腦出血病理生理機(jī)制研究新進(jìn)展

1、腦出血病理生理機(jī)制研究新進(jìn)展摘要 腦出血病理生理機(jī)制是近年來研究的熱點(diǎn)。既往認(rèn)為，活動(dòng)性腦出血是一次性的，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)是引起腦組織損害的主要因素。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腦出血患者于發(fā)病后有繼續(xù)出血現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可導(dǎo)致早期病情惡化。腦出血后血腫分解釋放多種活性物質(zhì)對(duì)腦組織具有損害作用，可表現(xiàn)為局部腦血流和代謝的變化、腦水腫、血腦屏障的損害及對(duì)腦細(xì)胞的毒性損傷等諸多方面。?腦出血的發(fā)生率、死亡率和致殘率均較高，目前臨床上除運(yùn)用傳統(tǒng)脫水藥外，治療手段較少。人們希望通過對(duì)腦出血病理生理機(jī)制的進(jìn)一步研究為臨床治療提供新的依據(jù)和方法。本文就腦出血后腦內(nèi)血腫病理的重新認(rèn)識(shí)，尤其是局部腦血流的變化、腦

2、水腫、血腦屏障的改變和腦細(xì)胞的毒性損傷等方面作一綜述。?1 對(duì)腦內(nèi)血腫病理作用的重新認(rèn)識(shí)既往認(rèn)為，活動(dòng)性腦出血多是一次性的，很少持續(xù)1 h 以上，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)起病1 h 后出血仍可持續(xù)。Brott 等 1 報(bào)道，至少有38%患者的血腫在腦出血后24 h 內(nèi)有擴(kuò)大，其中多數(shù)出現(xiàn)在34 h0少數(shù)病后214 d內(nèi)病情加重者也系血月中擴(kuò)大所致2 。因此，腦出血發(fā)病后仍有繼續(xù)出血現(xiàn)象，血腫擴(kuò)大多與病情，尤其是早期病情加重有關(guān)3 。血腫繼續(xù)擴(kuò)大多發(fā)生于以下情況：(1) 年齡較輕；(2) 病變部位較深，如丘腦、殼核和腦干；(3) 高血壓未能得到有效控制；(4) 急驟過度脫水治療；(5) 病前服用阿司匹林或其他抗

3、血小板藥；(6) 血腫不規(guī)則。既往認(rèn)為，源于腦內(nèi)血腫的腦損傷是血腫本身壓迫周圍腦組織的微循環(huán)，產(chǎn)生血腫周圍區(qū)域的腦缺血和水腫所致。但目前認(rèn)為，除血腫本身的占位性損害外，尚有周圍腦組織血液循環(huán)障礙、代謝紊亂 ( 如酸中毒) 、血管運(yùn)動(dòng)麻痹、血腦屏障受損和血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)對(duì)腦組織的損害。有學(xué)者用50 屋 微氣囊充脹模型研究了單獨(dú)占位效應(yīng)引 起的缺血性改變，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔區(qū)缺血性損傷明顯輕于注入同等血量的腦出血模型，說明血液分解釋放的多種活性物質(zhì)對(duì)腦組織有損害作用。?2 局部腦血流的變化實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，出血后血腫周圍組織的血流可出現(xiàn)短暫下降，其下降程度與血腫大小呈正相關(guān)。在出血量相同的情況下

4、，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)局部腦血流(rCBF) 一般也逐漸下降。腦出血后雖存在缺血，但梗死的出現(xiàn)取決于缺血程度和持續(xù)時(shí)間。實(shí)驗(yàn)表明，猴腦血流下降至1012 ml/(100 g min)達(dá)23 h才出現(xiàn)梗死，而血流量在 25ml/(100 gmin)時(shí)，即使持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間也不會(huì)出現(xiàn)梗死3,而腦出血后腦血流的改變均在缺血性損害的閾值1520 ml/(100 gmin)以上，并且4 h內(nèi)均已 恢復(fù)正常。因此，腦出血后局部組織缺血的程度和時(shí)間均不足以導(dǎo)致缺血損害。?3 腦水腫既往認(rèn)為，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)可引起周圍組織缺血，在腦出血后水腫的產(chǎn)生中起主要作用。近年來的研究更多地集中在腦出血后局部血腫在腦水腫形成

5、中的作用，血腫釋放的某些活性物質(zhì)或血液本身的成分可能是腦水腫產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦內(nèi)分別注入全血和陽性腦脊液后，前者產(chǎn)生的水腫更為顯著，表明腦出血后腦水腫與血腫本身的關(guān)系更為密切。?3.1 凝血酶 ?近年來，在腦出血后腦水腫形成的機(jī)制研究中，凝血酶成為人們最為關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。凝血酶可誘發(fā)腦水腫形成，凝血酶抑制劑則可阻止凝血酶誘發(fā)的腦水腫形成，因此，凝血酶被認(rèn)為是腦出血后腦水腫形成中較為重要的物質(zhì)4-6 。 1996年， Kevin 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將全血或加入凝血酶原復(fù)合物的血漿注入大鼠基底節(jié)區(qū)可誘發(fā)腦水腫，而將同樣未凝血的血漿或凝血后產(chǎn)生的血清注入大鼠腦內(nèi)卻未能誘發(fā)腦水腫。另一方

6、面，如果在全血中加入特異性的凝血酶抑制劑水蛭素，進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，則腦水腫亦不會(huì)出現(xiàn)。因此，Kevin 認(rèn)為，凝血酶在腦出血后腦水腫的形成中起重要作用5。同一年，Lee等用類似方法證實(shí)，另一種凝血酶抑制劑aNAPAP可減輕腦內(nèi)血月中邊緣腦水月中，而a-NAPA叫不能改變血凝塊的實(shí)際容積，這表明凝血酶本身的化學(xué)刺激作用大于血凝塊的機(jī)械壓迫作用。Kevin 在 1997年的研究中發(fā)現(xiàn)，腦組織中注入凝血酶后可破壞血腦屏障。他的實(shí)驗(yàn)還表明，通常腦出血的血凝塊所產(chǎn)生的凝血酶能夠破壞腦細(xì)胞。上述結(jié)果表明，凝血酶對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用和對(duì)血腦屏障的破壞可能是腦出血后腦水腫形成的重要機(jī)制之一。研究表明，腦和脊髓組

7、織中含有大量的凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，低濃度凝血酶對(duì)腦細(xì)胞具有保護(hù)作用，而高濃度凝血酶則會(huì)損傷腦細(xì)胞7 ， Xi 等 8 在 1999年的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低濃度凝血酶對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，小劑量凝血酶預(yù)處理可減輕大劑量凝血酶注入大鼠尾狀核后產(chǎn)生的腦水月中，這種作用可能與熱休克蛋白27(HSP27)的表達(dá)有關(guān)。由此可見，凝血酶本身和凝血過程中產(chǎn)生的一系列物質(zhì)是引起腦出血早期腦水腫的重要因素。臨床資料表明，腦出血后血凝塊釋放凝血酶的時(shí)間大約持續(xù)2 周左右，與腦出血后腦水腫持續(xù)的時(shí)間相符，也表明凝血酶是引起腦出血后腦水腫形成的主要原因。水蛭素是凝血酶的特異性抑制劑，理論上可用于臨床治療。目前水蛭素肽I已進(jìn)入了臨

8、床試驗(yàn)階段。?3.2 血紅蛋白 ?近年來的研究表明，腦內(nèi)注入濃縮血細(xì)胞或紅細(xì)胞并不能產(chǎn)生顯著的水腫。1998年， Xi 等 9 用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了紅細(xì)胞對(duì)自發(fā)性腦出血后腦水腫形成的影響。他們分別將全血、壓積紅細(xì)胞、溶解紅細(xì)胞、鼠血紅蛋白和凝血酶注入大鼠右側(cè)基底節(jié)，然后將大鼠在不同時(shí)間處死，檢測(cè)腦組織水分和鹽離子含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射溶解紅細(xì)胞后24 h 產(chǎn)生明顯腦水腫，而注入血紅蛋白可以模擬這種腦水腫的形成，注入凝血酶后2448 h 出現(xiàn)腦水腫的高峰期，注入壓積紅細(xì)胞3 d 后才引起腦組織水含量增高 10 。因此，在腦出血后腦水腫形成的中、晚期，紅細(xì)胞的內(nèi)容物，如血紅蛋白和ADP等起重要作用。？3

9、.3 血漿蛋白 ?1996年，Wagner等11觀察到，豬腦葉出血后1 h,血月中周圍腦水分含量高于對(duì)側(cè)10%血月中周圍區(qū)域血清蛋白免疫活性很強(qiáng)，此時(shí)血管內(nèi)的Evans藍(lán)尚未進(jìn)入腦組織，提示血腦屏障完整。這一結(jié)果表明，來源于血腫的血漿蛋白，聚積于血腫周圍白質(zhì)并迅速引起了腦出血后腦水腫。？3.4 其他影響因素？1998年，Winking 等 12 連續(xù)觀察了12例腦出血后手術(shù)治療的患者和5例保守治療的患者，檢測(cè)治療前、后尿中半胱氨酸白細(xì)胞三烯(cys-LT) 的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，cys-LT含量與血月中周圍腦組織水含量顯著相關(guān)(P<0.01),治療結(jié)束后，手術(shù)治療組尿中白細(xì)胞三烯水平低于保守治

10、療組(P<0.05) ，因此認(rèn)為cys-LT 可能是加劇腦出血后腦水月中的一個(gè)因素。1998年，Mayer等13用SPECT1察腦出血急性期血月中邊緣腦血流的變化發(fā)現(xiàn)，水腫形成早期腦血流較低，但在72 h 內(nèi)即恢復(fù)正常，而最初血腫邊緣缺血再灌注的范圍影響了腦水腫的程度。這提示，血腫邊緣缺血的高峰期是出血后的早期，而再灌注損傷是血腫邊緣水腫形成的發(fā)病機(jī)制之一。？4 對(duì)血腦屏障的影響血腫形成24 h 后，同側(cè)大腦半球血腦屏障的滲透性明顯增高14 。正常動(dòng)物注入凝血酶可產(chǎn)生程度相同的血腦屏障破壞，提示凝血酶在血腦屏障破壞中起直接作用。血腦屏障滲透性的明顯增高，可使腦水腫液明顯增多，加重腦水腫。

11、對(duì)單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)研究提示，凝血酶以劑量依賴方式增高通透性15 。來源于不同組織的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)凝血酶的反應(yīng)不同，極低濃度的凝血酶即可使腦內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯改變16 。凝血酶破壞血腦屏障的確切機(jī)制尚不清楚，最近的研究顯示腦血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏密集的凝血酶受體，因此可能與受體介導(dǎo)的途徑無明顯關(guān)系17 。此外，腦出血后4 h 即可出現(xiàn)腦水腫，而此時(shí)血腦屏障的破壞尚不明顯，因此，腦出血后早期腦水腫的形成與凝血酶對(duì)血腦屏障完整性的影響無關(guān)。?5 對(duì)腦細(xì)胞的毒性損傷大鼠尾狀核注血后10 min,尾狀核rCBF下降，3 h后rCBF恢復(fù)至接近正常，甚至輕微過度灌注，而此時(shí)病理檢查發(fā)現(xiàn)仍存在缺血性損傷的

12、形態(tài)學(xué)改變。Matz等18 研究rCBF與病理改變的關(guān)系證實(shí)，腦缺血性損傷的形態(tài)學(xué)改變并不因rCBF的恢復(fù)而好轉(zhuǎn)，因此，腦出血后血腫周圍的腦細(xì)胞損傷可能與血液成分有關(guān)。研究證實(shí)，腦損傷是腦血流量和腦代謝率降低的共同結(jié)果，兩個(gè)參數(shù)中任何一個(gè)紊亂均會(huì)導(dǎo)致腦損傷。凝血酶的直接毒性在出血量為50 ml 左右的腦血腫中，主要表現(xiàn)為通過影響代謝而不是使血流下降引起細(xì)胞損傷。最近，Vaughan等19證明，小劑量凝血酶對(duì)腦細(xì)胞具有保護(hù)作用，可激活神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的凝血酶受體，阻止細(xì)胞凋亡，但稍大劑量的凝血酶對(duì)腦細(xì)胞具有損傷作用。腦出血后最初的腦損傷和水腫表現(xiàn)為血流下降引起的代謝紊亂，這是由血腫中彌散入

13、腦的凝血酶引起的，而代謝紊亂導(dǎo)致了腦組織缺血壞死，甚至在腦血流高于一般腦缺血臨界水平時(shí)也發(fā)生這一改變。研究者們認(rèn)為，早期的腦水腫是直接細(xì)胞毒性作用所致。這種毒性作用可能通過細(xì)胞毒性受體或被凝血酶激活的酶原傳遞的，通過軸突、樹突引起其他神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞突起回縮，造成細(xì)胞損傷20 。凝血酶對(duì)腦細(xì)胞的毒性損傷作用，還可導(dǎo)致腦細(xì)胞的電生理異常。?6 小結(jié)盡管近年來對(duì)腦出血病理生理機(jī)制的研究揭示了腦出血對(duì)腦損害的病理過程， 明顯改善了腦出血的治療現(xiàn)狀，但腦出血的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，對(duì)它的認(rèn)識(shí)有 待進(jìn) 一步深入。參考文獻(xiàn)1 Brott T, growth in tients with 5.?Broder

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