期待癌癥的真正突破

1、期待癌癥的真正突破李升偉/編譯美國(guó)食品藥品管理局（FDA）去年建立的一種新的管理通道模式，使得一些具有前景的癌癥早期臨床 藥物有望提前進(jìn)入市場(chǎng)。迄今，部分這些突破性藥物已經(jīng)進(jìn)入到癌癥治療領(lǐng)域，患者將可以快速得到最新 的救命藥物。在美國(guó)，每天有大約4 500人被診斷為癌癥。去年3月，美國(guó)國(guó)會(huì)就美國(guó)食品藥品管理局（FDQ 一項(xiàng)新的藥品研發(fā)通道進(jìn)行了討論。會(huì)上，一個(gè)稱(chēng)為“癌癥研究之友” （FOCR的辯護(hù)組織（由腫瘤學(xué)專(zhuān)家、醫(yī)療衛(wèi)生投資人和現(xiàn)任/前任FDA官員組成）提出，一些被證明在早期臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生巨大或出乎意料之外治療效果的實(shí)驗(yàn)性藥物，難以足夠快地進(jìn)入市 場(chǎng)。盡管現(xiàn)有的機(jī)制也有一些加快藥物研發(fā)和審

2、批的措施，諸如快速通道、加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審評(píng)等，但與 市場(chǎng)需求相比，顯得太慢了。突破性藥物命名機(jī)制去年7月，作為FDA安全與創(chuàng)新法案的一部分，國(guó)會(huì)建立了一項(xiàng)新藥“突破性藥物命名”機(jī)制。 該機(jī)制適用于那些治療嚴(yán)重或危及生命的藥物，以及初期臨床證據(jù)提示對(duì)現(xiàn)有治療有實(shí)質(zhì)性改善的藥物。 尤其是后者，將不再經(jīng)歷嚴(yán)格的三期藥物臨床規(guī)范，以期縮短患者長(zhǎng)時(shí)間等待最新藥物的治療。FDA腫瘤學(xué)藥物咨詢(xún)委員會(huì)主席（該委員會(huì)掌握著FDA是否通過(guò)癌癥藥物審批的建議權(quán)）米克爾塞克勒斯（Mikkael Sekeres）認(rèn)為：“許多患者對(duì)我們無(wú)力為他們做出我們能夠做的事情感到悲觀。我們需 要新的藥物用于患者的治療，而患者能快速

3、得到高效且毒性表達(dá)譜良好的藥物將是一件很棒的事情。”塞 克勒斯也是俄亥俄州克利夫蘭診所陶西格癌癥研究所的一位白血病專(zhuān)家。盡管如此，截至發(fā)稿時(shí)，F(xiàn)DA丕沒(méi)有頒布具體實(shí)施的指導(dǎo)性大綱。鑒于想盡快推進(jìn)此事，F(xiàn)OC法年11月發(fā)表了充滿(mǎn)期望的新命名方法的白皮書(shū)，分別介紹了四種已經(jīng) 通過(guò)FDA審批的臨床藥物，一種是去年 1月通過(guò)的用于囊性纖維化治療藥物依伐卡托，針對(duì)4%攜帶有G551D突變的患者。今年1月，依伐卡托和另一種藥物 VX-809被FDA列入第一批突破命名的藥物名單中， 用于更大數(shù)量的患者群體。針對(duì)基因組醫(yī)學(xué)應(yīng)用于癌癥的治療，其衛(wèi)生護(hù)理決策往往是根據(jù)患者個(gè)人的遺傳學(xué)特征量身定制的， 經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)戲

4、劇性的、空前未有的治療效果。FOCR介紹的其他二種抗癌藥物也不是一種巧合，想像一下格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼），它對(duì)于荷載一種只在腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的特殊的遺傳學(xué)改變的慢性骨髓瘤來(lái)說(shuō) 是一種“奇跡”；而威羅菲尼作為一種靶向抑制劑（2011年通過(guò)審批），是在超過(guò)一半黑色素瘤患者的皮膚癌病灶中發(fā)現(xiàn)的一種突變蛋白質(zhì)。不為奇怪的是，F(xiàn)DA認(rèn)定的突破命名藥物有超過(guò)一半是來(lái)自腫瘤學(xué)領(lǐng)域的，其中包括了抗體藥和小分 子藥物，治療范圍涉及皮膚、乳腺、肺和其他器官的癌癥。篩選效能顯著的藥物由于這些藥物早期臨床效果出人意料，“它規(guī)避了老規(guī)則的問(wèn)題，”位于南舊金山的基因泰克公司腫瘤學(xué)臨床研發(fā)全球總管、FOC的皮書(shū)作者之一的桑

5、德拉霍寧( Sandra Horning )說(shuō)，“我們現(xiàn)在熱衷于掌握一些這樣的藥物，隨后精心設(shè)計(jì)臨床過(guò)程并及時(shí)與FDA溝通，便于更早地向患者推出真正的新藥?！北热?，對(duì)于像lambrolizumab(MK-3475)這樣的實(shí)驗(yàn)抗體藥物，腫瘤學(xué)家阿彌達(dá)帕特奈克( Amita Patnaik )在她過(guò)去15 年所涉足的臨床試驗(yàn)中，很少在晚期實(shí)體瘤一期應(yīng)用中有如此戲劇性的臨床應(yīng)答。盡管該臨床研究是被設(shè)計(jì)用于評(píng)估安全性的，但參與者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療有耐受性、病程完整和應(yīng)答持續(xù)。帕特 奈克說(shuō)：“很顯然，這是一個(gè)新出現(xiàn)的、有顯著效能潛力的分子?！痹卺槍?duì)一種遍及全身晚期黑色素瘤(累及多個(gè)淋巴結(jié)位點(diǎn)、腎上腺和肺臟)進(jìn)行

6、的臨床試驗(yàn)中，一位80 多歲的患者接受了大約六個(gè)月的Lambrolizumab 治療后，其癌性病灶完全消失(Lambrolizumab 是一種抗體藥，由默克公司開(kāi)發(fā)，其作用機(jī)理是阻抑一種稱(chēng)為程序性死亡1蛋白(PD-1)的T細(xì)胞表面蛋白質(zhì)，通常會(huì)降低免疫功能)。在一次醫(yī)生認(rèn)為與藥物治療不相關(guān)的心臟病發(fā)作之后，他變得過(guò)度虛弱不能繼續(xù) 進(jìn)一步的治療。但“就在他接受藥物劑量一年多后的這一天，他沒(méi)有疾病的跡象了，”帕特耐克說(shuō)，“在 癌癥治療中很少有類(lèi)似戲劇性且實(shí)質(zhì)性應(yīng)答，更不要說(shuō)在臨床的早期出現(xiàn)?！痹谝豁?xiàng)更大的涉及85 位轉(zhuǎn)移性或不宜動(dòng)手術(shù)的一期臨床中，患者以不同劑量接受lambrolizumab 治療

7、， 43 位顯示部分應(yīng)答，其中8 位同帕特耐克的首位老年患者那樣，其癌性病灶完全退行性變化(平均應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為7.6 個(gè)月，大多數(shù)只有微小的副作用)。洛杉磯天使臨床研究所黑色素瘤研究中心主任奧米德哈米德(OmidHamid)在去年11月的國(guó)際黑色素瘤研究會(huì)年會(huì)上報(bào)告了上述情況，認(rèn)為“這是一種稱(chēng) 得上是典型的范式轉(zhuǎn)換的案例?！币俗⒛克幬镆?現(xiàn)年66歲的漢克斯杜皮(Hank Stupi ) 2005年被確診為患有非何杰金氏淋巴瘤 的一種罕見(jiàn)類(lèi)型。在過(guò)去多年中，他已經(jīng)嘗試了多種治療方法，包括環(huán)磷酰胺和一種現(xiàn)在中斷了的實(shí)驗(yàn)性Akt抑制劑。其間的2008年2012年，他似乎對(duì)蛋白酶體抑制劑硼替佐米和C

8、D20特異性抗體利妥昔單抗的組合使用反應(yīng)很好。去年5 月，斯杜皮的IgM 水平開(kāi)始上升，他不得不進(jìn)行每三周一次的血漿交換治療，以去除血液中多余的抗體。幸運(yùn)的是，血漿除去法并沒(méi)有持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。斯杜皮很快被發(fā)現(xiàn)適合于一種伊伯拉鐵尼伯(PCI-32765 )臨床試驗(yàn)，即布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，一種B細(xì)胞受體通路中的關(guān)鍵信號(hào)酶，它在許多淋巴瘤中高度活躍。斯杜皮開(kāi)始了為期兩年的治療，每天上午八點(diǎn)服用三片藥，半個(gè)小時(shí)進(jìn)早餐，很快， IgM 水平降低了一半，盡管沒(méi)有降低到正常值，但他一度很低的血紅蛋白和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在每次血液檢 查時(shí)持續(xù)出現(xiàn)爬升。斯杜皮說(shuō)：“我感覺(jué)到的是我越來(lái)越正常，似乎更有活力了。”2

9、月，伊伯拉鐵尼伯獲得了兩種突破藥命名：一是瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥，另一是B 細(xì)胞惡變的第二種罕見(jiàn)類(lèi)型，即其他治療無(wú)效的外套細(xì)胞性淋巴瘤( MCL。4月8日，楊森制藥公司宣布，F(xiàn)DA將該 藥的治療突破狀態(tài)延展到慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)上。得州大學(xué)MD安德森癌癥中心白血病專(zhuān)家簡(jiǎn)伯格( Jan Burger )解釋說(shuō)：“并不是伊伯拉鐵尼伯在那些有缺失的亞組有 效，而是患者沒(méi)有更好的替代療法?！逼?，伊伯拉鐵尼伯已經(jīng)在 MCL CLL或SLL的患者中進(jìn)行了五項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)。紐約韋爾康奈爾醫(yī) 學(xué)院的淋巴瘤專(zhuān)家理查德福爾曼( Richard Furman )說(shuō)：“人們

10、將其稱(chēng)為CLL的格歹U衛(wèi)，它真的稱(chēng)得上這個(gè)稱(chēng)號(hào)，是一種引人注目的藥物，它可以使所有低等級(jí)淋巴瘤成為真正意義上的慢性病。”去年3月，美國(guó)參議員米歇爾貝內(nèi)特(右)在國(guó)會(huì)辯論會(huì)上對(duì)建立新的藥品審批通道進(jìn)行陳述引人注目藥物二 在二十多年中，多家醫(yī)藥公司嘗試介入細(xì)胞周期素依賴(lài)激酶( CDK抑制劑的研發(fā)， 盡管它們具有選擇性地破壞癌癥細(xì)胞中的細(xì)胞周期進(jìn)展的潛能，但這些藥物沒(méi)有一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)一一臨床中 出現(xiàn)毒性或未應(yīng)答使這些候選藥物逐個(gè)的“沉沒(méi)”。而一種由輝瑞公司開(kāi)發(fā)的同時(shí)阻抑CDK有口 CDK6勺化合物Palbociclib (PD-0332991)的命運(yùn)卻大相徑庭。輝瑞公司4月10日宣布了這種藥的突破命名

11、(用于所有類(lèi)型的乳腺癌)，并陳述了二期臨床數(shù)據(jù)，那些接受palbociclib并附加抗激素藥來(lái)曲座的患者獲得了平均26.1個(gè)月的無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間，而那些單獨(dú)接受來(lái)曲座的患者卻只有 7.5個(gè)月。加州大學(xué)洛杉磯分校喬森綜合癌癥中心的理查德芬( Richard Finn )說(shuō)：“這對(duì)我們擁有一些成功 的乳腺癌治療是前所未有的，對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤腫瘤學(xué)來(lái)說(shuō)也是前所未有的。他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并于 去年12月在相關(guān)乳腺癌學(xué)術(shù)研討會(huì)上提出了初步的數(shù)據(jù)。目前，一項(xiàng)計(jì)劃由450人參與的三期臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)palbociclib和來(lái)曲座聯(lián)合使用于相同類(lèi)型的晚期乳腺癌患者，正在登記過(guò)程中。費(fèi)城賓州大學(xué)皮雷爾曼醫(yī)學(xué)院的乳

12、腺癌專(zhuān)家安吉拉德米歇爾(Angela DeMichele )說(shuō)：“重要的是我們?cè)诂F(xiàn)有的醫(yī)療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了這種藥物，因?yàn)樗芑钴S，耐受性極其良好，可以在不同的乳腺癌類(lèi)型中 進(jìn)行不同的運(yùn)作。關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型的生物標(biāo)記物并作出準(zhǔn)確應(yīng)答，真正地把它們指出來(lái)?！币俗⒛克幬锶迥昵埃簩W(xué)家托本普里斯納( Torben Plesner )在丹麥維杰勒醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn),即對(duì)那些用盡其他治療方案無(wú)果的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行daratumumab(HuMax-CD38憚克隆抗體實(shí)驗(yàn)。當(dāng)他為第一批患者開(kāi)處方時(shí)極其緊張，因?yàn)樵撍幬锇邢蛴贑D38分子并存在于許多免疫細(xì)胞表面，尤其在惡性血液細(xì)胞中高表達(dá)。普里

13、斯納希望daratumumab只殺滅異常骨髓瘤細(xì)胞，并擔(dān)憂其產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。開(kāi)始時(shí)，每公斤體重他使用0.005毫克daratumumab的劑量。慢慢地，逐漸提高藥物的濃度。出乎他的驚喜，并沒(méi)有顯示出與劑量相關(guān)的毒性，也沒(méi)有出現(xiàn)預(yù)期的大部分毒副反應(yīng)(抗體治療中常見(jiàn)的副作 用)。更為重要的是，在第一批接受至少每公斤體重4毫克的患者中，7人出現(xiàn)癌性血漿細(xì)胞水平下降50%或更多。普里斯納去年 12月在亞特蘭大美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告上述這些數(shù)據(jù)。5月1日，與楊森公司宣布了該藥物為突破性藥物。值得注意的是，普里斯納是將daratumumab作為單藥方治療手段進(jìn)行注射的。與之相反的是，百時(shí)美施貴寶公司目前正在

14、研發(fā)用于骨髓瘤治療的另一種抗體藥埃羅妥珠單抗，則必須與其他藥物組合才能有逆 轉(zhuǎn)疾病的效果。波士頓戴納-法伯爾癌癥研究所的骨髓瘤專(zhuān)家保羅理查森( Paul Richardson )說(shuō)：“這 是我們首次得到單克隆抗體能產(chǎn)生如此令人鼓舞的應(yīng)答率。"他也參與了daratumumab臨床試驗(yàn)。勞倫斯斯科特曼(Laurens Schotman)就是一個(gè)實(shí)例。大約六年前，就在他的58歲生日之際，斯科特曼被診斷患上了骨髓瘤。在經(jīng)歷了兩次造血干細(xì)胞移植手術(shù)和多種藥物治療之后，他的病情時(shí)好時(shí)壞。年初，他參加了daratumumab 臨床試驗(yàn)；2 月，他放棄了其他所有用藥，每周三，他用時(shí)三小時(shí)從荷蘭北部到中部的烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行抗體注射。作為骨髓瘤疾病進(jìn)展的一個(gè)指標(biāo)，斯科特曼免疫球蛋白抗體