藥代動力學主要參數(shù)意義及計算 ppt課件

1、藥代動力學主要參數(shù)意義及計算中國醫(yī)科大學藥理學教研室中國醫(yī)科大學藥理學教研室劉明妍劉明妍吸收過程相關參數(shù)吸收過程相關參數(shù)nAUCn達峰時間達峰時間Tmaxn峰濃度峰濃度Cmaxn生物利用度生物利用度n吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度n吸收相對數(shù)量用AUCn吸收速度經(jīng)過Cmax，Tmax來估算MTCMEC血藥濃度血藥濃度時間曲線下面積時間曲線下面積AUCn與吸收后進入體循環(huán)與吸收后進入體循環(huán)的藥量成正比的藥量成正比n反映進入體循環(huán)藥物反映進入體循環(huán)藥物的相對量的相對量n血藥濃度隨時間變化血藥濃度隨時間變化的積分值的積分值AUC計算方法計算方法n積分法：n梯形法：00AUCCdt1002niiit

2、iCCAUCtCdtFirst Pass Elimination (First Pass Metabolism ,First Pass Effecta bIHF F F F CXVdCX/則為分布達平衡時血漿濃度若體內(nèi)藥量為uab：經(jīng)過胃腸粘膜；：經(jīng)過胃腸粘膜；u I：腸內(nèi)避開首關效應；：腸內(nèi)避開首關效應；uH：肝臟內(nèi)避開首關效應：肝臟內(nèi)避開首關效應n口服咪達唑侖進入腸粘膜的量是給藥量的口服咪達唑侖進入腸粘膜的量是給藥量的100，腸道首關效應為，腸道首關效應為43，肝臟首關效，肝臟首關效應為應為44，口服咪達唑侖的生物利用度是多，口服咪達唑侖的生物利用度是多少？少？nF1001-431-44n

3、 31.92絕對生物利用度絕對生物利用度F=口服等量藥物口服等量藥物AUC 100%靜注等量藥物靜注等量藥物AUC 相對生物利用度相對生物利用度F=受試制劑受試制劑AUC 100%參比制劑參比制劑AUC所以，一種藥物假設以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是所以，一種藥物假設以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是1；而；而假設是其他的服用方式，那么絕對生物利用度普通會少于假設是其他的服用方式，那么絕對生物利用度普通會少于1。 相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利用度，其他處方可以一種已確定的規(guī)范，或是用度，其他處方

4、可以一種已確定的規(guī)范，或是 經(jīng)由其他方式服用。經(jīng)由其他方式服用。 分布過程相關參數(shù)：分布過程相關參數(shù)：表觀分布容積表觀分布容積Vdn體內(nèi)藥物總量待平衡后，按血藥濃度計算所需的體液總容積。nX：體內(nèi)藥物 總藥量；C：血藥濃度1001100/dmgVLmg Ln假設體內(nèi)藥量一樣，而血藥濃度高，那么假設體內(nèi)藥量一樣，而血藥濃度高，那么Vd小小n主要分布在血漿中主要分布在血漿中n 假設體內(nèi)藥量一樣，而血藥濃度低，那么假設體內(nèi)藥量一樣，而血藥濃度低，那么Vd大大n主要分布在組織中主要分布在組織中 nVd是假想容積，不代表生理容積，但可看出是假想容積，不代表生理容積，但可看出藥物與組織結合程度。藥物與組織

5、結合程度。60kg正常人，體液總量正常人，體液總量36L(占體重的占體重的60%) ，其中血液，其中血液3.0L(占體重的占體重的5%)，細胞內(nèi)液細胞內(nèi)液24L(占體重的占體重的40%)，細胞外，細胞外液液12L(占體重的占體重的20%)n假設假設Vd3L，闡明只分布在血管中，如酚紅，闡明只分布在血管中，如酚紅n假設假設Vd36L，闡明分布在體液中，闡明分布在體液中n假設假設Vd100L，闡明與組織特殊結合，闡明與組織特殊結合100mg1L1001010/dmgVLmg L10mg1L藥物總量100mg活性炭吸附90mg藥物與組織或蛋白有特殊親和力，儲存在某組織中Vd求解法求解法n圖解外推法：

6、圖解外推法：n適用于一室模型適用于一室模型n半對數(shù)坐標紙上半對數(shù)坐標紙上作圖，可求得作圖，可求得k和和lgC0，藥量，藥量D 知，知，C0可得，可得，Vd值可值可以求出以求出000000 000k tk tc ccA U C c d tc e d t ek kkC k A U C Vd求解法求解法n面積法：n此法不受房室模型限制。0dXXVckA U C1 / 2000.52CCtkk消除過程相關參數(shù)消除過程相關參數(shù)n半衰期半衰期n去除率去除率n消除動力學消除動力學n一級消除動力學一級消除動力學n零級消除動力學零級消除動力學半衰期半衰期half-life，t1/2n通常指血漿消除半衰期。n藥物

7、在體內(nèi)分布到達平衡后，血漿藥物濃度消除一半所需的時間。n是表達藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)n 一級消除 零級消除1 / 2ln20.693tkklGive 100 mg of a drug Give 100 mg of a drug l 1 half-life . 50 1 half-life . 50l 2 half-lives 25 2 half-lives 25l 3 half-lives . 12.5 3 half-lives . 12.5l 4 half-lives 6.25 4 half-lives 6.25l 5 half-lives 3.125 5 half-lives 3.1

8、25l 6 half-lives . 1.56 6 half-lives . 1.56l當停頓用藥時間到達當停頓用藥時間到達5 5個藥物的個藥物的t1/2t1/2時，藥時，藥物的血濃度物的血濃度 或體存量僅余原來的或體存量僅余原來的3%3%，可以為已根，可以為已根本全部消除。本全部消除。n經(jīng)過經(jīng)過5個半衰期，血漿中藥物根本完全從體內(nèi)個半衰期，血漿中藥物根本完全從體內(nèi)消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消除途徑而發(fā)生改動除途徑而發(fā)生改動n多次給藥如每隔一個半衰期給藥一次，那么多次給藥如每隔一個半衰期給藥一次，那么5個半衰期后可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。個半衰期后可

9、達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。n半衰期的任何變化將反映消除器官功能的變化，半衰期的任何變化將反映消除器官功能的變化，與人體的病理與人體的病理/生理形狀有關。生理形狀有關。一級動力學消除時量曲線一級動力學消除時量曲線1ktt0dCkCdtCC etkCCt303. 2loglog0kktkCCtt693.02lnlnln2/10ktCCkdtdCkCdtdCt00二種消除方式二種消除方式n一級消除動力學特點：n血中藥物消除速率與血藥濃度成正比，屬定比消除n 有固定半衰期，與濃度無關n 如濃度用對數(shù)表示那么時量曲線為直線n絕大多數(shù)藥物在臨床常用劑量或略高于常用量時，都按一級動力學消除消除速率與血藥濃度無關，屬定

10、量消除消除速率與血藥濃度無關，屬定量消除無固定半衰期無固定半衰期 血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線當體內(nèi)藥量過大，超越機體最大消除才干時，多以零級動當體內(nèi)藥量過大，超越機體最大消除才干時，多以零級動力學消除，當血藥濃度降低至機體具有消除才干時，轉(zhuǎn)為按力學消除，當血藥濃度降低至機體具有消除才干時，轉(zhuǎn)為按一級動力學消除。一級動力學消除。kCkCtkCCtt0005 . 022/ 1 零級消除動力學特點零級消除動力學特點零級消除動力學零級消除動力學 數(shù)學表達公式數(shù)學表達公式kt0teCCkCdtdC1kCkCtkCCtt0005 . 022/ 1Zero orderF

11、irst orderKVCld 總體去除率總體去除率clearanceclearance，Cl)Cl)l單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被去除單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被去除l單位：單位：ml/min or L/hr)ml/min or L/hr)dC lkV計算公式：計算公式：總體去除率總體去除率n表示藥物消除速率的另一種方法。n指體內(nèi)諸器官在單位時間內(nèi)消除藥物的血漿容積，是肝、腎以及其他消除途徑去除率的總和0/dDDClk VAUC c k HRO therC l C l C l C l一、肝去除率一、肝去除率(Hepatic clearance,CLH )(Hepatic clea

12、rance,CLH )概念：在單位時間內(nèi)肝臟去除藥物的總量與當概念：在單位時間內(nèi)肝臟去除藥物的總量與當時血漿藥物濃度的比值。時血漿藥物濃度的比值。CLHCLH=QH (Cin-Cout)QH (Cin-Cout)CinCinCinCinCoutCoutEHEHEHEH=Cin-CoutCin-CoutCinCin= QH QH EH EHQHQH：肝血流量：肝血流量Cin Cin ：肝入口處血藥濃度：肝入口處血藥濃度Cout Cout ：肝出口處血藥濃度：肝出口處血藥濃度EH EH ：肝攝取比：肝攝取比FH=1-EHFH : 肝生物利用度肝生物利用度Cin=CoutEH=0Cout=0EH=1

13、CLH=0CLH= QH CLHCLH二、腎去除率二、腎去除率(Renal clearance,CLR )概念：在單位時間內(nèi)腎臟去除藥物的總量與當時血漿藥概念：在單位時間內(nèi)腎臟去除藥物的總量與當時血漿藥物濃度的比值。物濃度的比值。CLR=CuVuCPCu 尿中藥物濃度尿中藥物濃度Vu單位時間尿量單位時間尿量血漿藥物濃度血漿藥物濃度腎小管再吸收腎小管再吸收腎小管分泌腎小管分泌腎小球濾過腎小球濾過尿排泄尿排泄CP一級動力學消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：一級動力學消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：maxminssssssssCCCC穩(wěn)態(tài)血濃度峰值穩(wěn)態(tài)血濃度谷值穩(wěn)態(tài)血濃度均值恒速靜脈滴流時僅有

14、穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度steady state concentration, Css)steady state concentration, Css)l藥物以一級動力學消除時，恒速或多次給藥將藥物以一級動力學消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高、當給藥速度和消除速度使血藥濃度逐漸升高、當給藥速度和消除速度達平衡時，血藥濃度穩(wěn)定在一定的程度的形狀達平衡時，血藥濃度穩(wěn)定在一定的程度的形狀，即，即CssCss。l約需約需5 5個個t1/2t1/2到達到達CssCss；l此時：此時：RE = RARE = RAl改動改動D D或或 ，CssCss都會改動，但到達都會改動，但到達CssCss的時

15、間不變的時間不變。穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度s ss sdRAkC Vk平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度n達穩(wěn)態(tài)時，在一個劑量間隔時間內(nèi)，血藥濃度曲線下面積與給藥間隔的比值。s sA UCC1 /21 /21 .4 4/0 .6 9 3s sdddddF D tR F D F D F DCkVkVkVVVt Unchanged Dose, changed dose interval Unchanged dose interval, changed doseThe time to reach steady state hasnt changed, the Css

16、 has changed. The time to reach steady state hasnt changed, the Css has changed. ConcentrationConcentration 多次給藥的時量關系的規(guī)律總結多次給藥的時量關系的規(guī)律總結n一次用藥后，經(jīng)過一次用藥后，經(jīng)過5個個t1/2，體內(nèi)藥物根本消除。，體內(nèi)藥物根本消除。n延續(xù)多次給藥，只需用藥劑量和間隔不變，經(jīng)過該藥物延續(xù)多次給藥，只需用藥劑量和間隔不變，經(jīng)過該藥物的的5個個t1/2到達到達Css。n分次給藥時，血藥濃度有動搖，有峰值分次給藥時，血藥濃度有動搖，有峰值Cssmax，谷值，谷值Cssmin，

17、單位時間內(nèi)的藥量不變，分割給藥次數(shù)越多，單位時間內(nèi)的藥量不變，分割給藥次數(shù)越多，動搖越小，靜脈滴注無動搖。動搖越小，靜脈滴注無動搖。多次給藥的時量關系的規(guī)律總結多次給藥的時量關系的規(guī)律總結n單位時間內(nèi)給藥總量不變時，達坪值時間和用藥間隔單位時間內(nèi)給藥總量不變時，達坪值時間和用藥間隔和和/或用藥劑量或用藥劑量D無關，都是經(jīng)過無關，都是經(jīng)過5個個t1/2。n間隔不變，坪值高度與劑量成正比；間隔不變，坪值高度與劑量成正比；n不變，不變，D Css n劑量不變，坪值高度與給藥間隔成反比。劑量不變，坪值高度與給藥間隔成反比。nD不變，不變， Css ； Css 使血藥濃度立刻到達或接近使血藥濃度立刻到達或接近CssCss的初次用藥量。的初次用藥量。l如用藥間隔時間為如用藥間隔時間為t1/2 t1/2 ，那么負荷量為給藥量的倍量。，那么負荷量為給藥量的倍量。負荷量負荷量(loading dose)(loading dose)l當已確定每次固定給藥量維持量時：當已確定每次固定給藥量維持量時：lloading dose