李進抗血管生成在胃癌的治療之路-1209

1、抗血管生成在胃癌的治療之路同濟大學附屬天佑醫(yī)院復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院李進晚期胃癌的化療歷程RR 15% 20-30% 23-72% 40%OS 4-5m 6-7m 6m 8m 20世紀60年代20世紀7080年代20世紀90年代21世紀5-fu基礎FAMELFUFTMFAMTXEAP,FAPFUPECF,LFEP5-FU+/-LV/P卡陪他濱, S-1紫杉烷奧沙利鉑CPT-11,靶向治療1991JCO報道了一項EORTC的III期臨床試驗研究，結果顯示FAMTX方案比FAM具有更高的有效率和生存優(yōu)勢，因此，F(xiàn)AMTX被許多學者推薦為當時的標準方案1993年ECF和FAMTX方案比較，中位生存時間

2、、客觀有效率更佳。在歐洲，ECF方案被認為是進展期胃癌化療的標準方案。但是，該方案中因為表阿霉素有心臟毒性，其應用有很多爭議1980John S Macdonald博士最先證實了FAM方案的有效性：可以使進展期胃癌患者的中位生存期達到5.5個月，且耐受性好,一度成為金標準1997CF與FAM及ECF比較，CF方案的結果并不亞于ECF方案，且沒有阿霉素帶來的毒副反應。許多亞洲和美國學者更傾向于選擇CF作為推薦方案 2015NCCN:化療變更為全身治療靶向治療的不斷進步使胃癌全身治療不再是單純的化療2015年NCCN指南更是廢棄“化療”或“系統(tǒng)化療”的說法全部替代為 “系統(tǒng)治療”，以兼顧化療和靶向

3、治療靶向藥物治療晚期胃癌是突破方向1.Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:14501457. 6. Cunni

4、ngham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.曲妥珠單抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF (6)IF (5)CF

5、 (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+雷莫盧單抗 (9)阿帕替尼 (10)一線 二線 二線后細胞毒藥物治療進入平臺期靶向治療+OS 2.7m+OS 1.4m+OS 1.8m11.4m正在研究中的胃癌靶點與藥物World J Gastroenterol 2014; 20:2042.細胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持續(xù)持續(xù)SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕

6、尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達可替尼依維莫司晚期胃癌靶向治療III期臨床研究進展靶點藥物研究人群n試驗設計主要終點研究結果HER2單抗曲妥珠單抗ToGAHER2+晚期GC一線584X/F+PHerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOXLapatinibOS失敗TYTANHER2+轉移性GC二線261PaclitaxelLapatinibOS失敗EGFR西妥昔單抗EXPAND晚期GC一線904X

7、PCetuximabPFS失敗帕尼單抗REAL3晚期GC553EOXpanitumumabOS失敗mTOR依維莫司GRANITE-1晚期GC一線后648BSCEverolimusOS失敗C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一線610ECXRilotumumabOS進行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6OnartuzumabOS進行中VEGF貝伐珠單抗AVAGAST晚期GC一線774XPAvastinOS失敗VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一線后665PaclitaxelRamucirumabO

8、S成功REGARD355安慰劑 vs RamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二線后270安慰劑 vs 阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE（Phase II)晚期GC一二線后152BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰劑PFS成功目前的相關靶點HER-2VEGFRC-METmTOREGFR目前的相關靶點HER-2VEGFRC-METmTOREGFR曲妥珠單抗拉帕替尼HER2信號通路與胃癌胃癌HER2陽性率10%38%1-5胃食管結合部癌高于胃癌，腸型胃癌高于彌漫型胃癌2-4HER受體間形成同

9、/異源二聚體，誘導酪氨酸激酶活化，激活下游的PI3K-Akt-mTOR 和Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK通路，刺激細胞增殖、分化及腫瘤形成，促進腫瘤新生血管生成，等1.Yano T et al. Oncol Rep 2006;15:65-71. 2. Gravalos C et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2007.3.Lordick F et al. Eur J Cancer 2007;5:271. 4. Koeppen HK et al. Histopathology 2001;38:96-104.5.Jaehne et

10、 al. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:474-479. 抗HER-2藥物研究結果ToGA 研究（曲妥珠單抗） LOGIC研究（拉帕替尼）Tytan研究（拉帕替尼）發(fā)表時間2010年2013年2013年研究性質全球、多中心、隨機、開放III期臨床研究隨機、雙盲、對照期（一線）隨機、開放性、對照III期研究（二線）患者類型HER-2陽性患者組織學確認局部晚期不可切除或轉移性疾病，HER-2陽性HER2陽性且既往接受一種含氟嘧啶和/或順鉑方案治療的AGC患者分組設計5-FU 或 卡培他濱+ 順鉑(n=290)5-FU 或 卡培他濱+ 順鉑+曲妥珠單抗(n=294

11、)拉帕替尼+奧沙利鉑+卡培他濱（n=249）安慰劑+奧沙利鉑+卡培他濱（n=238）拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇組（n=132）單藥紫杉醇組（n=129）主要終點總生存期（OS）總生存期（OS）總生存期（OS）結果曲妥珠單抗延長OS 2.7個月，延長次要研究終點PFS 1.2個月，提高腫瘤緩解率12.8%中位OS分別為12.2個月和10.5個月，p=0.3492亞洲人群亞組OS獲益沒有達到主要終點OS中位OS分別為11.0個月和8.9個月，p=0.2088HER2高表達亞組OS獲益沒有達到主要終點OS Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 Hecht JR, et

12、 al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.ToGA/Tytan研究結果思考同樣針對HER2靶點，ToGA研究獲得了陽性結果，但是拉帕替尼的TytAN研究卻為陰性結果？u提示即使針對同一靶點也并非所有藥物都能獲得陽性結果。uToGA研究的成功，讓曲妥珠單抗在胃癌領域的應用成為大家關注的熱點，使人們發(fā)現(xiàn)了HER2陽性胃癌這一特殊的胃癌亞型，成功開啟了胃癌個體化診療的新紀元。uTytan研究的IHC 3+亞組及LOGiC研究中的中國亞組結果顯示患者使用拉帕替尼臨床獲益。但華東師范

13、大學統(tǒng)計學專家邵軍教授曾指出亞組分析存在混雜因素，可導致選擇性偏差。目前的相關靶點HER-2VEGFRC-METmTOREGFR帕尼單抗西妥昔單抗EGFR信號通路與胃癌 EGFR是人表皮生長因子受體（HER）家族成員 胃癌中EGFR過表達率27%44%1-3 有研究表明EGFR表達水平與療效無關；生物標志物分析證實Kras突變或EGFR基因拷貝數(shù)增加在胃癌少見；低水平的EGFR和EGF表達，治療反應率為100%1.Kim MA et al. Histopathology 2008;52:738-746.2.Lieto E et al. Ann Surg Oncol 2008;15:69-79.

14、3.Gamboa-Dominguez A et al. Mod Pathol 2004;17:579-54.Br J Cancer 2009;100:298-30487.2021/8/2抗EGFR藥物研究結果REAL-3研究（帕尼單抗）EXPAND研究（西妥昔單抗）發(fā)表時間2012年2012年研究性質隨機、多中心研究全球、多中心、隨機研究患者類型未經化療的患者局部晚期或轉移性胃食管腺癌患者晚期胃或胃食管結合部癌分組設計EOC#（n=275）mEOC-P（n=278）C+XP*組（n=455）XP組（n=449）主要終點總生存期（OS）無進展生存期（PFS）結果EOC和mEOC-p組中位OS分別

15、為11.3個月和8.8個月（HR=1.37，95%CI 1.07-1.76；P=0.013）未達到主要終點OSC+XP組和XP組中位PFS分別為4.4個月和5.6個月（HR=1.091；95%CI 0.920-1.292；P=0.3158）未達到主要終點PFSWaddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.* 順鉑(P)：80mg/m2 d1, q3w;卡培他濱(X) ：1000mg/m2 bid d1(晚)-d15(早); q3w# 表柔比星(

16、E) 50mg/m2，d1；奧沙利鉑(O) 130mg/m2，d1；卡培他濱(C) 1250mg/m2/d d1-21EGFR靶點研究的思考u 以EGFR為靶點的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能達到主要研究終點，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驅動基因u 拉帕替尼的HER2、EGFR雙靶點抑制功能也不會比HER2單靶點抑制帶來更大的優(yōu)勢。u 目前的相關靶點HER-2VEGFRC-METmTOREGFR依維莫司 mTOR信號通路與胃癌Best Prac Clin Endocrinol metab. 2007; 21:163-172. von Wichert G et

17、al. Cancer Res 2000; 60:4573-4581.J Clin Oncol 2010;28:1904-1910 mTOR是一調節(jié)細胞生長、增殖和血管生成的關鍵蛋白激酶，位于AKT的下游mTOR抑制劑能夠抑制由于該信號通路異常引起的癌基因的轉化、腫瘤的生長和腫瘤血管生成。2021/8/2抗mTOR藥物研究結果GRANITE-1研究（Everolimus）發(fā)表時間2012年研究性質隨機、雙盲、多中心、III期研究患者類型一線/二線化療失敗的轉移性胃癌患者(N = 656)分組設計BSC+Everolimus(n = 439)安慰劑+Everolimus(n = 217)主要終點總

18、生存期（OS）結果中位生存期：Everolimus組: 5.39 月；安慰劑組: 4.34 月HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08;log-rank P = .1244)未達到主要終點OSVan Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.目前的相關靶點HER-2VEGFRC-METmTOREGFROnartuzumabRilotumumab c-MET信號通路與胃癌c-met為肝細胞生長因子（HGF）受體，HGF/c-met通路能誘導細胞增殖、分散、遷移、器官形成及血管生成。在NSCLC、結直腸癌、胃癌和乳腺癌中，MET表達與更

19、差的預后相關MET在26%74%的胃癌中表達，在2%23%胃癌中擴增18，在80%100%的胃食道連接部癌中表達，與不良預后相關10,11HGF=肝細胞生長因子Appleman LJ. J Clin Oncol 2011; 29:4837-4838.1.Birchmeler C. et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915-925 2.Janjigian YY, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20:1021-1027 3.Lennerz JK, et al. J Clin Oncol. 2011

20、; 29:1-8 4.Drebber UTA, et al. Oncol Rep. 2008;19:1477-1483. 5.Amemlya H, et al. Oncol. 2002;63:286-296. 6.Kubicka S, et al. Dig Dis Sci. 2002;47:114-121. 7.Nakajima M, et al. Cancer. 1999;85:1894-1902. 8.Taniguchi T, et al. Br J Cancer. 1997;75:673-677. 9.Wu C, et al. Oncol Rep. 1998;5:817-822 10.G

21、razlano F, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4789-4795. 11.Tuynaman JB, et al. Br J Cancer. 2008;6:1102-1108.2021/8/2抗c-MET藥物研究結果Onartuzumab治療晚期胃食管癌RILOMET-1研究發(fā)表時間2015年2015年研究性質隨機、II期臨床研究II期臨床研究患者類型HER2陰性的轉移性GECMET-陽性G/GEJ腫瘤分組設計mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）（N=62）mFOLFOX6*+安慰劑（N=61）ECX#+ Rilotumumab （N=3

22、04）ECX#+安慰劑（N=305）主要終點ITT人群及MET陽性亞組（50%腫瘤IHC染色較強）的PFS總生存期（OS）結果ITT人群：中位PFS（月） 6.77 vs. 6.97，HR 1.06 (95%Cl 0.71-1.63，P=0.7149)MET-陽性人群：中位PFS 5.95 vs. 6.8HR 1.38 (95%Cl 0.60-3.20，P=0.4514)未達到主要終點OS平均OS（月）：9.6 vs. 11.5， HR=1.37（1.06-1.78），p=0.016因組間死亡病例失衡而提前終止Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 22

23、015 ASCO Annual Meeting. Abstract No: 4000*奧沙利鉑85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv#ECX：靜脈表柔比星50mg/m2 D1，靜脈順鉑60mg/m2 D1，口服卡培他濱625mg/m2 BID D1-21胃癌治療EGFR/mTOR/C-MET靶點的思考l 胃癌的異質性 細菌、環(huán)境、宿主遺傳、分子機制等諸多因素復雜作用的結果l 作用靶點受人種、組織學、解剖部位、分子分型等因素影響靶點的選擇是成功的關鍵l 研究失敗的可能原因目標人群未經選擇（Tytan）因化療藥物毒性反應造成劑量強度

24、過低（REAL-3）目前的相關靶點HER-2VEGFRC-METmTOREGFR貝伐單抗雷莫蘆單抗瑞戈非尼阿帕替尼血管生成是腫瘤生長的關鍵機制Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細胞死亡無限復制避免免疫摧毀細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制血管生成理論的進展歷程180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長是血管

25、生成依賴的2一些德國病理學家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990sFerrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. K

26、ovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移相關Clin Oncol,2001;19:1207-1225.腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵犯靜息微轉移明顯轉移灶血管形成在腫瘤進展中發(fā)揮作用的階段無血管期血管形成開關開啟腫瘤血管化腫瘤細胞侵犯血管遠端器官種植繼發(fā)血管形成抗血管生成是腫瘤治療的重要方法阻斷血管生成細胞癌變小腫瘤分泌生長因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細胞通過血管擴散誘發(fā)新生血管 腫瘤生長 腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖Folkma

27、n J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR：重要的腫瘤血管生成通路l VEGFR1 主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調控l VEGFR2 在血管內皮激活的下游效應包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。l VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關。l VEGF與VEGFR-2相結合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達其活性。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7

28、, 359-371 (May 2006)AVAGAST：未達到主要研究終點OS亞組分析(計劃的): 美洲 歐洲 亞洲獲益PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004)ORR (46.0% vs 37.4%; P = 0.03) 貝伐單抗: 有療效, 但地域之間有差異 腫瘤活檢? 生物標志物?國際, III期, 進展期胃癌, 一線 (n = 774)； 順鉑-卡培他濱 (or FU) + 貝伐單抗 or 安慰劑Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 1.00.90.8

29、0.10生存率03691215212418之研究開始時間（月）10.112.1HR: 0.8795% CI: 0.73-1.03 P = 0.1002FP+ placeboFP+ bevacizumab34335527129120423214617898104545000REGARD研究：Ramucirumab延長主要研究終點OS 多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究納入355例經一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后進展的,轉移性胃或胃食管交界腺癌，給予 RAM (n=238)或安慰劑(n=117)治療 主要終點：OS；次要終點：PFS，12周PFS率，ORR

30、和安全性Ramucirumab安慰劑患者/事件中位 (月) (95% CI)6個月OS12個月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分層) =0.047301234567891011121314 1516171819202627280.00.81.0總生存率時間 (月)Ramucirumab (n=238)安慰劑 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.RAINBOW

31、 研究：Ramucirumab延長主要研究終點OSWilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.048121628240.00.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63個月PBO+PTX n=335 mOS=7.36個月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分層Log-rank P=0.0169時間 (月)晚期胃癌二線治療，OS延長近2個月，達到主要研究終點RAM聯(lián)合PTX組可以看到持續(xù)的生存獲益Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結合部癌一線治療失敗后的有效新藥 全球、隨機、雙盲

32、、III期研究納入665例一線氟尿嘧啶類或鉑類藥物治療失敗的轉移性或無法手術切除的晚期胃癌患者，組織學或細胞學證實為胃或胃食管結合部腺癌，給予 RAM (n=330)或安慰劑(n=335)聯(lián)合PTX治療 主要終點：OS28天為一個周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進展或毒性反應不可難受主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質量評分（QoL）阿帕替尼III期研究ASCO 2014.Abstract #4003隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究(N=273)(n=92)A：安慰劑模擬片 PO QD主要入選標準 二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼 850mg PO QD(n=181)疾病進展或符合終止標準隨訪至死亡80%死亡事件進行統(tǒng)計分析R阿帕替尼延長主要研究終點OS阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長1.8個月FAS：全分析方案集分組例數(shù)mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1766.5(4.8