DIC診斷與治療研究進展

1、 （一）強調(diào)組織因子（一）強調(diào)組織因子（TFTF）在）在DICDIC發(fā)病中發(fā)病中的的主導(dǎo)作用主導(dǎo)作用 1 1、人體多種組織富含、人體多種組織富含TFTF2 2、多種血細(xì)胞可合成或表達、多種血細(xì)胞可合成或表達TFTF，特別是單，特別是單 核細(xì)胞核細(xì)胞3 3、病理條件下，人體多種組織、細(xì)胞可異常、病理條件下，人體多種組織、細(xì)胞可異常 表達表達TFTF（腫瘤細(xì)胞）（腫瘤細(xì)胞）4 4、多種外源性物質(zhì)具有、多種外源性物質(zhì)具有TFTF樣作用樣作用5 5、TFTF通過雙重途徑激活凝血過程通過雙重途徑激活凝血過程6 6、炎性因子的致病作用：研究發(fā)現(xiàn)炎性因子、炎性因子的致病作用：研究發(fā)現(xiàn)炎性因子 TNF- TN

2、F-、IL-6IL-6等可顯著上調(diào)等可顯著上調(diào)TFTF的表達，而的表達，而抗抗 炎因子炎因子IL-10IL-10等可明顯下調(diào)等可明顯下調(diào)TFTF。不同部位。不同部位細(xì)細(xì) 胞表達及分泌的胞表達及分泌的TFTF其生物活性差異極大其生物活性差異極大7 7、通過分子生物學(xué)技術(shù)調(diào)控、通過分子生物學(xué)技術(shù)調(diào)控TFTF取得顯著進展取得顯著進展TF，%圖1 NF-kB decoy對HUVEC膜表面TF表達的作用051015202530TF U/ 1106細(xì)胞 PBMCU937 對照組(rhIL-6 100ng/L 0h) rhIL-6 100ng/L(4h)+rhIL-6 MoAb10ug/L (4h)圖1 r

3、hIL-6增強PMBCs和U937細(xì)胞的PCA與對照組比較*P0.01，與IL-6組比較P0.01 00.20.40.60.811.21.41.61.82PBMCs對照組rhIL-6 100ng/L 24hrhIL-6100ng/L +rhIL-6MoAb 10ug/L24h（二）血小板活化在（二）血小板活化在DICDIC發(fā)生中的作發(fā)生中的作用用 1 1、血小板聚集、血小板聚集 2 2、TXA2TXA2生成，血管收縮生成，血管收縮 3 3、PF-3PF-3生成，凝血加速生成，凝血加速 4 4、ADPADP、5-HT5-HT生成，血小板聚集加生成，血小板聚集加速速 5 5、活化血小板激活、活化血

4、小板激活、，啟動內(nèi)，啟動內(nèi)源源 性凝血過程性凝血過程 （三）DIC發(fā)病中的兩個關(guān)鍵物 -凝血酶和纖溶酶1 1、凝血酶、凝血酶（見圖（見圖1 1） 凝血酶原凝血酶 因子激活 滅活抗凝血酶纖維蛋白原 血小板聚集 纖維蛋白 因子激活 因子活性增加 因子激活 不穩(wěn)定纖維蛋白 穩(wěn)定纖維蛋白（交聯(lián)） 凝 血 酶2 2、纖溶酶、纖溶酶降解纖維蛋白（原）降解纖維蛋白（原）降解多種凝血因子降解多種凝血因子 FDPFDP形成形成-血小板功能抑制，血管通透血小板功能抑制，血管通透 性增加，休克性增加，休克 纖溶酶原及纖溶激活劑共受體纖溶酶原及纖溶激活劑共受體Annexin-Annexin-相關(guān)研究及其臨床意義：相關(guān)

5、研究及其臨床意義：a. Annexin-a. Annexin-是纖溶酶原及組織纖溶酶原活化物是纖溶酶原及組織纖溶酶原活化物 的共受體，其在的共受體，其在APLAPL細(xì)胞表面異常高表達細(xì)胞表面異常高表達b. b. 原發(fā)性纖溶亢進是急性早幼粒細(xì)胞白血病原發(fā)性纖溶亢進是急性早幼粒細(xì)胞白血病 （ APLAPL）患者出血的重要原因之一）患者出血的重要原因之一c. c. 三氧化二砷、維甲酸可改善與纖溶亢進相關(guān)的三氧化二砷、維甲酸可改善與纖溶亢進相關(guān)的 出血癥狀，我們的研究提示，上述兩種藥物可出血癥狀，我們的研究提示，上述兩種藥物可 下調(diào)下調(diào) Annexin-Annexin-在在APLAPL細(xì)胞的表達，降低

6、纖溶細(xì)胞的表達，降低纖溶 活性活性PAI-1/2/3接觸系統(tǒng)C1抑制劑2抗纖溶酶 纖維蛋白降解纖溶酶原纖溶酶因子aT-PAU-PAAnnexin II3 3、炎性細(xì)胞因子等對、炎性細(xì)胞因子等對DICDIC發(fā)病的作發(fā)病的作用用（1）IL-6是人體最具代表的細(xì)胞炎性因子。小鼠試驗證 實：IL-6可使培養(yǎng)之人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞TF表達增加 10倍，IL-10可抑制這一效應(yīng)（2）TNF：刺激內(nèi)皮細(xì)胞生成及分泌TF；下調(diào)TM，抑制 PC激活；抑制纖溶系統(tǒng)（3）IL-1：體外試驗強烈刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達TF；狒狒敗 血癥模型中，用IL-1受體阻抗劑可阻斷凝血激活（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)20012001年全國第

7、七屆血栓與止血會議標(biāo)年全國第七屆血栓與止血會議標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn) 1 1、存在易于引起存在易于引起DICDIC基礎(chǔ)疾病，如感染、惡基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性性 腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等2 2、3 3、實驗室檢查符合下列標(biāo)準(zhǔn)：實驗室檢查符合下列標(biāo)準(zhǔn)： 同時有以下三項以上異常同時有以下三項以上異常 血小板低于血小板低于10010010109 9/L/L或進行性下降或進行性下降 纖維蛋白原纖維蛋白原1.5g/L1.5g/L或呈進行性下降，或或呈進行性下降，或 4.0g/L4.0g/L 3P 3P試驗陽性或試驗陽性或FDPFDP20mg/L20mg/L或或D D二聚體水平二聚體

8、水平升升 高（陽性）高（陽性） 凝血酶原時間縮短或延長凝血酶原時間縮短或延長3 3秒以上或呈動態(tài)性秒以上或呈動態(tài)性 變化或變化或APTTAPTT延長延長1010秒以上秒以上 疑難或其他特殊患者，可考慮行抗凝血酶、因疑難或其他特殊患者，可考慮行抗凝血酶、因 子子：C C及凝血，纖溶、血小板活化分子標(biāo)記及凝血，纖溶、血小板活化分子標(biāo)記物物 測定測定 1 1、血小板、血小板505010109 9/L/L或有兩項以上血小板活或有兩項以上血小板活化化 產(chǎn)物升高（產(chǎn)物升高（-TG-TG，PF4PF4，TXB2TXB2，GMP-140GMP-140）2 2、纖維蛋白原、纖維蛋白原1.0g/L1.0g/L3

9、3、血漿因子、血漿因子: C: C活性活性50504 4、凝血酶原時間延長、凝血酶原時間延長5s5s以上或呈動態(tài)性變化以上或呈動態(tài)性變化5 5、3P3P試驗陽性或血漿試驗陽性或血漿FDPFDP60mg/L60mg/L或或D-D-二聚體二聚體水水 平升高平升高 1 1、血小板、血小板505010109 9/L/L或呈進行性下降或血小或呈進行性下降或血小板活板活 化、代謝產(chǎn)物水平增高化、代謝產(chǎn)物水平增高2 2、血漿纖維蛋白原含量、血漿纖維蛋白原含量1.8g/L1.8g/L3 3、血漿因子、血漿因子:C:C活性活性5050 4 4、凝血酶原時間延長、凝血酶原時間延長5s5s以上或呈動態(tài)性變化以上或呈

10、動態(tài)性變化 5 5、3P3P試驗陽性或血漿試驗陽性或血漿FDPFDP60mg60mgL L或或D D二聚二聚體體 水平升高水平升高 同時有下列三項以上異常：同時有下列三項以上異常：1 1、血小板、血小板10010010109 9/L/L或呈進行性下降或呈進行性下降2 2、血漿纖維蛋白原含量、血漿纖維蛋白原含量1.5g/L1.5g/L，或進行性下，或進行性下降降3 3、3P3P試驗陽性或血漿試驗陽性或血漿FDPFDP20mg/L20mg/L4 4、凝血酶原時間縮短或延長、凝血酶原時間縮短或延長3s3s以上或呈動態(tài)性以上或呈動態(tài)性變化變化5 5、外周血破碎紅細(xì)胞比例、外周血破碎紅細(xì)胞比例10%10

11、%6 6、血沉低于、血沉低于10mm/h10mm/h 按病理過程分型按病理過程分型 1 1、血栓形成為主型、血栓形成為主型 2 2、纖溶過程為主型、纖溶過程為主型 兩者特征見表兩者特征見表1 1（二）分型（二）分型 類別類別血栓形成為主型血栓形成為主型纖溶過程為主型纖溶過程為主型病病 因因多見于感染型多見于感染型DICDIC多見于腫瘤型多見于腫瘤型DICDIC發(fā)病時期發(fā)病時期DICDIC早、中期早、中期DICDIC后期后期臨床特征臨床特征皮膚、粘膜壞死脫落皮膚、粘膜壞死脫落休克、臟器功能衰竭為主休克、臟器功能衰竭為主多發(fā)或遲發(fā)性出血為主多發(fā)或遲發(fā)性出血為主治療原則治療原則抗凝、血小板及凝血因子

12、補充抗凝、血小板及凝血因子補充抗纖溶治療抗纖溶治療按臨床經(jīng)過分型按臨床經(jīng)過分型 急性型急性型 慢性型慢性型表2 急性型與慢性型DIC的不同特點 急性型急性型慢性型慢性型基礎(chǔ)疾病基礎(chǔ)疾病感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科、感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科、醫(yī)源性因素醫(yī)源性因素 腫瘤、變態(tài)反應(yīng)、妊娠過程腫瘤、變態(tài)反應(yīng)、妊娠過程臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)微循環(huán)障礙、臟器功能衰竭嚴(yán)重微循環(huán)障礙、臟器功能衰竭嚴(yán)重、多見，早期較輕，中后期嚴(yán)重、多見，早期較輕，中后期嚴(yán)重而廣泛而廣泛 以輕、中出血為主要表現(xiàn)，以輕、中出血為主要表現(xiàn)，可無微循環(huán)障礙及臟器功能可無微循環(huán)障礙及臟器功能衰竭衰竭病病 程程7日日以內(nèi)以內(nèi)1414日以上日以上

13、實驗檢查實驗檢查多屬失代償型多屬失代償型多屬代償型或超代償型多屬代償型或超代償型治療及療效治療及療效綜合療法、單獨抗凝治療可綜合療法、單獨抗凝治療可加重加重出血出血 抗凝與抗纖溶聯(lián)合治療有效抗凝與抗纖溶聯(lián)合治療有效轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 歸歸較兇險較兇險多數(shù)可糾正多數(shù)可糾正（三）臨床分期（三）臨床分期 1 1、臨床前期（前、臨床前期（前DICDIC）2 2、早期（高凝期）、早期（高凝期）3 3、中期（低凝期）、中期（低凝期）4 4、晚期（纖溶亢進期）、晚期（纖溶亢進期）臨床前期（前DIC） DIC臨床前期亦稱前DIC (Pre DIC)。是指在DIC基礎(chǔ)疾病存在的前提下，體內(nèi)與凝血、纖溶過程有關(guān)各系統(tǒng)或血液流變

14、學(xué)方面等發(fā)生了一系列病理變化，但尚未出現(xiàn)典型DIC臨床癥狀及體征，或尚未達到DIC確診標(biāo)準(zhǔn)的一種亞臨床狀態(tài) 前DIC診斷參考標(biāo)準(zhǔn) 1999年全國第六屆血栓與止血會議制定的前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn) 1、存在易致DIC的疾病基礎(chǔ) 2、有下列1項以上臨床表現(xiàn) 皮膚、粘膜栓塞，灶性缺血性壞死及潰瘍形成等 原發(fā)病的微循環(huán)障礙，如皮膚蒼白、濕冷及紫紺等 不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙 抗凝治療有效 3 3、有下列、有下列3 3項以上實驗異常項以上實驗異常 正常操作條件下，采集血標(biāo)本易凝固，或正常操作條件下，采集血標(biāo)本易凝固，或PTPT 縮短縮短3s3s以上，以上，APTTAPTT縮短縮短3s3s以

15、上以上 血漿血小板活化分子標(biāo)志物含量增加，如血漿血小板活化分子標(biāo)志物含量增加，如 -TG -TG、PF4PF4、TXB2TXB2、GMP-140GMP-140 凝血激活分子標(biāo)志物含量增加：凝血激活分子標(biāo)志物含量增加：F1+2F1+2、TATTAT、 FPA FPA、SFMCSFMC 抗凝活性降低：抗凝活性降低：ATAT活性降低，活性降低，PCPC活性降低活性降低 血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物升高：血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物升高：ET-1ET-1，TMTM 1 1、TFTF活性增加活性增加 2 2、SFMCSFMC陽性陽性 3 3、FPAFPA升高升高 4 4、TATTAT升高升高 5 5、纖維蛋白（原）

16、溶、纖維蛋白（原）溶解解 產(chǎn)物產(chǎn)物15-4215-42升高升高 6 6、纖溶酶或纖溶酶、纖溶酶或纖溶酶- - 2- 2-抗纖溶酶復(fù)合抗纖溶酶復(fù)合物物 升高升高 7 7、D-D-二聚體升高二聚體升高 8 8、ATAT降低降低 9 9、數(shù)日內(nèi)血小板或纖維蛋、數(shù)日內(nèi)血小板或纖維蛋 白原急劇下降或白原急劇下降或FDPFDP驟升驟升 1010、應(yīng)用肝素后，上列、應(yīng)用肝素后，上列19項項 改善或轉(zhuǎn)為正常改善或轉(zhuǎn)為正常 1111、血栓彈力圖顯示高凝狀、血栓彈力圖顯示高凝狀態(tài)態(tài) （r r、k k值縮短，值縮短，mama增大）增大） 1212、APTTAPTT縮短縮短 （四）（四）DICDIC診斷的常用分子標(biāo)志

17、診斷的常用分子標(biāo)志物物 1、TM Wecla等發(fā)現(xiàn)：Pre DIC時，TM明顯 升高，與正常對照及僅有DIC基礎(chǔ)疾病 而無DIC發(fā)生傾向者比較有顯著性差 異，提示其對Pre DIC診斷可能有重要 意義 2、t-PA及PAI-1 二者均產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞，Koike- K等發(fā)現(xiàn)，t-PA/PAI-1復(fù)合物是診斷 Pre DIC的敏感指標(biāo)之一 3、F1+2 F1+2是凝血酶原在凝血活酶的作用 下，最早釋出的肽片斷，它的存在標(biāo) 志著凝血活酶已經(jīng)形成，凝血酶原的 激活已經(jīng)啟動。Suzuki等的研究表 明，在Pre DIC患者，F(xiàn)1+2明顯升高， Yamamoto等也證實，約97%Pre DIC患 者血中F

18、1+2升高 4、FPA FPA是纖維蛋白原在凝血酶的降解作 用下，釋放的第一個肽片段，可視為纖 維蛋白即將形成的早期標(biāo)志。Yamamoto 等發(fā)現(xiàn)，Pre DIC患者血FPA顯著升高 ， 對其診斷有重要意義。同濟醫(yī)科大學(xué)血 液病研究所首創(chuàng)用高效液相層析法定量 檢測尿FPA，發(fā)現(xiàn)其不但對DIC診斷及病 情預(yù)測有重要意義，而且對Pre DIC的確 定也極有價值 5、SFMC 纖維蛋白原在凝血酶作用下釋出FPA 及肽B(FPB)，形成纖維蛋白單體，單體 即可與FDP結(jié)合，形成SFMC，SFMC是凝 血及纖溶激活的重要標(biāo)志物。Okajima- k等發(fā)現(xiàn)，Pre DIC患者血漿SFMC顯著高 于非DIC

19、組，但低于DIC組(P0.01)， Brodbuka等亦證實SFMC在Pre-DIC的診 斷方面極有價值，其陽性率為87%，敏 感性為97%，特異性達83%，陽性結(jié)果預(yù) 測有效性為87% 6、TF及TFPI Sbsmura等學(xué)者研究揭示，Pre DIC時TF顯著升高(P0.01)，但TFPI水平變化不大，故TF/TFPI值增大 7、TAT TAT是凝血酶按11比例與抗凝血酶 ()結(jié)合形成的復(fù)合物。是凝血酶生成的 早期分子標(biāo)志物。其對Pre DIC的診斷陽 性率為9598%，敏感性為88%，特異性 63%。Hiyoyama報導(dǎo)Pre DIC患者血漿TAT 水平顯著高于非DIC組(P0.01)。有

20、的學(xué) 者還發(fā)現(xiàn)，在非白血病性Pre DIC組，TAT 水平更高，認(rèn)為對非白血病性Pre DIC， TAT更有診斷價值8、D-二聚體 D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解 產(chǎn)物，在Pre-DIC的診斷上具有較大價值。 其陽性率57%，陽性預(yù)測率96%，特異性97% 近年發(fā)現(xiàn),D-二聚體在DIC及血栓性疾病 的診斷上敏感性可達90%,但特異性僅為37% 9、PIC 纖溶酶形成后，小部分與纖維蛋白結(jié) 合發(fā)揮其纖維蛋白降解作用，多數(shù)則與 2-PI結(jié)合形成PIC而被滅活。國外許多 學(xué)者認(rèn)為，PIC是診斷Pre DIC的重要指 標(biāo)。Wada等發(fā)現(xiàn)，Pre DIC患者PIC水平 明顯高于非DIC組 附：常用

21、附：常用DICDIC診斷方法的敏感性及特異性診斷方法的敏感性及特異性, ,見見表表3 3檢測指標(biāo)檢測指標(biāo)敏感度敏感度(%)特異度特異度(%)診斷效率診斷效率(%)單個試驗單個試驗PLt974867PT912757PTT914257TT836070Fbg2210065AT914070FDP1006787D-D916880SC237351串聯(lián)試驗串聯(lián)試驗(幾個試驗均為陽性幾個試驗均為陽性)PT+PTT+TT831151PT+PTT+Fbg2210065PT+PTT+FDP917186FDP+D-D919495 1 1、適應(yīng)癥與禁忌癥、適應(yīng)癥與禁忌癥2 2、低分子量肝素、低分子量肝素 (low mo

22、lecular weight (low molecular weight heparin,LMWH)heparin,LMWH) LMWH LMWH為一組由標(biāo)準(zhǔn)肝素裂解或分離出的為一組由標(biāo)準(zhǔn)肝素裂解或分離出的低低 分子碎片，各廠家產(chǎn)品分子量不一，但均在分子碎片，各廠家產(chǎn)品分子量不一，但均在 30006000之間。由于其具有某些藥理學(xué)之間。由于其具有某些藥理學(xué)優(yōu)勢，優(yōu)勢， 近年已廣泛應(yīng)用于臨床，并有取代標(biāo)準(zhǔn)肝素近年已廣泛應(yīng)用于臨床，并有取代標(biāo)準(zhǔn)肝素 之勢之勢 （1 1）藥理學(xué)特點）藥理學(xué)特點 與標(biāo)準(zhǔn)肝素相比，與標(biāo)準(zhǔn)肝素相比，LMWHLMWH有以下藥理學(xué)特點：有以下藥理學(xué)特點： 抗因子抗因子aa作用

23、更強，其抗因子作用更強，其抗因子aa與抗凝血與抗凝血酶酶 活性之比例為活性之比例為4:14:1，而標(biāo)準(zhǔn)肝素為，而標(biāo)準(zhǔn)肝素為1:11:1。一般。一般認(rèn)認(rèn) 為抗因子為抗因子aa活性，與其抗血栓形成之能力活性，與其抗血栓形成之能力密切密切 相關(guān)；而抗凝血酶活性則與用藥后的出血并相關(guān)；而抗凝血酶活性則與用藥后的出血并發(fā)發(fā) 癥有關(guān)癥有關(guān) LMWH LMWH去除了部分與血小板結(jié)合之部位，因此去除了部分與血小板結(jié)合之部位，因此用用 藥后誘發(fā)血小板減少及功能障礙者相對少見藥后誘發(fā)血小板減少及功能障礙者相對少見 用量較小，對用量較小，對ATAT的依賴性較低，且不誘發(fā)的依賴性較低，且不誘發(fā)ATAT水水 平下降，此

24、點在平下降，此點在DICDIC治療中特別具有重要意治療中特別具有重要意義義 皮下注射吸收率高達90%，(標(biāo)準(zhǔn)肝素50%)，抗因子a作用可持續(xù)24小時(標(biāo)準(zhǔn)肝素0.68小時)，每日皮下注射一次即可滿足抗凝治療需要，用藥方便 促內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA作用強，促纖溶活性高于標(biāo)準(zhǔn)肝素，此對早、中期DIC治療有利 與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力較弱，誘發(fā)HITT者較標(biāo)準(zhǔn)肝素少 與魚精蛋白結(jié)合速度較快，且結(jié)合后仍保持其抗因子a之活性 尚未見引起骨質(zhì)疏松之報道（2）適應(yīng)癥及禁忌證：基本同標(biāo)準(zhǔn)肝素,但尺度可適當(dāng)放寬（3）用法： 預(yù) 防：每日50100IU/kg，一次或分二次皮下注 射，療程510天或更長。由于用藥方便，在D

25、IC預(yù) 防中更為常用。但有限的資料尚未顯示其療效優(yōu)勢 治 療：每日200IU/kg，分兩次皮下注射，用藥間 隔時間812小時，療程58天。筆者以法安明治 療DIC68例，有效率86.4%，療效略高于標(biāo)準(zhǔn)肝素 (P0.05)（4）血液學(xué)監(jiān)護 藥用藥用ATAT目前主要來自血漿濃縮物及基目前主要來自血漿濃縮物及基因重因重 組制劑等。組制劑等。DICDIC時用量為首劑時用量為首劑404080 IU/kg80 IU/kgd d， 靜脈注射，以后逐日遞減，以維持靜脈注射，以后逐日遞減，以維持AT-AT-活活性至性至 80 80160%160%為度。由于為度。由于AT-AT-血中半壽期長達血中半壽期長達50

26、50小時小時 以上，因此一般每日用藥一次即已足夠。療以上，因此一般每日用藥一次即已足夠。療程程 5 57 7天天 國外三期臨床證明，本品對國外三期臨床證明，本品對DICDIC治療無治療無效效 1 1、作用機制、作用機制（1 1）抗凝作用：抑制病理凝血反應(yīng)，防止血）抗凝作用：抑制病理凝血反應(yīng)，防止血栓栓 形成（抑制因子形成（抑制因子、功能）功能）（2 2）抗炎作用：抑制單核細(xì)胞分泌）抗炎作用：抑制單核細(xì)胞分泌TNFTNF、IL-6IL-6， 下調(diào)下調(diào)TFTF的生成及釋放的生成及釋放（3 3）增強纖溶活性）增強纖溶活性（4 4）其他：粒細(xì)胞與內(nèi)皮粘附抑制、信號轉(zhuǎn)）其他：粒細(xì)胞與內(nèi)皮粘附抑制、信號轉(zhuǎn)

27、導(dǎo)導(dǎo) 及基因轉(zhuǎn)錄及基因轉(zhuǎn)錄2 2、使用方法及結(jié)果、使用方法及結(jié)果（1 1）方法：）方法：APC-drotrecogin-APC-drotrecogin-、121218g kg18g kg- -1 1.h.h-1-1或或 24 2430g.kg30g.kg-1-1.h.h-1-1, , 持續(xù)靜滴持續(xù)靜滴4 4天天（2 2）結(jié)果：全球）結(jié)果：全球1111個國家個國家期臨床（期臨床（PROWESSPROWESS）DICDIC或或 嚴(yán)重膿毒血癥患者（嚴(yán)重膿毒血癥患者（N=1690N=1690）。日本學(xué)者）。日本學(xué)者OkajimaOkajima 以以APC 6mg/dAPC 6mg/d，靜脈靜注，用于三

28、例肝素治療，靜脈靜注，用于三例肝素治療無無 效之效之DICDIC患者，取得了滿意療效患者，取得了滿意療效 死亡率死亡率 治療組治療組21% 21% 對照組對照組34%34%（P=0.05P=0.05） 出出 血血 治療組治療組35% 35% 對照組對照組20%20%（P=0.06P=0.06） D- D-二聚體、二聚體、IL-6IL-6呈劑量依賴性下降（呈劑量依賴性下降（85.6%85.6%）3 3、適應(yīng)癥、適應(yīng)癥（1 1）DICDIC（早、中期）（早、中期）（2 2）嚴(yán)重膿毒血癥（有休克二個臟器以上功能障）嚴(yán)重膿毒血癥（有休克二個臟器以上功能障礙礙 及出、凝血異常）及出、凝血異常） 腦膜炎球

29、菌腦膜炎可常規(guī)使用腦膜炎球菌腦膜炎可常規(guī)使用4 4、禁忌癥、禁忌癥（1 1）活動性臟器出血）活動性臟器出血（2 2）血小板低于）血小板低于303010109 9/L/L 目前使用者主要為基因重組水蛭素目前使用者主要為基因重組水蛭素(r-Hirudin)(r-Hirudin)。本制劑為強力凝血酶抑制劑。其作用不依賴本制劑為強力凝血酶抑制劑。其作用不依賴ATAT；抗抗原性弱，少有過敏反應(yīng)；不與血小板結(jié)合，極少原性弱，少有過敏反應(yīng)；不與血小板結(jié)合，極少導(dǎo)導(dǎo)致血小板減少；生物學(xué)穩(wěn)定性好，不受體內(nèi)其他致血小板減少；生物學(xué)穩(wěn)定性好，不受體內(nèi)其他因因素影響；以原型從腎臟排出、毒性低等是其優(yōu)點素影響；以原型從

30、腎臟排出、毒性低等是其優(yōu)點水蛭素水蛭素主要用于主要用于急性急性DICDIC，特別是其早期，或，特別是其早期，或用于血栓形成為主型之用于血栓形成為主型之DICDIC患者患者用法：用法：0.005mg/kg0.005mg/kgh h，持續(xù)靜脈滴注，療程，持續(xù)靜脈滴注，療程4 48 8日日 1 1、DX 90650DX 90650：為特異性因子：為特異性因子aa抑制物，動物試抑制物，動物試驗驗 表明，對內(nèi)毒素誘發(fā)表明，對內(nèi)毒素誘發(fā)DICDIC有防治作用。參考劑有防治作用。參考劑量，量， 10 10100g/kg100g/kg口服，每日口服，每日2 23 3次次 2 2、單磷酸磷脂、單磷酸磷脂A(mo

31、nophosphoryl lipid A,MLA)A(monophosphoryl lipid A,MLA)： 動物實驗表明，動物實驗表明，MLAMLA可顯著降低內(nèi)毒素誘發(fā)可顯著降低內(nèi)毒素誘發(fā)DICDIC的的 發(fā)生率及嚴(yán)重程度。參考劑量發(fā)生率及嚴(yán)重程度。參考劑量5mg/kg5mg/kg，靜脈滴，靜脈滴注注 每日每日1 12 2次次 3 3、Nafamestat mesilate(NM)Nafamestat mesilate(NM)：人工合成之蛋白：人工合成之蛋白酶抑酶抑 制劑，主要作用于外凝系統(tǒng)，降低制劑，主要作用于外凝系統(tǒng)，降低TF-TF-a a活性活性介介 導(dǎo)因子導(dǎo)因子a a活化活化謝 謝！ 4 4、多種外源性物質(zhì)具有、多種外源性物質(zhì)具有TFTF樣作用樣作用5 5、TFTF通過雙重途徑激活凝血過程通過雙重途徑激活凝血過程6 6、炎性因子的致病作用：研究發(fā)現(xiàn)炎性因子、炎性因子的致病作用：研究發(fā)現(xiàn)炎性因子 TNF- TNF-、IL-6IL-6等可顯著上調(diào)等可顯著上調(diào)TFTF的表達，而的表達，而抗抗 炎因子炎因子IL-10IL-10等可明顯下調(diào)等可明顯下調(diào)TFTF。不同部位。不同部位細(xì)細(xì) 胞表達及分泌的胞表達及分泌的TFTF其生物活性差異極大其生物活性差異極大7 7、通過分子生物學(xué)技術(shù)調(diào)控、通過分子生物學(xué)技術(shù)調(diào)控TFTF取得顯著進展取得顯著進展PAI-1/2/3接觸系統(tǒng)C1抑制劑