吸收，建議明確波長測定范圍（推薦）測定范圍（推薦）v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 鑒別鑒別u紅外光譜紅外光譜 組分單一、結(jié)構明確的原料藥，多組分、制劑不宜組分單一、結(jié)構明確的原料藥，多組分、制劑不宜采用采用 多晶藥物多晶藥物 標準規(guī)定有效晶型的，應選用有效晶型的圖譜，標準規(guī)定有效晶型的，應選用有效晶型的圖譜，或分別與同晶型對照品光譜比較或分別與同晶型對照品

12、光譜比較 未規(guī)定有效晶型的，晶型不一致，需要轉(zhuǎn)晶（應未規(guī)定有效晶型的，晶型不一致，需要轉(zhuǎn)晶（應規(guī)定轉(zhuǎn)晶條件，處理方法和重結(jié)晶所用溶劑，考規(guī)定轉(zhuǎn)晶條件，處理方法和重結(jié)晶所用溶劑，考察轉(zhuǎn)晶條件的重現(xiàn)性）察轉(zhuǎn)晶條件的重現(xiàn)性）v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 鑒別鑒別u紅外光譜紅外光譜 制劑的紅外光譜（制劑的紅外光譜（輔料、晶型輔料、晶型） 樣品處理方法對圖譜重現(xiàn)性的影響樣品處理方法對圖譜重現(xiàn)性的影響 特征波長或特征波長范圍選擇的合理性（特征波長或特征波長范圍選擇的合理性（35個特征譜個特征譜帶，帶，0.5%） 藥品紅外光譜集藥品紅外光譜集收載的，一般采用對照圖譜法收載的，一般采用對照圖譜法 考

13、察不同批次考察不同批次/企業(yè)產(chǎn)品圖譜的一致性企業(yè)產(chǎn)品圖譜的一致性v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 鑒別鑒別uX-射線衍射（晶型控制）射線衍射（晶型控制） 考察不同批次考察不同批次/企業(yè)產(chǎn)品特征譜線的重現(xiàn)性企業(yè)產(chǎn)品特征譜線的重現(xiàn)性 考察前處理方法（考察前處理方法（研磨研磨） 衍射角測定范圍一般為衍射角測定范圍一般為040 參數(shù)（參數(shù)（圖譜一致、特征譜線圖譜一致、特征譜線）v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 鑒別鑒別u離子反應離子反應 為鹽時，應建立鹽基或酸根的鑒別為鹽時，應建立鹽基或酸根的鑒別 常見的反應已收載在常見的反應已收載在中國藥典中國藥典附錄附錄“一般鑒別一般鑒別試驗試驗”中中

14、 某一鹽基或酸根有多種鑒別反應，若不是全適用，某一鹽基或酸根有多種鑒別反應，若不是全適用，標準中應注明選用某一試驗方法標準中應注明選用某一試驗方法 需前處理的，方法要詳細列出需前處理的，方法要詳細列出v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u 內(nèi)容（原料藥）內(nèi)容（原料藥）有效性試驗（粒度與粒度分布、結(jié)晶性有效性試驗（粒度與粒度分布、結(jié)晶性/晶型、異構體、分子量與分子量分布、晶型、異構體、分子量與分子量分布、制酸力、含氟制酸力、含氟/氯氯/氮量）氮量）酸堿度酸堿度溶液的澄清度與顏色溶液的澄清度與顏色無機陰離子無機陰離子不溶物不溶物有機雜質(zhì)與有關物質(zhì)有機雜質(zhì)與有關物質(zhì)殘留溶劑殘留溶劑干燥失

15、重干燥失重/水分水分熾灼殘渣熾灼殘渣金屬離子或重金屬金屬離子或重金屬硒或砷鹽硒或砷鹽組分測定組分測定生物安全性（異常毒性、熱原生物安全性（異常毒性、熱原/細菌內(nèi)毒素、無菌、微生物限度）細菌內(nèi)毒素、無菌、微生物限度）生物活性檢查生物活性檢查v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u內(nèi)容（制劑）內(nèi)容（制劑） pH值或酸度、堿度及酸堿度值或酸度、堿度及酸堿度 顏色或溶液的顏色顏色或溶液的顏色 有機雜質(zhì)與有關物質(zhì)有機雜質(zhì)與有關物質(zhì) 干燥失重或水分（粉針）干燥失重或水分（粉針） 重金屬（靜脈輸液）重金屬（靜脈輸液） 滲透壓滲透壓 含量均勻度含量均勻度 溶出度溶出度/釋放度釋放度 生物安全性（異常

16、毒性、熱原生物安全性（異常毒性、熱原/細菌內(nèi)毒素、無菌、微生物限度）細菌內(nèi)毒素、無菌、微生物限度）v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u總原則總原則 有特殊限量規(guī)定和通則外檢查項目的按標準草案方法進行有特殊限量規(guī)定和通則外檢查項目的按標準草案方法進行試驗試驗 方法的科學性方法的科學性 可操作性可操作性 限度的合理性限度的合理性 其余按其余按中國藥典中國藥典( (二部二部) )附錄規(guī)定的方法實驗復核，并附錄規(guī)定的方法實驗復核，并考察限度的合理性（考察限度的合理性（復核結(jié)果應在限度范圍內(nèi)復核結(jié)果應在限度范圍內(nèi)）v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u有效性試驗有效性試驗 粒度

17、或粒度分布粒度或粒度分布難溶性藥物難溶性藥物 結(jié)晶性結(jié)晶性是否為晶體是否為晶體 晶型晶型多晶型藥物多晶型藥物 異構體異構體手性手性/幾何異構藥物幾何異構藥物 制酸力制酸力抗酸藥的主要質(zhì)量指標抗酸藥的主要質(zhì)量指標 含氟含氟/氯氯/氮量氮量限度限度v 技術要求（技術要求（復核）復核）n檢查檢查u酸度、堿度及酸堿度酸度、堿度及酸堿度 以水為溶劑，制成溶液或混懸液以水為溶劑，制成溶液或混懸液 1050mg/ml （允許（允許510%的偏差）的偏差） 注意點：鹽類、酯類、酰胺類，最后生產(chǎn)工藝經(jīng)酸或注意點：鹽類、酯類、酰胺類，最后生產(chǎn)工藝經(jīng)酸或堿處理的藥品堿處理的藥品v 技術要求（技術要求（復核）復核）n

18、 檢查檢查u溶液的澄清度與顏色溶液的澄清度與顏色 通常以水為溶劑或其他適當溶劑通常以水為溶劑或其他適當溶劑 考察溶液的濃度是否合適考察溶液的濃度是否合適 10100mg/ml（允許（允許510%的偏差）的偏差） 器皿：納氏比色管、比濁用玻璃管器皿：納氏比色管、比濁用玻璃管 限度限度 顏色：有色或可能的有色降解產(chǎn)物顏色：有色或可能的有色降解產(chǎn)物 澄清度：液體制劑澄清度：液體制劑澄清澄清 固體制劑固體制劑可有一定程度的濁度可有一定程度的濁度注意點：注射劑的原料藥；考慮溶液顏色與性狀描述的匹配性注意點：注射劑的原料藥；考慮溶液顏色與性狀描述的匹配性v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u無

19、機陰離子無機陰離子 氯化物、硫酸鹽氯化物、硫酸鹽 方法可引用方法可引用中國藥典中國藥典附錄附錄 前處理正文中要明確前處理正文中要明確 標準液取用量標準液取用量:氯化物宜為氯化物宜為5.08.0ml 硫酸鹽宜為硫酸鹽宜為2.08.0ml 硫化物、氰化物硫化物、氰化物 方法可引用方法可引用中國藥典中國藥典附錄附錄 前處理正文中要明確前處理正文中要明確 標準液取用量標準液取用量:硫化物為硫化物為1.0ml，供試品取樣量應與限度匹配，供試品取樣量應與限度匹配 v 技術要求（技術要求（復核）復核）n檢查檢查u無機陰離子無機陰離子 磷酸鹽、亞磷酸鹽磷酸鹽、亞磷酸鹽 無統(tǒng)一方法，一般為鉬藍法比色無統(tǒng)一方法，

20、一般為鉬藍法比色 前處理、所用試劑等正文中要明確前處理、所用試劑等正文中要明確 碘化物、碘酸鹽、硝酸鹽、溴化物、鹵化物、硫代硫酸鹽、碘化物、碘酸鹽、硝酸鹽、溴化物、鹵化物、硫代硫酸鹽、銨鹽等銨鹽等v 技術要求（技術要求（復核）復核）n檢查檢查uX X中不溶物中不溶物 水中不溶物水中不溶物 乙醇中不溶物乙醇中不溶物 酸中不溶物酸中不溶物 注意點：非注射給藥的原料藥，在制成溶液后，允許有注意點：非注射給藥的原料藥，在制成溶液后，允許有少量不溶物少量不溶物v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u有關物質(zhì)有關物質(zhì) 標題的確定標題的確定 對象明確為某一物質(zhì)時對象明確為某一物質(zhì)時 對象不能明確為

21、某一物質(zhì)、而僅知為某一類物質(zhì)時對象不能明確為某一物質(zhì)、而僅知為某一類物質(zhì)時u檢測方法檢測方法TLCHPLCGCSEC CE 紫外吸光度紫外吸光度 顯色反應顯色反應 容量法容量法 重量法重量法 易炭化物易炭化物 XX中溶解物中溶解物v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u有關物質(zhì)有關物質(zhì) 供試品溶液制備方法的回收率，保證有效成分與雜供試品溶液制備方法的回收率，保證有效成分與雜質(zhì)能夠充分提取出來質(zhì)能夠充分提取出來 用于制備供試品溶液的溶劑選擇的合理性，溶劑在用于制備供試品溶液的溶劑選擇的合理性，溶劑在提取過程中是否可能造成有效成分的降解提取過程中是否可能造成有效成分的降解 色譜條件是否使

22、有關物質(zhì)都能夠被洗脫，而且被檢色譜條件是否使有關物質(zhì)都能夠被洗脫，而且被檢測到，且靈敏度能夠滿足要求測到，且靈敏度能夠滿足要求( (一般情況下，相對于一般情況下，相對于供試品溶液中主成分濃度的供試品溶液中主成分濃度的0 00505能夠被檢出能夠被檢出) )v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u有關物質(zhì)有關物質(zhì) 色譜條件對于同類型不同牌號色譜柱的耐用性，分色譜條件對于同類型不同牌號色譜柱的耐用性，分離結(jié)果的重現(xiàn)性離結(jié)果的重現(xiàn)性 是否充分考慮了輔料對分離效果及結(jié)果判定的影響是否充分考慮了輔料對分離效果及結(jié)果判定的影響 如采用雜質(zhì)對照品控制分離度，是否有溶液的配制如采用雜質(zhì)對照品控制分離

23、度，是否有溶液的配制方法，方法是否合適方法，方法是否合適v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u有關物質(zhì)有關物質(zhì) 如采用破壞試驗作為分離度溶液，破壞試驗的重現(xiàn)如采用破壞試驗作為分離度溶液，破壞試驗的重現(xiàn)性是否良好性是否良好 如采用相對保留時間對特定雜質(zhì)進行定位，相對保如采用相對保留時間對特定雜質(zhì)進行定位，相對保留時間的重現(xiàn)性留時間的重現(xiàn)性 標準中是否對主成分的保留時間進行描述，且該值標準中是否對主成分的保留時間進行描述，且該值是否重現(xiàn)是否重現(xiàn) 限度的表述是否清晰明確，限度設置是否合理限度的表述是否清晰明確，限度設置是否合理v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u殘留溶劑殘留

24、溶劑 工藝中的殘留溶劑工藝中的殘留溶劑 原料帶入的殘留溶劑原料帶入的殘留溶劑 試劑帶入的殘留溶劑試劑帶入的殘留溶劑v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u殘留溶劑殘留溶劑 供試品溶液制備用溶劑選擇的合理性，是否能夠使供試品溶液制備用溶劑選擇的合理性，是否能夠使供試品溶解完全供試品溶解完全 如采用頂空進樣，頂空條件設置的合理性如采用頂空進樣，頂空條件設置的合理性 如采用直接進樣，熱降解產(chǎn)物對分離及測定的影響如采用直接進樣，熱降解產(chǎn)物對分離及測定的影響v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u殘留溶劑殘留溶劑 色譜條件的重現(xiàn)性色譜條件的重現(xiàn)性 靈敏度是否能滿足要求靈敏度是否能滿足

25、要求 限度設置的合理性（關注：限度與附錄不一致的情限度設置的合理性（關注：限度與附錄不一致的情況）況）v 技術要求（技術要求（復核）復核）n檢查檢查u干燥失重干燥失重/水分水分 干燥失重：水及其他揮發(fā)性物質(zhì)干燥失重：水及其他揮發(fā)性物質(zhì) 水分：吸附水和結(jié)晶水水分：吸附水和結(jié)晶水 v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u干燥失重干燥失重/水分水分 考察條件選擇的科學性考察條件選擇的科學性（如考察有效成分在干燥條件下是否會發(fā)生降解，水分或特定溶（如考察有效成分在干燥條件下是否會發(fā)生降解，水分或特定溶劑能否完全失重等）劑能否完全失重等） 干燥失重干燥失重 烘箱：應注明溫度烘箱：應注明溫度 干

26、燥器：應注明所用的干燥劑干燥器：應注明所用的干燥劑 減壓干燥：除注明干燥劑外，還應寫明減壓干燥：除注明干燥劑外，還應寫明“減壓干燥減壓干燥” 恒溫減壓干燥：應注明干燥劑與溫度，必要時可以加注壓恒溫減壓干燥：應注明干燥劑與溫度，必要時可以加注壓力力 水分水分u 注明第注明第X法法u 需預處理的，須注明需預處理的，須注明v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u干燥失重干燥失重/水分水分 限度設置的合理性（根據(jù)藥品的物理性質(zhì)、正常產(chǎn)品的實限度設置的合理性（根據(jù)藥品的物理性質(zhì)、正常產(chǎn)品的實測數(shù)據(jù)、并結(jié)合對穩(wěn)定性的影響）測數(shù)據(jù)、并結(jié)合對穩(wěn)定性的影響） 限度小于限度小于2%的，可僅規(guī)定一個高限的

27、，可僅規(guī)定一個高限 含有結(jié)晶水，應制訂高低限度的范圍含有結(jié)晶水，應制訂高低限度的范圍 注射用無菌粉末或凍干品的干燥失重注射用無菌粉末或凍干品的干燥失重 /水分水分 問題：真空減壓干燥是否需要干燥劑？問題：真空減壓干燥是否需要干燥劑？ 105干燥要不要開鼓風機？干燥要不要開鼓風機？v 技術要求（技術要求（復核）復核）n檢查檢查u熾灼殘渣熾灼殘渣 考察藥品中混入的各種無機雜質(zhì)考察藥品中混入的各種無機雜質(zhì) 一般限量為一般限量為0.1% 供試品炭化后，不經(jīng)硫酸處理，稱供試品炭化后，不經(jīng)硫酸處理，稱“灰分灰分”，需完，需完全寫出全寫出v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u金屬離子金屬離子/重

28、金屬重金屬 鉀或鈉鹽鉀或鈉鹽 鉀鹽鉀鹽四苯硼鈉比濁法或四苯硼鈉比濁法或AA 鈉鹽鈉鹽AA 檢測靈敏度檢測靈敏度 干擾因素的排除干擾因素的排除 堿土金屬鹽堿土金屬鹽 鎂鹽鎂鹽0.5%的太坦黃溶液的太坦黃溶液 鈣鹽鈣鹽草酸銨試液草酸銨試液 鋇鹽鋇鹽稀硫酸稀硫酸v 技術要求（技術要求（復核）復核）n檢查檢查u金屬離子金屬離子/重金屬重金屬 鐵鹽鐵鹽 方法可引用方法可引用中國藥典中國藥典附錄附錄 前處理正文中要明確前處理正文中要明確 標準液取用量宜為標準液取用量宜為1.05.0ml 銅、鋅、鎳、鎘或鉛鹽銅、鋅、鎳、鎘或鉛鹽 一般采用比色法、比濁法或一般采用比色法、比濁法或AAv 技術要求（技術要求（復

29、核）復核）n檢查檢查u金屬離子金屬離子/重金屬重金屬 重金屬重金屬 方法可引用方法可引用中國藥典中國藥典附錄附錄 第一法：水溶或醇溶第一法：水溶或醇溶 第二法：水或醇不溶，自身有顏色第二法：水或醇不溶，自身有顏色 第三法：溶于堿而不溶于酸第三法：溶于堿而不溶于酸 前處理正文中要明確前處理正文中要明確 標準液取用量宜為標準液取用量宜為1.03.0ml 靜脈輸液的重金屬檢查靜脈輸液的重金屬檢查v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u 金屬離子金屬離子/重金屬重金屬 硒或砷鹽硒或砷鹽 方法可引用方法可引用中國藥典中國藥典附錄附錄 前處理正文中要明確前處理正文中要明確 標準液取用量：標準液取

30、用量：5.0ml（硒鹽）；（硒鹽）；2.0ml（砷鹽），供試品取樣量應（砷鹽），供試品取樣量應與限度匹配與限度匹配 注意點注意點 根據(jù)原材料和生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內(nèi)容和要求根據(jù)原材料和生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內(nèi)容和要求 針對某一金屬離子的檢查，不同于重金屬檢查，是有針對性的針對某一金屬離子的檢查，不同于重金屬檢查，是有針對性的 貴重藥品且每日劑量在貴重藥品且每日劑量在0.5g以下者，可不作本項檢查以下者，可不作本項檢查問題：工藝中用到金屬催化劑，如鈀、鎳等，采用重金屬法測定？問題：工藝中用到金屬催化劑，如鈀、鎳等，采用重金屬法測定？v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u滲透壓滲透壓 注

31、射劑、滴眼劑需考慮，并訂入質(zhì)量標準注射劑、滴眼劑需考慮，并訂入質(zhì)量標準u不溶性微粒不溶性微粒 靜脈用注射劑靜脈用注射劑 微粒檢查用水微粒檢查用水 10m 10粒粒/10ml 25m 2粒粒/10mlu可見異物可見異物 粉針的溶劑一般為不溶性微粒檢查用水，用量為粉針的溶劑一般為不溶性微粒檢查用水，用量為10ml 臨床使用需適當處理方法（如微溫使溶、強力振搖若干分臨床使用需適當處理方法（如微溫使溶、強力振搖若干分鐘等），可相同方法處理后檢查可見異物，但必須在標準鐘等），可相同方法處理后檢查可見異物，但必須在標準中明確中明確v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u 含量均勻度含量均勻度 檢

32、測對象檢測對象 主藥標示量小主藥標示量小不大于不大于25mg 輔料多輔料多主藥含量不大于主藥含量不大于25%劑量單位的量劑量單位的量 內(nèi)容物非均一的軟膠囊、單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑、吸內(nèi)容物非均一的軟膠囊、單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑、吸入劑、栓劑入劑、栓劑 復方制劑復方制劑 限度限度 口服固體制劑口服固體制劑15% 混懸劑，粉霧劑，眼鼻耳用混懸、固體或半固體制劑混懸劑，粉霧劑，眼鼻耳用混懸、固體或半固體制劑15% 貼劑、栓劑貼劑、栓劑25% 檢測方法檢測方法v 技術要求（技術要求（復核）復核）n檢查檢查u 溶出度溶出度溶出條件的選擇溶出條件的選擇 溶出介質(zhì)的選擇溶出介質(zhì)的選擇l水

33、水l0.01mol/L0.1mol/L的鹽酸溶液的鹽酸溶液l緩沖液（緩沖液（pH值不超過值不超過7.6）l表面活性劑（表面活性劑（0.5%以下）以下）l有機溶劑（有機溶劑（5%以下）以下） 轉(zhuǎn)速的選擇轉(zhuǎn)速的選擇l籃法：籃法：50100rpml槳法：槳法：5075rpm 溶出介質(zhì)體積的選擇溶出介質(zhì)體積的選擇 取樣系統(tǒng)的吸附取樣系統(tǒng)的吸附 濾膜過濾、離心濾膜過濾、離心v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u溶出度溶出度 取樣時間點的設置（取樣時間點的設置（45分鐘）分鐘） 處方工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的制劑處方工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的制劑 治療量與中毒量相近的制劑治療量與中毒量相近的制劑

34、不易釋放過快的制劑（包括易溶藥物）不易釋放過快的制劑（包括易溶藥物） 限度的設置（限度的設置（70%） 檢測方法檢測方法注意點：片劑、膠囊外，關注顆粒劑、分散片、丸劑等注意點：片劑、膠囊外，關注顆粒劑、分散片、丸劑等v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 檢查檢查u釋放度釋放度 緩釋或控釋制劑緩釋或控釋制劑 緩釋制劑緩釋制劑至少至少3個取樣點（個取樣點（0.52h、中間點、最后點）、中間點、最后點） 控釋制劑控釋制劑至少至少5個取樣點個取樣點 腸溶制劑腸溶制劑 酸性介質(zhì)（酸性介質(zhì)（0.1mol/L鹽酸，鹽酸，pH值值4.04.5緩沖液）緩沖液） 釋放介質(zhì)：緩沖液（釋放介質(zhì)：緩沖液（pH6.8）

35、、緩沖液（）、緩沖液（pH7.58.0） 透皮貼劑透皮貼劑 溶出介質(zhì)溫度：溶出介質(zhì)溫度：320.5v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 含量測定含量測定u包括分光光度法包括分光光度法( (紫外一可見分光光度法、原子吸收分紫外一可見分光光度法、原子吸收分光光度法光光度法) )u色譜法色譜法( (薄層色譜掃描法、高效液相色譜法、氣相色譜薄層色譜掃描法、高效液相色譜法、氣相色譜法等法等) )u容量法容量法u重量法重量法注意點：原料藥以容量分析為首選，劑型標準中的方法應注意點：原料藥以容量分析為首選，劑型標準中的方法應盡量統(tǒng)一盡量統(tǒng)一v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 含量測定含量測定u紫外一可

36、見分光光度法紫外一可見分光光度法 考察供試品取樣量、與稀釋倍數(shù)是否適宜考察供試品取樣量、與稀釋倍數(shù)是否適宜 測定用溶劑、對照品濃度、測定波長、吸光度值測定用溶劑、對照品濃度、測定波長、吸光度值( (應在應在0.30.7之間之間) )等是否合理等是否合理 含量限度是否合理含量限度是否合理v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 含量測定含量測定u色譜法色譜法( (薄層色譜掃描法、高效液相色譜法、氣相色譜薄層色譜掃描法、高效液相色譜法、氣相色譜法等法等) ) 考察供試品取樣量、提取方法等是否適宜考察供試品取樣量、提取方法等是否適宜 對照品用量、濃度、溶劑等是否適宜對照品用量、濃度、溶劑等是否適宜 色

37、譜柱類型、流動相色譜柱類型、流動相( (組成和比例組成和比例) )、洗脫梯度、檢、洗脫梯度、檢測波長測波長( (或其他檢測器參數(shù)或其他檢測器參數(shù)) )是否合理是否合理v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 含量測定含量測定u色譜法色譜法( (薄層色譜掃描法、高效液相色譜法、氣相色譜薄層色譜掃描法、高效液相色譜法、氣相色譜法等法等) ) 色譜分離效果是否良好色譜分離效果是否良好 理論板數(shù)和分離度等規(guī)定的數(shù)值是否可行理論板數(shù)和分離度等規(guī)定的數(shù)值是否可行 被測成分峰是否受到干擾被測成分峰是否受到干擾v 技術要求（技術要求（復核）復核）n含量測定含量測定u色譜法色譜法( (薄層色譜掃描法、高效液相色譜

38、法、氣相色譜薄層色譜掃描法、高效液相色譜法、氣相色譜法等法等) ) 供試品中的被測成分的進樣量是否在線性范圍內(nèi)，供試品中的被測成分的進樣量是否在線性范圍內(nèi)，精度是否能滿足要求精度是否能滿足要求 含量限度是否合理含量限度是否合理v 技術要求（技術要求（復核）復核）n 含量測定含量測定u容量法容量法 反應是否能夠迅速定量完成反應是否能夠迅速定量完成 滴定突躍是否明顯滴定突躍是否明顯 滴定度是否正確滴定度是否正確 如采用指示劑法指示終點，應考察終點顏色變化是如采用指示劑法指示終點，應考察終點顏色變化是否明顯，制劑中輔料是否干擾終點判斷否明顯，制劑中輔料是否干擾終點判斷v 技術要求（技術要求（復核）復

39、核）n 含量測定含量測定注意點注意點u復核試驗一般不采用與起草時使用的同一支色譜柱（允復核試驗一般不采用與起草時使用的同一支色譜柱（允許選擇調(diào)整色譜柱商品型號、內(nèi)徑、長度、許選擇調(diào)整色譜柱商品型號、內(nèi)徑、長度、固定相粒度固定相粒度等）等）u允許調(diào)整流動相比例、柱溫允許調(diào)整流動相比例、柱溫u一般情況下進樣量以一般情況下進樣量以2020LL為宜為宜u復核過程中，同企業(yè)同批號樣品測定結(jié)果如與起草復核過程中，同企業(yè)同批號樣品測定結(jié)果如與起草單位測定結(jié)果的誤差單位測定結(jié)果的誤差超出正常的允差范圍超出正常的允差范圍（找原因，（找原因，溝通）溝通）內(nèi)容內(nèi)容n 概述概述n 技術要求技術要求n 方法學驗證方法學

40、驗證v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u有關物質(zhì)（色譜法）有關物質(zhì)（色譜法） 專屬性（分離度）專屬性（分離度） 溶劑、輔料溶劑、輔料 強制降解試驗（物料平衡）強制降解試驗（物料平衡） 起始原料、中間體、副產(chǎn)物起始原料、中間體、副產(chǎn)物 粗品粗品v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u有關物質(zhì)（色譜法）有關物質(zhì)（色譜法） 準確度（回收率）準確度（回收率） 無已知雜質(zhì)的，可不進行無已知雜質(zhì)的，可不進行 有已知特雜，加樣回收有已知特雜，加樣回收p3個濃度個濃度9個測定結(jié)果（限度為個測定結(jié)果（限度為100%的點的點，如限度如限度為為0.2%0.2%，則取，則取0.10.1、0.2

41、0.2和和0.30.3）p回收率回收率80120%（70130%）pRSD不大于不大于10%v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u 有關物質(zhì)（色譜法）有關物質(zhì)（色譜法） 精密度精密度 考察對象：主成分、已知雜質(zhì)考察對象：主成分、已知雜質(zhì) 重復性重復性（相同操作條件下，較短時間間隔）（相同操作條件下，較短時間間隔） 配制配制6 6份（一般為份（一般為0.1%0.1%）供試品溶液，相對標準差應不大于）供試品溶液，相對標準差應不大于15%15% 中間精密度（實驗室內(nèi)的變異性：時間、人員、設備）中間精密度（實驗室內(nèi)的變異性：時間、人員、設備）配制配制6 6份（一般為份（一般為0.1%0.1

42、%）供試品溶液（兩個人員）供試品溶液（兩個人員/ /兩臺容器），兩臺容器），相對標準差應不大于相對標準差應不大于20%20% v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u有關物質(zhì)（色譜法）有關物質(zhì)（色譜法） 線性線性 研究對象：主成分、已知雜質(zhì)研究對象：主成分、已知雜質(zhì) 至少至少5個濃度（限度濃度為中間濃度）個濃度（限度濃度為中間濃度） 相關系數(shù)應相關系數(shù)應0.990以上以上 截距應在截距應在100%相應值的相應值的25%以內(nèi)以內(nèi) 范圍（源于線性研究，方法的線性、準確度、精范圍（源于線性研究，方法的線性、準確度、精密度須符合規(guī)定）密度須符合規(guī)定）v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢

43、查檢查u有關物質(zhì)（色譜法）有關物質(zhì)（色譜法） 檢測限與定量限檢測限與定量限 S/N3與與10時濃度（時濃度（與限度的關系與限度的關系） 校正因子校正因子 0.91.1（0.81.2）v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u 有關物質(zhì)（色譜法）有關物質(zhì)（色譜法） 溶液穩(wěn)定性（至少考察溶液穩(wěn)定性（至少考察8小時）小時） 主成分的含量變化的絕對值應不大于主成分的含量變化的絕對值應不大于2% 雜質(zhì)含量的絕對值應不大于雜質(zhì)含量的絕對值應不大于0.1%（不得出現(xiàn)新的大于報告限的（不得出現(xiàn)新的大于報告限的雜質(zhì)）雜質(zhì)）l 考察考察8h8h或以上穩(wěn)定，一般不提示供試品溶液放置要求或以上穩(wěn)定，一般不提示

44、供試品溶液放置要求l 考察考察6h6h穩(wěn)定或能接受的范圍內(nèi)，但穩(wěn)定或能接受的范圍內(nèi)，但8h8h或以上不穩(wěn)定，則標準中或以上不穩(wěn)定，則標準中需要限定測定時間需要限定測定時間l 考察考察4h4h（或小于（或小于4h4h）：如不穩(wěn)定，則提示臨用新配或立即進樣、）：如不穩(wěn)定，則提示臨用新配或立即進樣、低溫進樣等條件限制；或限定條件后考察，如避光，控制進樣低溫進樣等條件限制；或限定條件后考察，如避光，控制進樣盤溫度等盤溫度等l 考察考察2h2h（或小于（或小于2h2h）不穩(wěn)定，則需與申報單位聯(lián)系，考慮改換）不穩(wěn)定，則需與申報單位聯(lián)系，考慮改換溶劑，或更加嚴格的限定或更加詳細的提示溶劑，或更加嚴格的限定或

45、更加詳細的提示 v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n檢查檢查 有關物質(zhì)（色譜法）有關物質(zhì)（色譜法） 耐用性耐用性q流動相：流動相：組成（梯度）組成（梯度）緩沖鹽緩沖鹽pH值（值（0.2）緩沖鹽濃度（緩沖鹽濃度（ 10%）q柱溫（柱溫（5）q流速（流速（ 50% ）q進樣量進樣量q檢測波長檢測波長q色譜柱（色譜柱（3根）根） 被仿制藥？被仿制藥？ 限度？限度？v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u殘留溶劑（氣相色譜法）殘留溶劑（氣相色譜法） 被測定溶劑的確定（工藝資料審核，是否有遺漏）被測定溶劑的確定（工藝資料審核，是否有遺漏） 樣品溶解溶劑的選擇（確保完全溶解）樣品溶解溶劑的選擇

46、（確保完全溶解） 未知峰的問題（資料審核，復核說明中交代）未知峰的問題（資料審核，復核說明中交代）v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u殘留溶劑（氣相色譜法）殘留溶劑（氣相色譜法） 前處理前處理 不可研磨樣品，必須原態(tài)取樣不可研磨樣品，必須原態(tài)取樣 不可超聲、不能加熱溶解樣品（直接進樣法）不可超聲、不能加熱溶解樣品（直接進樣法） 樣品置頂空瓶中壓蓋后可以超聲、加熱樣品置頂空瓶中壓蓋后可以超聲、加熱 測定酯類溶劑時不能采用酸或堿溶液；測定含氮的堿性測定酯類溶劑時不能采用酸或堿溶液；測定含氮的堿性溶劑時，供試品溶液應不呈酸性；測定含羧基的酸性溶溶劑時，供試品溶液應不呈酸性；測定含羧基的

47、酸性溶劑時，供試品溶液應不呈堿性劑時，供試品溶液應不呈堿性v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u殘留溶劑（氣相色譜法）殘留溶劑（氣相色譜法） 專屬性（分離度、空白溶劑、基質(zhì)）專屬性（分離度、空白溶劑、基質(zhì)） 靈敏度靈敏度 線性線性至少至少5個濃度（限度濃度為中間濃度）個濃度（限度濃度為中間濃度） 相關系數(shù)應相關系數(shù)應0.990以上以上 截距應在截距應在100%相應值的相應值的25%以內(nèi)以內(nèi)v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u殘留溶劑（氣相色譜法）殘留溶劑（氣相色譜法） 精密度精密度 5%（內(nèi)標法）、（內(nèi)標法）、10%（外標法）（外標法） 準確度準確度 回收率（回收率（

48、 QLQL附近、限度、附近、限度、150%150%限度限度） 80120%（70130%）v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u殘留溶劑（氣相色譜法）殘留溶劑（氣相色譜法）n耐用性耐用性 色譜柱：來源（批次色譜柱：來源（批次/供應商）供應商） 固定相液膜厚度（固定相液膜厚度（-50%+100%） 色譜柱尺寸（長度：色譜柱尺寸（長度：70%；內(nèi)徑：；內(nèi)徑：50%） 流速（流速（ 50% ） 溫度（柱溫、進樣口溫度）溫度（柱溫、進樣口溫度） 直接進樣直接進樣/頂空進樣頂空進樣v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u溶出度溶出度 藥物溶解度藥物溶解度 藥物的穩(wěn)定性藥物的穩(wěn)定性

49、方法的選擇（籃法、漿法）方法的選擇（籃法、漿法） 轉(zhuǎn)速選擇轉(zhuǎn)速選擇 溶出介質(zhì)的選擇溶出介質(zhì)的選擇 濾膜吸附試驗濾膜吸附試驗v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u溶出度溶出度 膠囊劑沉降籃的使用膠囊劑沉降籃的使用 溶出曲線的測定（溶出曲線的測定（現(xiàn)階段復核重點現(xiàn)階段復核重點） 溶出均一性試驗（溶出均一性試驗（現(xiàn)階段復核重點現(xiàn)階段復核重點） 溶出時間和限度的確定溶出時間和限度的確定 溶出量測定方法的選擇和驗證溶出量測定方法的選擇和驗證 與被仿制藥溶出曲線的比對（與被仿制藥溶出曲線的比對（趨勢趨勢）v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n 檢查檢查u含量測定（色譜法）含量測定（色譜法） 專屬性專屬性 輔料輔料 相鄰雜質(zhì)峰相鄰雜質(zhì)峰v方法學方法學驗證（驗證（復核復核）n檢查檢查u含量測定（色譜法）含量測定（色譜法） 準確度（回收率）準確度（回收率） 濃度為濃度為8080、100100和和120120的供試品溶液各三份，的供試品溶液各三份，分別測定其含量分別測定其