氟哌酸合成實驗

1、、目的要求1. 通過對氟哌酸合成，對新藥研制過程有一基本認(rèn)識。2. 通過對氟哌酸合成路線的比較，掌握選擇實際生產(chǎn)工藝的幾個基本要求。3. 通過實際操作，對涉及到的各類反應(yīng)特點、機制、操作要求、反應(yīng)終點 的控制等，進(jìn)一步鞏固有機化學(xué)試驗的基本操作，領(lǐng)會掌握理論知識。4. 掌握各部中間體的質(zhì)量控制方法。二、實驗原理氟哌酸的化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7- （ 1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，1-Ethyl-6-fluoro-14-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazi nyl)-3-qui no-lin ecarboxylic acid，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:OCOOH氟哌

2、酸為微黃色針狀晶體或結(jié)晶性粉末，220C，易溶于酸及堿，為溶于水。 氟哌酸的制備方法很多，按不同原料及路線劃分可有十幾種。我國工業(yè)生產(chǎn) 以路線一為主。近幾年來，許多新工藝在氟哌酸生產(chǎn)中獲得應(yīng)用，其中以路線二, 即硼鰲合物法收率高，操作簡便，單耗低，且質(zhì)量較好。合成路線如下：路線一:ClClClKF,DMSO2COOC 2H5C2H5BrClNO2 Fe , HCl路線二:COOHNaOHAcOOAc / B52hNICCOOC 2H5ONHCOOHHNNC2H5°1. NaOHCOOHC2H5O三、實驗方法（一）3, 4-二氯硝基苯的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的四

3、頸瓶中，先加入硝酸51 g，水浴冷卻下，滴加硫酸79 g，控制滴加速度，使溫度保持在 50C以下 滴加完畢，換滴液漏斗，于 4050C內(nèi)滴加鄰二氯苯35 g , 40 min內(nèi)滴完，升 溫至60C,反應(yīng)2 h,靜置分層，取上層油狀液體傾入5倍量水中，攪拌，固化, 放置30 min，過濾，水洗至pH 67，真空干燥，稱重，計算收率。注釋：1. 本反應(yīng)是用混酸硝化。硫酸可以防止副反應(yīng)的進(jìn)行，并可以增加被硝化 物的溶解度；硝酸生成NO+，是硝化劑。2. 此硝化反應(yīng)需達(dá)到40C才能反應(yīng)，低于此溫度，滴加混酸會導(dǎo)致大量混酸聚集，一旦反應(yīng)引發(fā)，聚集的混酸會使反應(yīng)溫度急劇升高，生成許多副產(chǎn)物， 因此滴加混酸

4、時應(yīng)調(diào)節(jié)滴加速度，控制反應(yīng)溫度在4050C。3. 上述方法所得的產(chǎn)品純度已經(jīng)足夠用于下步反應(yīng)， 如要得到較純的產(chǎn)品， 可以采用水蒸汽蒸餾或減壓蒸餾的方法。4. 3，4-二氯硝基苯的41°C，不能用紅外燈或烘箱干燥。思考題：1. 硝化試劑有許多種，請舉出其中幾種并說明其各自的特點。2. 配制混酸是能否將濃硝酸加到濃硫酸中去？為什么？3. 如何檢查反應(yīng)是否已進(jìn)行完全？（二）4- 氟-3- 氯-硝基苯的合成在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、氯化鈣干燥管的四頸瓶中 ，加入 3，4- 二氯硝基苯 40 g 、無水二甲亞砜 73 g 、無水氟化鉀 23 g ，升溫到回流溫度 194198C，在此

5、溫度下快速攪拌1 h,冷卻至50C左右，加入75 mL水，充分 攪拌，倒入分液漏斗中，靜置分層，分出下層油狀物。安裝水蒸氣蒸餾裝置，進(jìn) 行水蒸氣蒸餾，得淡黃色固體，過濾，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3- 氯-硝基苯。注釋：1. 該步氟化反應(yīng)為絕對無水反應(yīng)，一切儀器及藥品必須絕對無水，微量水 會導(dǎo)致收率大幅下降。2. 為保證反應(yīng)液的無水狀態(tài)，可在剛回流時蒸出少量二甲亞砜，將反應(yīng)液 中的微量水分帶出。3. 進(jìn)行水蒸氣蒸餾時，少量冷凝水就已足夠，大量冷凝水會導(dǎo)致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考題：1. 請指出提高此步反應(yīng)收率的關(guān)鍵是什么。2. 如果延長反應(yīng)時間會得到什么樣的結(jié)果？3.

6、 水溶液中的二甲亞砜如何回收？（三）4- 氟-3- 氯-苯胺的制備在裝有攪拌、回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中投入鐵粉51.5 g、水173 mL氯化鈉4.3 g、濃鹽酸2 mL,攪拌下于100C活化10 min，降溫至85C，在快 速攪拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g,溫度自然升至95C, 10 min后再加 入4-氟-3-氯-硝基苯15 g ,于95 T反應(yīng)2 h，然后將反應(yīng)液進(jìn)行水蒸氣蒸餾， 餾出液中加入冰，使產(chǎn)品固化完全，過濾，于 30E下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺， 47°C。注釋：1. 胺的制備通常是在鹽酸或醋酸存在下用鐵粉還原硝基化合物而制得。該 法原料便宜，操

7、作簡便，收率穩(wěn)定，適于工業(yè)生產(chǎn)。2. 鐵粉由于表面上有氧化鐵膜，需經(jīng)活化才能反應(yīng)，鐵粉粗細(xì)一般以 60 目為宜。3. 由于鐵粉密度較大， 攪拌速度慢則不能將鐵粉攪勻， 會在燒瓶下部結(jié)塊， 影響收率，因此該反應(yīng)應(yīng)劇烈攪拌。4. 水蒸氣蒸餾應(yīng)控制冷凝水的流速，防止 4-氟-3- 氯-苯胺固化，堵塞冷凝 管。5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔點低（4043C）,故應(yīng)低溫干燥。思考題：1. 此反應(yīng)用的鐵分為硅鐵粉，含有部分硅，如用純鐵粉效果如何？2. 試舉出其他還原硝基化合物成胺的還原劑，并簡述各自特點。3. 對于這步反應(yīng)如何檢測其反應(yīng)終點？4. 反應(yīng)中為何分步投料？5. 請設(shè)計除水蒸氣蒸餾以外其他后處理

8、方法，并簡述各自優(yōu)缺點。（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMM）的制備在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、蒸餾裝置的四頸瓶中，加入原甲酸三乙 酯78 g , ZnCI2 0.1 g，攪拌，加熱，升溫至120C，蒸出乙醇，降溫至70C, 于7080C內(nèi)滴加第二批原甲酸三乙酯 20 g及醋酐6 g，于h內(nèi)滴完，然后升 溫到152156C，保溫反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾入圓底燒瓶中，水泵 減壓回收原甲酸三乙酯（ bp.140C， 70C / 5333 Pa ）。冷到室溫，換油泵進(jìn)行 減壓蒸餾，收集 120140C / Pa 的餾分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。 注釋：1. 本反應(yīng)是一縮合反應(yīng)，Z

9、nCl2是Lewis酸，作為催化劑。2. 減壓蒸餾所需真空度要達(dá)Pa以上，才可進(jìn)行蒸餾操作，真空度小，蒸餾溫度高，導(dǎo)致收率下降。3. 減壓回收原甲酸三乙酯時亦可進(jìn)行常壓蒸餾，收集140150C的沸點餾分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。思考題：1. 減壓蒸餾的注意事項有哪些？不按操作規(guī)程做的后果是什么？2. 本反應(yīng)所用的Lewis酸除ZnCb外，還有那些可以替代？（五）7-氯-6-氟-1，4-二氫4氧喹啉-3-羧酸乙酯（環(huán)合物）的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中分別投入4-氟-3-氯-苯胺15 g、EMME 24 g快速攪拌下加熱到120C，于120130C反應(yīng)2 h。放冷至室 溫，

10、將回流裝置改成蒸餾裝置，加入石蠟油80 mL，加熱到260270C，有大量乙醇生成，回收乙醇反應(yīng)30 min后，冷卻到60C以下，過濾，濾餅分別用甲苯、 丙酮洗至灰白色，干燥，測熔點，298C，計算收率。注釋：1. 本反應(yīng)為無水反應(yīng)，所有儀器應(yīng)干燥，嚴(yán)格按無水反應(yīng)操作進(jìn)行，否則 會導(dǎo)致EMM分解。2. 環(huán)合反應(yīng)溫度控制在260270C,為避免溫度超過270C,可在將要達(dá)到 270 E時緩慢加熱。反應(yīng)開始后，反應(yīng)液變粘稠，為避免局部過熱，應(yīng)快速攪拌。3. 該環(huán)合反應(yīng)是典型的Could-Jacobs反應(yīng)，考慮苯環(huán)上的取代基的定位效 應(yīng)及空間效應(yīng)，3-位氯的對位遠(yuǎn)比鄰位活潑，但也不能忽略鄰位的取代。

11、反應(yīng)條 件控制不當(dāng)，便會按下式反應(yīng)形成反環(huán)物：COOC為減少反環(huán)物的生成，應(yīng)注意以下幾點：a.反應(yīng)溫度低，有利于反環(huán)物的生成。因此，反應(yīng)溫度應(yīng)快速達(dá)到260E，且保持在260270C。b.加大溶劑用 量可以降低反環(huán)物的生成。從經(jīng)濟的角度來講，采用溶劑與反應(yīng)物用量比為3:1時比較合適。c.用二甲苯或二苯砜為溶劑時，會減少反環(huán)物的生成，但價格昂 貴。亦可用廉價的工業(yè)柴油代替石蠟油。思考題：1. 請寫出Could-Jacobs反應(yīng)歷程，并討論何種反應(yīng)條件有利于提高反應(yīng)收 率。2. 本反應(yīng)為高溫反應(yīng)，試舉出幾種高溫浴裝置，并寫出安全注意事項（六）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫4氧喹啉-3-羧酸

12、乙酯（乙基物）制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的 250 mL四頸瓶中，加入 環(huán)合物25 g、無水碳酸鉀30.8 g、DMF125 g，攪拌，加熱到70C，于7080C 下，在4060 min內(nèi)滴加溴乙烷25 g。滴加完畢，升溫至100110C，保溫反應(yīng) 68 h，反應(yīng)完畢，減壓回收 70-80%的DMF降溫至50C左右，加入200 mL水, 析出固體，過濾，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重結(jié)晶。注釋：1. 反應(yīng)中所用DMF要預(yù)先進(jìn)行干燥，少量水分對收率有很大影響，所用無 水碳酸鉀需炒過。2. 溴乙烷沸點低，易揮發(fā)，為避免損失，可將滴液漏斗的滴管加長，插到 液面以下，同時注意反應(yīng)裝置

13、的密閉性。3. 反應(yīng)液加水是要降至50C左右，溫度太高導(dǎo)致酯鍵水解，過低會使產(chǎn)物 結(jié)塊，不易處理。4. 環(huán)合物在溶液中酮式與烯醇式有一平衡，反應(yīng)后可得到少量乙基化合物，該化合物隨主產(chǎn)物一起進(jìn)入后續(xù)反應(yīng)，使生成6-氟-1，4-二氫-4-氧代7- （1-哌嗪基）喹啉（簡稱脫羧物），成為氟哌酸中的主要雜質(zhì)。不同的乙基化試劑，O-乙基產(chǎn)物生成量不一樣，采用 BrEt時較低。ClON H +2. HF1. OH-CI2H55. 濾餅洗滌時要將顆粒碾細(xì)，同時用大量水沖洗，否則會有少量&CO殘留6. 乙醇重結(jié)晶操作過程：取粗品，加入 4倍量的乙醇，加熱至沸，溶解。 稍冷，加入活性炭，回流10 mi

14、n,趁熱過濾，濾液冷卻至10C結(jié)晶析出，過濾, 洗滌，干燥，得精品，測熔點145 C）。母液中尚有部分產(chǎn)品，可以濃縮一半體 積后，冷卻，析晶，所得產(chǎn)品亦可用于下步投料。思考題：1. 對于該反應(yīng)，請找出其它的乙基化試劑，略述優(yōu)缺點。2. 該反應(yīng)的副產(chǎn)物是什么？簡述減少副產(chǎn)物的方法。3. 采用何種方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如減壓回收DMF后不降溫，加水稀釋，對反應(yīng)有何影響?（七）1-乙基-7- 氯-6- 氟-1，4-二氫-4- 氧喹啉-3- 羧酸（水解物）的制備在裝有攪拌器、冷凝器、溫度計的三頸瓶中，加入20 g乙基物以及堿液（由 氫氧化鈉5.5 g和蒸餾水75 g配成）,加熱至95

15、100C，保溫反應(yīng)10 min。冷 卻至50T，加入水125 mL稀釋，濃鹽酸調(diào)pH 6,冷卻至20C,過濾，水洗， 干燥，測熔點（若熔點低于270C，需進(jìn)行重結(jié)晶），計算收率。注釋：1. 由于反應(yīng)物不溶于堿，而產(chǎn)品溶于堿，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液澄清。2. 在調(diào)pH之前應(yīng)先粗略計算鹽酸用量，快到終點時，將鹽酸稀釋，以防加 入過量的酸。3. 重結(jié)晶的方法：取粗品，加入 5倍量上步回收的DMF加熱溶解，加入 活性炭，再加熱，過濾，除去活性炭，冷卻，結(jié)晶，過濾，洗滌，干燥，得精品。 思考題：1. 水解反應(yīng)的副產(chǎn)物有幾種，帶入下一步會有何后果?2. 濃鹽酸調(diào)pH值快到6時，溶液會有何變化？為什么？（八）氟

16、哌酸的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的150 mL三頸瓶中，投入水解物10 g、 無水哌嗪13 g、吡啶65 g,回流反應(yīng)6 h，冷卻到10C，析出固體，抽濾，干 燥，稱重，測熔點，218C。將上述粗品加入100 mL水溶解，用冰醋酸調(diào)pH 7,抽濾，得精品，干燥， 稱重，測熔點，220C，計算收率和總收率。注釋：1. 本反應(yīng)為氮烴化反應(yīng)，注意溫度與時間對反應(yīng)的影響。2. 反應(yīng)物的 6 位氟亦可與 7 位氯競爭性地參與反應(yīng)，會有氯哌酸副產(chǎn)物生 成，最多可達(dá) 25%。思考題：1. 本反應(yīng)中吡啶有哪些作用，并指出本反應(yīng)的優(yōu)缺點。2. 用水重結(jié)晶主要分離什么雜質(zhì)？設(shè)計出幾種其他的精制方法，并于

17、本法比較3. 通過本實驗編制一份工藝操作規(guī)程及工藝流程，并對本工藝路線作一評 價。4. 做一張本產(chǎn)品的紅外光譜及核磁共振氫譜圖，并進(jìn)行解析。（九）硼鰲合物的制備在裝有攪拌器、冷凝器、溫度計、滴液漏斗的 250 mL四頸瓶中，加入氯化 鋅、硼酸3.3 g及少量醋酐（醋酐總計用量為17 g），攪拌，加熱至79C,反應(yīng) 引發(fā)后，停止加熱，自動升溫至120C。滴加剩余醋酐，加完后回流1 h,冷卻， 加入乙基物10 g，回流h，冷卻到室溫，加水，過濾，少量冰乙醇洗至灰白色， 干燥，測熔點，mp.275C（分解）。注釋：1. 硼酸與醋酐反應(yīng)生成硼酸三乙酰酯， 此反應(yīng)到達(dá)79C臨界點時才開始反 應(yīng)，并釋放出

18、大量熱，溫度急劇升高。如果量大，則有沖料的危險，建議采用 250 mL以上的反應(yīng)瓶，并緩慢加熱。3. 由于鰲合物在乙醇中有一定溶解度，為避免產(chǎn)品損失，最后洗滌時，可 先用冰水洗滌，溫度降下來后，再用冰乙醇洗滌。思考題：1. 攪拌快慢對該反應(yīng)有何影響？2. 加入乙基物后，反應(yīng)體系中主要有那幾種物質(zhì)？（十）氟哌酸的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中，加入鰲合物10 g、無水哌嗪8 g、二甲亞砜（DMSQ30 g，于110C反應(yīng)3 h，冷卻至90C，加入10%NaOH 20 mL，回流2 h,冷至室溫，加50 mL水稀釋，用乙酸調(diào)pH，過濾，水洗，得 粗品。在250 mL燒杯中加入粗品及100 mL水，加熱溶解后，冷卻，用乙酸調(diào) pH 7,析出固體，抽濾