李進(jìn)抗血管生成在胃癌的治療之路-1209

1、抗血管生成在胃癌的治療之路同濟(jì)大學(xué)附屬天佑醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李進(jìn)晚期胃癌的化療歷程RR 15% 20-30% 23-72% 40%OS 4-5m 6-7m 6m 8m 20世紀(jì)60年代20世紀(jì)7080年代20世紀(jì)90年代21世紀(jì)5-fu基礎(chǔ)FAMELFUFTMFAMTXEAP,FAPFUPECF,LFEP5-FU+/-LV/P卡陪他濱, S-1紫杉烷奧沙利鉑CPT-11,靶向治療1991JCO報(bào)道了一項(xiàng)EORTC的III期臨床試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示FAMTX方案比FAM具有更高的有效率和生存優(yōu)勢(shì)，因此，F(xiàn)AMTX被許多學(xué)者推薦為當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)方案1993年ECF和FAMTX方案比較，中位生存時(shí)間

2、、客觀有效率更佳。在歐洲，ECF方案被認(rèn)為是進(jìn)展期胃癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。但是，該方案中因?yàn)楸戆⒚顾赜行呐K毒性，其應(yīng)用有很多爭(zhēng)議1980John S Macdonald博士最先證實(shí)了FAM方案的有效性：可以使進(jìn)展期胃癌患者的中位生存期達(dá)到5.5個(gè)月，且耐受性好,一度成為金標(biāo)準(zhǔn)1997CF與FAM及ECF比較，CF方案的結(jié)果并不亞于ECF方案，且沒有阿霉素帶來(lái)的毒副反應(yīng)。許多亞洲和美國(guó)學(xué)者更傾向于選擇CF作為推薦方案 2015NCCN:化療變更為全身治療靶向治療的不斷進(jìn)步使胃癌全身治療不再是單純的化療2015年NCCN指南更是廢棄“化療”或“系統(tǒng)化療”的說(shuō)法全部替代為 “系統(tǒng)治療”，以兼顧化療和靶向

3、治療靶向藥物治療晚期胃癌是突破方向1.Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:14501457. 6. Cunni

4、ngham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.曲妥珠單抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF (6)IF (5)CF

5、 (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+雷莫盧單抗 (9)阿帕替尼 (10)一線 二線 二線后細(xì)胞毒藥物治療進(jìn)入平臺(tái)期靶向治療+OS 2.7m+OS 1.4m+OS 1.8m11.4m正在研究中的胃癌靶點(diǎn)與藥物World J Gastroenterol 2014; 20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持續(xù)持續(xù)SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕

6、尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司晚期胃癌靶向治療III期臨床研究進(jìn)展靶點(diǎn)藥物研究人群n試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)研究結(jié)果HER2單抗曲妥珠單抗ToGAHER2+晚期GC一線584X/F+PHerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOXLapatinibOS失敗TYTANHER2+轉(zhuǎn)移性GC二線261PaclitaxelLapatinibOS失敗EGFR西妥昔單抗EXPAND晚期GC一線904X

7、PCetuximabPFS失敗帕尼單抗REAL3晚期GC553EOXpanitumumabOS失敗mTOR依維莫司GRANITE-1晚期GC一線后648BSCEverolimusOS失敗C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一線610ECXRilotumumabOS進(jìn)行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6OnartuzumabOS進(jìn)行中VEGF貝伐珠單抗AVAGAST晚期GC一線774XPAvastinOS失敗VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一線后665PaclitaxelRamucirumabO

8、S成功REGARD355安慰劑 vs RamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二線后270安慰劑 vs 阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE（Phase II)晚期GC一二線后152BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰劑PFS成功目前的相關(guān)靶點(diǎn)HER-2VEGFRC-METmTOREGFR目前的相關(guān)靶點(diǎn)HER-2VEGFRC-METmTOREGFR曲妥珠單抗拉帕替尼HER2信號(hào)通路與胃癌胃癌HER2陽(yáng)性率10%38%1-5胃食管結(jié)合部癌高于胃癌，腸型胃癌高于彌漫型胃癌2-4HER受體間形成同

9、/異源二聚體，誘導(dǎo)酪氨酸激酶活化，激活下游的PI3K-Akt-mTOR 和Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK通路，刺激細(xì)胞增殖、分化及腫瘤形成，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，等1.Yano T et al. Oncol Rep 2006;15:65-71. 2. Gravalos C et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2007.3.Lordick F et al. Eur J Cancer 2007;5:271. 4. Koeppen HK et al. Histopathology 2001;38:96-104.5.Jaehne et

10、 al. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:474-479. 抗HER-2藥物研究結(jié)果ToGA 研究（曲妥珠單抗） LOGIC研究（拉帕替尼）Tytan研究（拉帕替尼）發(fā)表時(shí)間2010年2013年2013年研究性質(zhì)全球、多中心、隨機(jī)、開放III期臨床研究隨機(jī)、雙盲、對(duì)照期（一線）隨機(jī)、開放性、對(duì)照III期研究（二線）患者類型HER-2陽(yáng)性患者組織學(xué)確認(rèn)局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病，HER-2陽(yáng)性HER2陽(yáng)性且既往接受一種含氟嘧啶和/或順鉑方案治療的AGC患者分組設(shè)計(jì)5-FU 或 卡培他濱+ 順鉑(n=290)5-FU 或 卡培他濱+ 順鉑+曲妥珠單抗(n=294

11、)拉帕替尼+奧沙利鉑+卡培他濱（n=249）安慰劑+奧沙利鉑+卡培他濱（n=238）拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇組（n=132）單藥紫杉醇組（n=129）主要終點(diǎn)總生存期（OS）總生存期（OS）總生存期（OS）結(jié)果曲妥珠單抗延長(zhǎng)OS 2.7個(gè)月，延長(zhǎng)次要研究終點(diǎn)PFS 1.2個(gè)月，提高腫瘤緩解率12.8%中位OS分別為12.2個(gè)月和10.5個(gè)月，p=0.3492亞洲人群亞組OS獲益沒有達(dá)到主要終點(diǎn)OS中位OS分別為11.0個(gè)月和8.9個(gè)月，p=0.2088HER2高表達(dá)亞組OS獲益沒有達(dá)到主要終點(diǎn)OS Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 Hecht JR, et

12、 al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.ToGA/Tytan研究結(jié)果思考同樣針對(duì)HER2靶點(diǎn)，ToGA研究獲得了陽(yáng)性結(jié)果，但是拉帕替尼的TytAN研究卻為陰性結(jié)果？u提示即使針對(duì)同一靶點(diǎn)也并非所有藥物都能獲得陽(yáng)性結(jié)果。uToGA研究的成功，讓曲妥珠單抗在胃癌領(lǐng)域的應(yīng)用成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)，使人們發(fā)現(xiàn)了HER2陽(yáng)性胃癌這一特殊的胃癌亞型，成功開啟了胃癌個(gè)體化診療的新紀(jì)元。uTytan研究的IHC 3+亞組及LOGiC研究中的中國(guó)亞組結(jié)果顯示患者使用拉帕替尼臨床獲益。但華東師范

13、大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家邵軍教授曾指出亞組分析存在混雜因素，可導(dǎo)致選擇性偏差。目前的相關(guān)靶點(diǎn)HER-2VEGFRC-METmTOREGFR帕尼單抗西妥昔單抗EGFR信號(hào)通路與胃癌 EGFR是人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員 胃癌中EGFR過(guò)表達(dá)率27%44%1-3 有研究表明EGFR表達(dá)水平與療效無(wú)關(guān)；生物標(biāo)志物分析證實(shí)Kras突變或EGFR基因拷貝數(shù)增加在胃癌少見；低水平的EGFR和EGF表達(dá)，治療反應(yīng)率為100%1.Kim MA et al. Histopathology 2008;52:738-746.2.Lieto E et al. Ann Surg Oncol 2008;15:69-79.

14、3.Gamboa-Dominguez A et al. Mod Pathol 2004;17:579-54.Br J Cancer 2009;100:298-30487.2021/8/2抗EGFR藥物研究結(jié)果REAL-3研究（帕尼單抗）EXPAND研究（西妥昔單抗）發(fā)表時(shí)間2012年2012年研究性質(zhì)隨機(jī)、多中心研究全球、多中心、隨機(jī)研究患者類型未經(jīng)化療的患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌患者晚期胃或胃食管結(jié)合部癌分組設(shè)計(jì)EOC#（n=275）mEOC-P（n=278）C+XP*組（n=455）XP組（n=449）主要終點(diǎn)總生存期（OS）無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果EOC和mEOC-p組中位OS分別

15、為11.3個(gè)月和8.8個(gè)月（HR=1.37，95%CI 1.07-1.76；P=0.013）未達(dá)到主要終點(diǎn)OSC+XP組和XP組中位PFS分別為4.4個(gè)月和5.6個(gè)月（HR=1.091；95%CI 0.920-1.292；P=0.3158）未達(dá)到主要終點(diǎn)PFSWaddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.* 順鉑(P)：80mg/m2 d1, q3w;卡培他濱(X) ：1000mg/m2 bid d1(晚)-d15(早); q3w# 表柔比星(

16、E) 50mg/m2，d1；奧沙利鉑(O) 130mg/m2，d1；卡培他濱(C) 1250mg/m2/d d1-21EGFR靶點(diǎn)研究的思考u 以EGFR為靶點(diǎn)的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驅(qū)動(dòng)基因u 拉帕替尼的HER2、EGFR雙靶點(diǎn)抑制功能也不會(huì)比HER2單靶點(diǎn)抑制帶來(lái)更大的優(yōu)勢(shì)。u 目前的相關(guān)靶點(diǎn)HER-2VEGFRC-METmTOREGFR依維莫司 mTOR信號(hào)通路與胃癌Best Prac Clin Endocrinol metab. 2007; 21:163-172. von Wichert G et

17、al. Cancer Res 2000; 60:4573-4581.J Clin Oncol 2010;28:1904-1910 mTOR是一調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和血管生成的關(guān)鍵蛋白激酶，位于AKT的下游mTOR抑制劑能夠抑制由于該信號(hào)通路異常引起的癌基因的轉(zhuǎn)化、腫瘤的生長(zhǎng)和腫瘤血管生成。2021/8/2抗mTOR藥物研究結(jié)果GRANITE-1研究（Everolimus）發(fā)表時(shí)間2012年研究性質(zhì)隨機(jī)、雙盲、多中心、III期研究患者類型一線/二線化療失敗的轉(zhuǎn)移性胃癌患者(N = 656)分組設(shè)計(jì)BSC+Everolimus(n = 439)安慰劑+Everolimus(n = 217)主要終點(diǎn)總

18、生存期（OS）結(jié)果中位生存期：Everolimus組: 5.39 月；安慰劑組: 4.34 月HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08;log-rank P = .1244)未達(dá)到主要終點(diǎn)OSVan Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.目前的相關(guān)靶點(diǎn)HER-2VEGFRC-METmTOREGFROnartuzumabRilotumumab c-MET信號(hào)通路與胃癌c-met為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）受體，HGF/c-met通路能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分散、遷移、器官形成及血管生成。在NSCLC、結(jié)直腸癌、胃癌和乳腺癌中，MET表達(dá)與更

19、差的預(yù)后相關(guān)MET在26%74%的胃癌中表達(dá)，在2%23%胃癌中擴(kuò)增18，在80%100%的胃食道連接部癌中表達(dá)，與不良預(yù)后相關(guān)10,11HGF=肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子Appleman LJ. J Clin Oncol 2011; 29:4837-4838.1.Birchmeler C. et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915-925 2.Janjigian YY, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20:1021-1027 3.Lennerz JK, et al. J Clin Oncol. 2011

20、; 29:1-8 4.Drebber UTA, et al. Oncol Rep. 2008;19:1477-1483. 5.Amemlya H, et al. Oncol. 2002;63:286-296. 6.Kubicka S, et al. Dig Dis Sci. 2002;47:114-121. 7.Nakajima M, et al. Cancer. 1999;85:1894-1902. 8.Taniguchi T, et al. Br J Cancer. 1997;75:673-677. 9.Wu C, et al. Oncol Rep. 1998;5:817-822 10.G

21、razlano F, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4789-4795. 11.Tuynaman JB, et al. Br J Cancer. 2008;6:1102-1108.2021/8/2抗c-MET藥物研究結(jié)果Onartuzumab治療晚期胃食管癌RILOMET-1研究發(fā)表時(shí)間2015年2015年研究性質(zhì)隨機(jī)、II期臨床研究II期臨床研究患者類型HER2陰性的轉(zhuǎn)移性GECMET-陽(yáng)性G/GEJ腫瘤分組設(shè)計(jì)mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）（N=62）mFOLFOX6*+安慰劑（N=61）ECX#+ Rilotumumab （N=3

22、04）ECX#+安慰劑（N=305）主要終點(diǎn)ITT人群及MET陽(yáng)性亞組（50%腫瘤IHC染色較強(qiáng)）的PFS總生存期（OS）結(jié)果ITT人群：中位PFS（月） 6.77 vs. 6.97，HR 1.06 (95%Cl 0.71-1.63，P=0.7149)MET-陽(yáng)性人群：中位PFS 5.95 vs. 6.8HR 1.38 (95%Cl 0.60-3.20，P=0.4514)未達(dá)到主要終點(diǎn)OS平均OS（月）：9.6 vs. 11.5， HR=1.37（1.06-1.78），p=0.016因組間死亡病例失衡而提前終止Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 22

23、015 ASCO Annual Meeting. Abstract No: 4000*奧沙利鉑85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv#ECX：靜脈表柔比星50mg/m2 D1，靜脈順鉑60mg/m2 D1，口服卡培他濱625mg/m2 BID D1-21胃癌治療EGFR/mTOR/C-MET靶點(diǎn)的思考l 胃癌的異質(zhì)性 細(xì)菌、環(huán)境、宿主遺傳、分子機(jī)制等諸多因素復(fù)雜作用的結(jié)果l 作用靶點(diǎn)受人種、組織學(xué)、解剖部位、分子分型等因素影響靶點(diǎn)的選擇是成功的關(guān)鍵l 研究失敗的可能原因目標(biāo)人群未經(jīng)選擇（Tytan）因化療藥物毒性反應(yīng)造成劑量強(qiáng)度

24、過(guò)低（REAL-3）目前的相關(guān)靶點(diǎn)HER-2VEGFRC-METmTOREGFR貝伐單抗雷莫蘆單抗瑞戈非尼阿帕替尼血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制血管生成理論的進(jìn)展歷程180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長(zhǎng)是血管

25、生成依賴的2一些德國(guó)病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990sFerrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. K

26、ovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)Clin Oncol,2001;19:1207-1225.腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無(wú)血管期血管形成開關(guān)開啟腫瘤血管化腫瘤細(xì)胞侵犯血管遠(yuǎn)端器官種植繼發(fā)血管形成抗血管生成是腫瘤治療的重要方法阻斷血管生成細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細(xì)胞通過(guò)血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管 腫瘤生長(zhǎng) 腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖Folkma

27、n J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR：重要的腫瘤血管生成通路l VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控l VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。l VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。l VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過(guò)激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7

28、, 359-371 (May 2006)AVAGAST：未達(dá)到主要研究終點(diǎn)OS亞組分析(計(jì)劃的): 美洲 歐洲 亞洲獲益PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004)ORR (46.0% vs 37.4%; P = 0.03) 貝伐單抗: 有療效, 但地域之間有差異 腫瘤活檢? 生物標(biāo)志物?國(guó)際, III期, 進(jìn)展期胃癌, 一線 (n = 774)； 順鉑-卡培他濱 (or FU) + 貝伐單抗 or 安慰劑Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 1.00.90.8

29、0.10生存率03691215212418之研究開始時(shí)間（月）10.112.1HR: 0.8795% CI: 0.73-1.03 P = 0.1002FP+ placeboFP+ bevacizumab34335527129120423214617898104545000REGARD研究：Ramucirumab延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)OS 多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究納入355例經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后進(jìn)展的,轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌，給予 RAM (n=238)或安慰劑(n=117)治療 主要終點(diǎn)：OS；次要終點(diǎn)：PFS，12周PFS率，ORR

30、和安全性Ramucirumab安慰劑患者/事件中位 (月) (95% CI)6個(gè)月OS12個(gè)月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分層) =0.047301234567891011121314 1516171819202627280.00.81.0總生存率時(shí)間 (月)Ramucirumab (n=238)安慰劑 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.RAINBOW

31、 研究：Ramucirumab延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)OSWilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.048121628240.00.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63個(gè)月PBO+PTX n=335 mOS=7.36個(gè)月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分層Log-rank P=0.0169時(shí)間 (月)晚期胃癌二線治療，OS延長(zhǎng)近2個(gè)月，達(dá)到主要研究終點(diǎn)RAM聯(lián)合PTX組可以看到持續(xù)的生存獲益Ramucirumab是一種對(duì)胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥 全球、隨機(jī)、雙盲

32、、III期研究納入665例一線氟尿嘧啶類或鉑類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性或無(wú)法手術(shù)切除的晚期胃癌患者，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為胃或胃食管結(jié)合部腺癌，給予 RAM (n=330)或安慰劑(n=335)聯(lián)合PTX治療 主要終點(diǎn)：OS28天為一個(gè)周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）阿帕替尼III期研究ASCO 2014.Abstract #4003隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究(N=273)(n=92)A：安慰劑模擬片 PO QD主要入選標(biāo)準(zhǔn) 二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼 850mg PO QD(n=181)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析R阿帕替尼延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)OS阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月FAS：全分析方案集分組例數(shù)mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1766.5(4.8