血栓形成的發(fā)病機(jī)制

1、血栓形成的發(fā)病機(jī)制(一)發(fā)病原因血栓栓塞性疾病在臨床上甚為多見(jiàn),涉及的病因相當(dāng)廣泛.近年來(lái),隨著根底醫(yī)學(xué)的開(kāi)展,對(duì)血小板生物化學(xué)、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、凝血因子化學(xué)結(jié)構(gòu)以及超微結(jié)構(gòu)研究的深入,對(duì)血栓形成過(guò)程有了更多的了解.目前認(rèn)為血栓形成是復(fù)合因素所引起的,其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等,均有重要作用.近來(lái)對(duì)于血液蛋白酶抑制物的研究,發(fā)現(xiàn)了一些先天性血栓性物質(zhì)或先天性血栓傾向的病人,對(duì)血栓栓塞性疾病的病因和發(fā)病機(jī)制又有了進(jìn)一步的熟悉,常見(jiàn)的病因如下：1 .血栓性素質(zhì)(1)抗凝物質(zhì)缺乏：抗凝血酶皿缺乏、異?？鼓该蟀Y、蛋白c缺乏、蛋白s缺乏、肝素輔助因子n缺乏.(2)纖維蛋白溶

2、解異常：纖溶酶原缺乏、纖溶激活物質(zhì)缺乏、纖溶抑制物增多、異常纖維蛋白原血癥.2 .靜脈血栓形成(1)血流淤滯：妊娠、肥胖、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、充血性心力衰竭、臥床過(guò)久.(2)凝血亢進(jìn)：惡性腫瘤、骨髓增生性疾病.(3)其他：口服避孕藥、溶血危象.3 .動(dòng)脈血栓形成(1)血管壁異常：動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、糖尿病.(2)血液黏度增高： 真性紅細(xì)胞增多癥、漿細(xì)胞病、燒傷.(3)血小板功能異常：原發(fā)性血小板增多癥 .4 .微循環(huán)血栓形成(1)栓塞：多見(jiàn)于動(dòng)脈血栓.(2)凝血活性增高：細(xì)菌性內(nèi)毒素、病毒、溶血、壞死組織、腫瘤細(xì)胞、血栓性血小板減少性紫瘢、血清病、播散性血管內(nèi)凝血.(二)發(fā)病機(jī)制1.血管壁損傷

3、 血管壁的管腔外表由內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋,其總面積超過(guò)1000m2 ,正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗栓特性,它通過(guò)外表負(fù)電荷,釋放各種物質(zhì),譬如 ATP酶、ADP酶、組織纖溶酶原活化劑(tpA)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織因子途徑抑制物 (TFPI)、內(nèi)皮衍生松弛因子(EDRF)、PGI2等物質(zhì),預(yù)防了血小板黏附、聚集,促進(jìn)纖維蛋白溶解、抑制血液凝固過(guò)程,增強(qiáng)抗凝作用而到達(dá)保持血液流動(dòng)性,預(yù)防血栓形成的作用.當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到機(jī)械、感染、免疫、化學(xué)物和代謝產(chǎn)物等損傷時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞脫落而導(dǎo)致內(nèi)皮下組織暴露,或各種先天性疾病中的內(nèi)皮細(xì)胞功能缺陷時(shí),血管壁喪失了這些抗栓作用,同時(shí),血管壁中存在的潛在促血栓形成機(jī)制產(chǎn)生

4、了有利血栓形成的變化,如vWF、組織因子(TF)等.血管有利于血栓形成的變化可能通過(guò)以下機(jī)制：(1)促進(jìn)血小板黏附與聚集：正常內(nèi)皮細(xì)胞脫落后,內(nèi)皮下組織即暴露于血液中,血小板黏附是導(dǎo)致血栓形成的最早反響之一,血小板黏附在內(nèi)皮下的成分包括膠原、層素、微纖維以及 vWF.硫酸乙酰肝素在血管外表形成強(qiáng)大的負(fù)電荷,內(nèi)皮細(xì)胞外表的ATP酶ADP酶以及PGI2形成是正常血管預(yù)防血小板黏附與聚集的另一機(jī)制.ATP酶與ADP酶那么促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血細(xì)胞損傷時(shí)釋放的ADP降解成AMP而阻止了血小板聚集作用,這些功能在內(nèi)皮細(xì)胞受損或脫落時(shí)下降.(2)血管收縮與痙攣：內(nèi)皮細(xì)胞能分泌具有強(qiáng)烈縮血管作用的物質(zhì)內(nèi)皮素,

5、能引起動(dòng)脈、靜脈血管收縮.內(nèi)皮素的縮血管作用較血管緊張素強(qiáng)10倍,且作用持久,另一種血管收縮劑為血小板活化因子(PAF),是內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)的一種產(chǎn)物,這種物質(zhì)也是血小板聚集誘導(dǎo)劑,促使血小板在局部損傷處發(fā)生聚集.血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌PGI2及EDRF(其本質(zhì)為NO),在內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí),其釋放也下降,從而失去調(diào)節(jié)正常血管舒張的功能.許多物質(zhì)可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞生成PGI2 ,如ATP、ADP、PAF、凝血酶,內(nèi)皮素及NO等.PGI2通過(guò)擴(kuò)張血管及抑制血小板聚集發(fā)揮抗栓作用.血管壁合成 PGI2的水平大小為動(dòng)脈 > 靜脈毛細(xì)血管,血管壁的內(nèi)層> 中層外層,上肢血管 > 下肢血管,這些差異

6、也許與不同部位血栓形成的發(fā)生率不同有關(guān).(3)纖溶活性：內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌兩種重要的生理性纖溶酶原活化劑,即t-PA和尿激酶纖溶酶原活化劑 (u-PA),以去除正常血液循環(huán)中形成的少量纖維蛋白,是體內(nèi)重要的纖溶系統(tǒng).內(nèi)皮細(xì)胞釋放的t-PA約95%被過(guò)量的纖溶酶原抑制物(PAI)快速結(jié)合而失去活性,也同時(shí)失去與纖維蛋白結(jié)合的水平.許多因子可以在基因轉(zhuǎn)錄水平刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成PAI-1 ,如白介素-1 ,腫瘤壞死因子,凝血酶、內(nèi)毒素、 脂蛋白s糖皮質(zhì)激素.而胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子那么是通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié),促使PAI-1生成.在血栓性疾病中,患者血漿的t-PA活性下降.可能與 PAI增高有關(guān).(4

7、)血管壁的促凝作用：正常血管壁參與止血作用是與其促凝作用有關(guān),在病理狀態(tài)下,這種作用那么成為促成血栓形成的一個(gè)因素.這種促凝作用包括：內(nèi)皮細(xì)胞在受凝血酶、內(nèi)毒素刺激后,細(xì)胞外表能表達(dá)組織因子(TF),這種因子是一種跨膜糖蛋白,它與因子皿/ VDa結(jié)合形成的復(fù)合物,導(dǎo)致因子區(qū)與因子X(jué)的活化,始動(dòng)凝血瀑布.內(nèi)皮細(xì)胞具有結(jié)合凝血因子區(qū)a的功能,在因子皿存在下,促使因子活化,后者與因子Va、Ca2構(gòu)成凝血酶原,促進(jìn)凝血過(guò)程.內(nèi)皮細(xì)胞外表含有激活因子刈的功能,促使因子刈活化.(5)血管壁的抗凝作用：在保護(hù)血管內(nèi)血液流動(dòng)狀態(tài)中,血管內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)大抗凝作用起重要作用.它們通過(guò)存在血管內(nèi)皮外表的蛋白多糖、血栓

8、調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織因子途徑抑制物 (TFPI)等因子的抗凝作用,預(yù)防血管內(nèi)凝血的發(fā)生.硫酸乙酰肝素是葡萄糖胺多糖中最主要的一種,有濃集AT-皿等內(nèi)皮外表的作用,在內(nèi)皮外表構(gòu)成硫酸乙酰肝素-AT-皿的抗凝系統(tǒng),迅速滅活血管內(nèi)活化的凝血因子.存在于內(nèi)皮細(xì)胞外表的TM是加速凝血酶活化蛋白C的主要輔助因子,此外 TM也能增強(qiáng)因子X(jué) a激活蛋白C的作用,減少凝血酶形成.近年來(lái)對(duì)TFPI進(jìn)行了廣泛研究,TFPI合成部位在內(nèi)皮細(xì)胞和肝臟,是TF的強(qiáng)大抑制劑.它能阻斷外源性凝血途徑的活化過(guò)程.當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷或脫落時(shí),上述抗凝作用就明顯降低或喪失,造成了有利于血液凝固的變化.5 .血小板因素 血小板在止血與

9、血栓形成中,通過(guò)下面兩種機(jī)制發(fā)揮作用：血小板是栓子中的主要組成成分,特別是在動(dòng)脈血栓形成中、以及在微小血管的微血栓子形成中.通過(guò)它的促栓作用及釋放產(chǎn)物,有利于血小板聚集,栓子形成,刺激白細(xì)胞以及損傷內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)血液凝固,有利于血栓形成.在血栓性疾病中,血小板活化與血栓形成存在密切關(guān)系.在冠心病中,血小板外形變化為刺激型(血小板偽足形成)增多,血小板黏附性和血小板對(duì)各種聚集誘導(dǎo)劑(ADP、腎上腺素、膠原或花生四烯酸)的聚集反響增強(qiáng),血漿中血小板釋放產(chǎn)物(ADP、5-HT、B-TG、TXA2等)濃度增高,血小板a顆粒膜蛋白(GMP-140)在血小板外表及血漿中濃度增強(qiáng),說(shuō)明血小板活化是血栓形成的

10、重要病理機(jī)制之一.導(dǎo)致血小板活化的原因根本有兩點(diǎn)：特殊流場(chǎng)下導(dǎo)致血小板活化.各種刺激物,包括藥物、生物活性物、化學(xué)物以及免疫抑制劑等,在臨床研究中已報(bào)道了導(dǎo)致血小板活 化的原因.6 .白細(xì)胞及紅細(xì)胞因素近年來(lái)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,白細(xì)胞數(shù)與心血管病存在一定關(guān)系.一些研究顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)在預(yù)測(cè)心肌梗死上是一項(xiàng)類似血壓、血清膽固醇一樣有價(jià)值指標(biāo),是獨(dú)立危險(xiǎn)因子.(1)白細(xì)胞是血栓中的一個(gè)成分,以下作用可能是白細(xì)胞參與血栓形成的機(jī)制：白細(xì)胞的黏附作用：人們很早就發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞具有黏附血管壁的功能,這種黏附作用在正常狀態(tài)下是很稍微的,在血流緩慢的靜脈中較為多見(jiàn),當(dāng)靜脈發(fā)生淤滯或者小動(dòng)脈被壓迫閉塞時(shí),白細(xì)胞黏

11、附作用主要取決于白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞外表黏附受體功能.它外表的黏附受體可受白三烯B4、膠原、5-HT、腎上腺素、激肽、 CSA、TNF等物質(zhì)刺激,而在數(shù)分鐘內(nèi)上調(diào),從而增加其在內(nèi)皮細(xì)胞外表的黏附.毒性氧化等物質(zhì)的釋放：活化的和黏附在血管外表的單核細(xì)胞釋放反響性超氧代謝物,這些O2-能使EDRF滅活而降低內(nèi)皮細(xì)胞功能.活化的單核細(xì)胞釋放出多種細(xì)胞因子,包括白介素-1、TNF以及蛋白水解酶,陽(yáng)離子蛋白原、膠原酶,損傷內(nèi)皮細(xì)胞,損傷血管擴(kuò)張功能,并使血小板與中性粒細(xì)胞黏附、聚集及激活.白細(xì)胞的流變特性：白細(xì)胞直徑約為811nl ,而小的毛細(xì)血管直徑才5611nl ,因此通過(guò)微血管時(shí),白細(xì)胞的變形水平?jīng)Q定

12、了它在血管中的流通程度,當(dāng)白細(xì)胞活化后,出現(xiàn)偽足突起,細(xì)胞質(zhì)硬度增加,白細(xì)胞極易被扣留在微血管內(nèi),引起流動(dòng)緩慢.白細(xì)胞的促凝作用：在急性白血病中,尤其是急性早幼粒白血病存在著嚴(yán)重的止凝血功能紊亂,并發(fā)DIC.在早年的研究中,已熟悉到并發(fā)DIC的原因存在白血病細(xì)胞釋放促凝物質(zhì).白血病細(xì)胞的促凝物質(zhì)可分成兩類：一類為通過(guò)外源性凝血途徑,另一類通過(guò)內(nèi)源性凝血途徑,但兩類 促凝物質(zhì)均是通過(guò)激活因子X(jué)起促凝作用.(2)紅細(xì)胞在血栓形成中的作用：紅細(xì)胞聚集：在心肌梗死,Waldenstr? m巨球蛋白血癥、腫瘤等疾病中,血液循環(huán)中可見(jiàn)巨大的成堆紅細(xì)胞聚集體,它們?cè)谖⒀h(huán)中起到類似血小板聚集體的作用,影響微

13、循環(huán)的正常血液灌注.全血黏度增高:全血黏度主要取決于紅細(xì)胞.紅細(xì)胞數(shù)量的增高以及可變形水平的下降均可使全血黏度增高.血液黏度增高時(shí),致使血流阻 力增高,流動(dòng)速度緩慢,造成組織缺血、缺氧、從而使組織中各種代謝產(chǎn)物蓄積.促進(jìn)血小板黏附、聚集和釋放：紅細(xì)胞促進(jìn)血小板黏附和聚集,有利于止血和血栓形成,其促進(jìn)作用通過(guò)以下機(jī)制：A.物理作用：即紅細(xì)胞與血小板的碰撞,增強(qiáng)了血小板向血管內(nèi)壁的輸送速度與頻率.紅細(xì)胞數(shù)量增多,可變形水平下降時(shí),這種作用就越大.B.化學(xué)作用：即紅細(xì)胞釋放ADP引起血小板聚集,這種機(jī)制主要是在高切應(yīng)力下發(fā)揮作用.最近有人提出,紅細(xì)胞釋放的少量血紅蛋白,通過(guò)自由基的形成而誘導(dǎo)血小板

14、聚集.紅細(xì)胞的存在,也能增強(qiáng)血小板釋放反響. 4.凝血因子在血栓形成中的因素 (1)凝血因子缺乏：先天性凝血因子刈缺乏癥：本病由OD Rathoff 等于1955年首先描述,并以該患者姓名命名所缺乏的因子為Hagemam 因子,患者有APTT延長(zhǎng),但無(wú)出血,因子刈缺乏癥在人群中有較高的發(fā)病率,本病為常染魚(yú)體隱性遺傳,分兩型：I型交叉反響物質(zhì)陰性(CRM-),其因子刈含量與活性平彳T減少；n型交叉反響物質(zhì)陽(yáng)性 (CRM ),為分子結(jié)構(gòu)異常所致.在純合子中因子刈活性低于1% ,抗原測(cè)不到,APTT>120s; 在雜合子中,因子刈活性為 25%50% ,抗原含量為 35%65% ,而APTT延

15、長(zhǎng)5%20%.因子刈缺乏導(dǎo)致血栓形成機(jī)制與內(nèi)源性纖溶活性下降有關(guān).高分子激肽原缺乏癥：尚未見(jiàn)血栓栓塞癥的報(bào)道,但在先天性激肽釋放酶原缺乏癥中,有血栓栓塞癥的報(bào)道,在35例已報(bào)道的患者中,有3枚(8.6%)發(fā)生血栓形成.(2)凝血因子增高：纖維蛋白原增高：在血栓性疾病中,存在著纖維蛋白原濃度增高.原因尚不去除,已發(fā)現(xiàn)許多相關(guān)的因素,如肥胖、糖尿病、吸煙、脂質(zhì)增高、血壓增高等.纖維蛋白原濃度增高有利于血栓形成的機(jī)制,包括增高血漿和全血黏度,改變血液流動(dòng)及增高對(duì)血管內(nèi)皮的切變應(yīng)力,與LDL結(jié)合有利于動(dòng)脈粥樣硬化,是凝血酶的底物和血小板聚集中的根本成分,為內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等的趨化成分.

16、因子皿活性增高：因子皿活性增高在血栓性疾病中的意義由英國(guó)的Northwick Park心臟研究中央提出的,他們發(fā)現(xiàn)因心肌梗死或腫瘤而病死者的因子皿活性明顯高于存活者(P<0.01),糖尿病或微血管疾病患者的因子皿活性明顯高于正常人(P<0.01).吸煙、飲酒、服避孕藥均可使因子皿活性增高,在口服避孕藥中尚有因子V、區(qū)、X等升高的報(bào)道.年齡,種族和血型也與因子皿活性相關(guān).(3)凝血因子分子結(jié)構(gòu)異常：異常纖維蛋白原血癥：目前至少已報(bào)道有250例本癥患者,本病為常 染色體隱性遺傳,在已報(bào)道的病例中,在臨床上約20%患者有反復(fù)血栓栓塞癥,25%有出血,7%同時(shí)發(fā)生出血和血栓形成,而半數(shù)患者

17、無(wú)病癥.纖維蛋白原功能缺陷包括以下4種：A.纖維蛋白肽鏈釋放異常.B.纖維蛋白單體聚合或因子刈a介導(dǎo)的交聯(lián)異常. C.對(duì)纖溶酶降解交聯(lián)的纖維蛋白作用不敏感.D.與纖溶酶原結(jié)合水平降低.其中以纖維蛋白單體聚合功能異常和對(duì)纖溶酶降解作用不敏感的功能缺陷最為多見(jiàn).因子皿分子異常：1991年有一篇文獻(xiàn)報(bào)道瑞典1個(gè)因子皿缺陷伴易栓癥的家族,患者44歲,男性,伴多發(fā)性血栓形成,其兄和舅父2個(gè)也有血栓栓塞史,其缺陷原因可能系因子皿分子的點(diǎn)突變導(dǎo)致異常分子生成有關(guān),產(chǎn)生一種對(duì)活化蛋白C降解作用不敏感的因子皿.(4)凝血因子活化：大手術(shù)、創(chuàng)傷時(shí)組織因子進(jìn)入血液循環(huán),促使凝血因子活化、血液凝固.嚴(yán)重血管內(nèi)溶血,紅

18、細(xì)胞的磷脂成分起到促凝作 用.腫瘤和急性白血病,尤其在急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞,可釋放出直接激活因子X(jué)或因子皿的促凝物,人工瓣膜可激活因子刈,啟動(dòng)內(nèi)源性凝 血過(guò)程.輸注過(guò)多的凝血酶原復(fù)合物可誘發(fā)血栓形成,由于該制劑由含激活的凝血因子X(jué)a、K a和皿a,血栓形成發(fā)生率為 5%10% .7 .抗凝因子在血栓形成中的因素(1)抗凝血酶皿減少或缺乏：遺傳性抗凝血酶-皿(AT-皿)缺陷癥：1965年O Egeberg 在挪威報(bào)道了第1個(gè)遺傳性 AT-皿缺陷癥家族,患者AT-皿水平降至正常值50% ,伴反復(fù)的靜脈血栓形成.正常人群中,AT-皿缺陷癥的發(fā)病率達(dá)1/5000 ,大多數(shù)患者在 35歲前發(fā)生血栓栓

19、塞癥.根據(jù) AT-皿功能與抗原含量測(cè)定,結(jié)合基因分析,將其分為I型及n型(a、b、c3個(gè)亞型).基因異常是n型及局部I型AT-皿缺乏癥的發(fā)病原因,由于血漿中AT-皿濃度或活性降低,導(dǎo)致血液凝固性升高,是血栓形成的原因.獲得性AT-皿缺乏癥：可由以下3種原因引起：A.AT-皿合成減少,主要見(jiàn)于各種肝臟疾病(肝炎、肝硬化)、口服避孕藥、接受門冬酰胺酶(L-asparaginase) 治療,服用左旋咪哇等.B.AT-皿喪失過(guò)多,主要見(jiàn)于消化道疾病和腎病.C.AT-皿消耗過(guò)多,見(jiàn)于肝素治療和DIC患者.(2)肝素輔因子-n缺乏癥：2例因肝素輔因子-n(HC- n )缺乏而發(fā)生反復(fù)的靜脈血栓形成或腦梗死

20、的患者已于1985年分別由Tran等和Sie等報(bào)道,患者的 HC- II水平和活性平行下降為正常值的47%66% ,先證者于40歲發(fā)生腦梗死,家族 5個(gè)成員中,3人有血栓形成病史,但HC- n含量與活性平行下降,故認(rèn)為是合成HC- n水平下降所致.獲得性 HC- n缺乏癥見(jiàn)于肝病、dic、腎移植.降低的原因與消耗增多有關(guān).(3)蛋白C缺乏癥：遺傳性蛋白C缺陷癥：本病患者有反復(fù)靜脈血栓形成史,下肢深靜脈血栓形成 、肺栓塞較多見(jiàn),在純合子的新生兒,表現(xiàn)為爆發(fā)性紫瘢,在這類病人中易發(fā)生血栓栓塞性皮膚壞死.根據(jù)蛋白 c活性與濃度測(cè)定結(jié)合基因分析,分為I型和n型,基因異常是導(dǎo)致本癥的原因,常染色體顯性

21、遺傳為本癥的主要遺傳方式,但也可能存在隱性遺傳方式.獲得性蛋白C缺乏癥：可由3種原因造成,肝臟合成減少,見(jiàn)于嚴(yán)重肝病,維生素K缺乏或服用抗維生素藥物,如華法林、雙香豆素.消耗過(guò)多,如DIC ,大手術(shù)后、深部靜脈血栓等.活化蛋白C形成障礙,在成人呼吸窘迫綜合征、重度感染、血管內(nèi)皮損傷等疾病中,因TM減少而導(dǎo)致蛋白C活化障礙.(4)活化蛋白C輔助因子n缺陷癥：本癥是由于血漿因子V基因發(fā)生點(diǎn)突變,產(chǎn)生了一種Arg506 -Gln置換的異常因子V分子,使活化蛋白C(APC)不能作用于該切點(diǎn)而失去降解因子V分子的作用,致使血液抗凝活性下降,易導(dǎo)致血栓形成.本癥在靜脈血栓形成中的發(fā)病率可達(dá)40%.(5)蛋

22、白S缺陷癥：遺傳性蛋白 S缺陷癥在1984年由Comp等首先報(bào)道,靜脈血栓形成為本癥特征,在血栓性疾病的發(fā)病率為5%10% ,均為雜合子型.妊娠、口服避孕藥、急性炎癥及維生素K缺乏可導(dǎo)致繼發(fā)性蛋白S缺乏.(6)抗磷脂抗體：抗磷脂抗體包括狼瘡抗凝物(LA)及抗心磷脂抗體(ACA)兩類.這兩種抗體均能引起血栓形成、血小板減少以及致命性衰竭,故而稱作抗心磷脂血栓形成綜合征(ACAS)和狼瘡抗凝物血栓形成綜合征(aLA).8 .纖溶系統(tǒng)在血栓形成中的因素(1)異常纖溶酶原血癥：由于纖溶酶原分子異常,在活化劑作用時(shí)轉(zhuǎn)變成纖溶酶的量減少,而導(dǎo)致纖維蛋白(原)溶解水平下降,易發(fā)生血栓形成.本癥為常染色體顯性遺傳,患者血漿