血栓性疾病簡要概述

1、血栓是血流在心血管系統(tǒng)血管內(nèi)面剝落處或修補(bǔ)處的表面所形成的小塊。一般而言，血栓由不溶性纖維蛋白、沉積的血小板、積聚的白細(xì)胞和陷入的紅細(xì)胞組成。血栓形成是一種涉及許多彼此相互作用的遺傳和環(huán)境因素的多因素變化的過程。在臨床上常見到血栓性疾病，如冠脈綜合征、深靜脈血栓等。臨床上常用的抗血栓藥可分為抗凝血藥、抗血小板聚集藥和溶血栓藥三大類一、血管內(nèi)的陰陽平衡（一）體內(nèi)止血過程 1血管收縮：血管在遭受創(chuàng)傷后自動收縮，以縮小創(chuàng)傷面，減少血液的流失。 2血小板聚集：血栓形成在止血過程中發(fā)揮重要作用。血管受創(chuàng)后暴露出膠原組織，血小板在創(chuàng)面上粘附、聚集，形成血小板聚集體。血管收縮和血小板聚集體形成一期止血，為其

2、后纖維蛋白血栓的形成提供鋪墊。3纖維蛋白血栓：在組織受創(chuàng)后，暴露的膠原組織和釋放的組織因子啟動初步凝血反應(yīng)。組織因子和體內(nèi)因子結(jié)合，激活各種凝血因子，形成凝血酶。凝血酶能催化纖維蛋白原，形成纖維蛋白單體，單體聚合后成為多聚體。多聚體在XIII因子作用下，交聯(lián)形成纖維蛋白多聚體，最后形成穩(wěn)定的纖維蛋白性血栓，發(fā)揮二期止血作用。 因此，在血管受創(chuàng)后，通過血管收縮、血小板粘附聚集、凝血酶和纖維蛋白血栓形成共同發(fā)揮止血作用。 （二）血栓形成條件 1845年，法國學(xué)者Virchow提出血栓形成需要三個條件：（1）內(nèi)皮細(xì)胞或血管壁損傷：血管損傷后，通過接觸激活和釋放組織因子啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)。（2）血液流變

3、學(xué)因素：主要指血液淤積導(dǎo)致的流速變慢，此時易激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成。（3）血液成分的變化：血液成分的變化引起血液高凝狀態(tài)，易形成血栓，臨床上表現(xiàn)為抗凝物質(zhì)減少或凝血物質(zhì)增加，以及纖溶物質(zhì)減少或抗纖溶活性增加，最終導(dǎo)致高凝狀態(tài)。    在生理情況下，體內(nèi)凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)如何發(fā)揮作用？其作用及調(diào)節(jié)機(jī)制是什么？參與這些過程的分子有哪些？ （三）凝血系統(tǒng)凝血級聯(lián)反應(yīng)可分為內(nèi)源性和外源性兩條途徑。一般認(rèn)為，外源性凝血系統(tǒng)起主要作用。血管損傷后釋放組織因子，在血管內(nèi)和血液中的因子結(jié)合，形成復(fù)合物，然后激活因子。此外，X因子還是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的作用分子。血管損傷

4、后，因子和組織因子形成的復(fù)合物激活因子，因子和因子募集至血小板表面，并激活因子。因子激活后，與血液內(nèi)因子作用，在血小板表面和鈣離子參與下，催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為有活性的凝血酶。然后，凝血酶作用于纖維蛋白原，水解為纖維蛋白單體，自動聚合為不穩(wěn)定的可溶性多聚體，其后在因子XIII的作用下相互交聯(lián)，最終形成交聯(lián)形式的纖維蛋白多聚體，即穩(wěn)定的不溶性纖維蛋白血栓，發(fā)揮止血作用，即內(nèi)源性凝血過程。（四）抗凝系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)相反，體內(nèi)亦存在抗凝系統(tǒng)，將凝血級聯(lián)反應(yīng)限制在局部，避免其他部位形成血栓?？鼓到y(tǒng)主要分為三部分： （1）組織因子途徑抑制物在體內(nèi)，天然存在組織因子途徑抑制物，能與活化的因子結(jié)合，形成復(fù)合物，

5、從而滅活因子與組織因子復(fù)合物，因此主要對外源性凝血系統(tǒng)發(fā)揮作用。 （2）抗凝血酶： 抗凝血酶能滅活凝血因子II、IX、X、XI、XII，激活過程主要依賴于肝素或低分子肝素類，因此主要對內(nèi)源性系統(tǒng)發(fā)揮作用。 （3）蛋白C和蛋白S系統(tǒng) 由于凝血酶可將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，因此在某種意義而言，也屬于抗凝因子。凝血酶可與內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶調(diào)節(jié)蛋白或血栓調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，激活無活性的蛋白C，后者在蛋白S輔助下，滅活血液中的凝血因子V和VIII，即體內(nèi)抗凝系統(tǒng)。 （五）纖溶系統(tǒng)在生理情況下，血栓主要發(fā)揮止血作用，但在形成血栓以后如果不能夠及時有效地清除，則將長期存留體內(nèi)，對機(jī)體產(chǎn)生危害。在人體內(nèi)含有清除

6、血栓的體系，即纖溶系統(tǒng)。 在正常情況下，纖溶系統(tǒng)沒有活性，纖溶酶原以無活性形式存在。在凝血系統(tǒng)啟動后，纖溶系統(tǒng)隨之啟動。例如，蛋白C和活化的因子XII能激活纖溶酶原，轉(zhuǎn)變成有活性的纖溶酶。此外，體內(nèi)還存在其他纖溶激活物，包括組織型纖溶酶原激活劑（tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA），目前常作為溶栓藥物應(yīng)用于臨床。 纖溶酶還具有降解酶活性，可非選擇性降解各種纖維蛋白原，包括纖維蛋白單體、纖維蛋白多聚體、交聯(lián)的多聚體，以及許多其他因子。 （六）抗纖溶系統(tǒng) 纖溶系統(tǒng)主要清除體內(nèi)已形成的血栓，即止血血栓，保持適當(dāng)?shù)睦w溶活性對于維持體內(nèi)血液系統(tǒng)平衡有重要意義。如果纖溶系統(tǒng)過度活躍，則將快速清除體內(nèi)

7、形成的止血血栓，從而失去止血作用，甚至造成出血。因此，體內(nèi)還存在纖溶調(diào)節(jié)系統(tǒng)，使其作用限制在一定范圍、一定時間內(nèi)，即抗纖溶系統(tǒng)。 抗纖溶系統(tǒng)主要包括纖溶酶原激活劑和抑制劑。例如，PAI能與纖溶激活物，即尿激酶型和組織型纖溶酶原激活劑，以1：1比例結(jié)合，使其滅活，從而發(fā)揮纖溶調(diào)節(jié)作用。如果抗纖溶系統(tǒng)過度活躍，則出現(xiàn)纖溶不足表現(xiàn)，止血血栓不能被及時有效地清除，長期存留于體內(nèi)，造成危害。 （七）血栓形成和血栓溶解 凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)是血栓形成相關(guān)的兩個方面。此外，纖溶系統(tǒng)和抗纖溶系統(tǒng)是血栓溶解相關(guān)的兩個方面，綜合構(gòu)成那么血栓形成和血栓溶解的正負(fù)或陰陽兩面。 體內(nèi)血栓形成和血栓溶解的平衡，有3層含義：

8、（1）保證體內(nèi)血液的正常流動，既不形成過多的血栓，也不導(dǎo)致出血。（2）有效止血，形成的血栓局限在損傷部位，而不擴(kuò)展到全身。（3）血栓形成后，纖溶系統(tǒng)激活，保證在適當(dāng)止血后及時有效地清除血栓，避免長期存留體內(nèi)造成危害，同時也避免血栓過早溶解。  二、凝血酶與生理性抗凝（一）凝血酶 1液相和固相凝血酶 凝血酶是纖維蛋白形成的重要催化劑，在體內(nèi)有兩種形式：液相和固相。液相是指在血液中以游離形式存在的凝血酶；固相是指凝血酶催化纖維蛋白原形成纖維蛋白后，與其結(jié)合的形式。 在臨床上溶栓時，與纖維蛋白結(jié)合的大量固相凝血酶釋放到血液中，轉(zhuǎn)變成液相形式，因此溶栓會造成高凝狀態(tài)，溶栓后需要抗凝治療。 2

9、凝血酶分子模式圖 根據(jù)凝血酶的結(jié)構(gòu)，可分為三個區(qū)域：（1）活性部位：催化纖維蛋白原，形成纖維蛋白單體；（2）底物識別位點：識別纖維蛋白原的部位；（3）纖維蛋白結(jié)合位點：即固相凝血酶與纖維蛋白結(jié)合的部位。3凝血酶功能 （1）凝血酶與止血：眾所周知，凝血酶具有止血作用。它能裂解纖維蛋白原變成纖維蛋白單體，激活因子XIII，形成交聯(lián)的纖維蛋白多聚體，激活V和VIII因子，滅活蛋白C，并對凝血酶有正反饋調(diào)節(jié)作用。此外，凝血酶還能激活XI因子，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)。 （2）凝血酶與炎癥和增殖：凝血酶是一種白細(xì)胞趨化因子，能誘導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥部位遷移，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。此外，凝血酶還是一種增殖因子，能直接刺激平滑肌

10、細(xì)胞增殖。同時，凝血酶還可通過刺激其它生長因子PDGF、b-FGF的釋放或原癌基因c-fos的表達(dá)來進(jìn)一步地刺激平滑肌細(xì)胞增殖。 （3）凝血酶與血小板：在體內(nèi)，凝血酶通過血小板受體激活血小板，使血小板表達(dá)GPIIb/IIIa，誘發(fā)血小板聚集，合成TXA2。 （4）凝血酶產(chǎn)生與活性標(biāo)志物： 凝血酶和抗凝血酶復(fù)合物（TAT或F1+2），是凝血酶產(chǎn)生的標(biāo)志物，而纖維蛋白肽A是凝血酶產(chǎn)生和活性凝血酶的標(biāo)志物。另一標(biāo)志物是D-二聚體。交聯(lián)的纖維蛋白多聚體是由纖維蛋白單體上的兩個D片段通過共價鍵結(jié)合而形成，而纖溶酶降解纖維蛋白的過程則是從D和E片段中間切開，形成D-二聚體和E片段等降解產(chǎn)物，因此，D-二聚

11、體是體內(nèi)血栓形成和纖溶反應(yīng)的標(biāo)志。 （四）纖維蛋白多聚的形成 纖維蛋白原由2個D片段和中間的E片段組成，E片段上有纖維蛋白肽A和B。在凝血酶作用下，纖維蛋白原上的纖維蛋白肽A和B被剪切掉，形成纖維蛋白單體。纖維蛋白單體自動聚合，形成不穩(wěn)定的可溶性多聚體，止血作用較差。在活化的XIII因子作用下，纖維蛋白多聚體相互交聯(lián)，形成穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體，發(fā)揮有效止血作用。 （五）抗凝血酶 在正常情況下，體內(nèi)抗凝酶活性較弱，當(dāng)存在低分子肝素或肝素時，能與抗凝血酶結(jié)合，使其活性增強(qiáng)幾百倍甚至幾千倍，繼而滅活凝血因子II、IX、X、XI、XII。因此，在臨床上應(yīng)用肝素和低分子肝素時，其直接抗血栓作用

12、并不強(qiáng)，而是通過與抗凝血酶作用而間接發(fā)揮抗凝作用，故也稱為“間接凝血酶抑制劑”。 （六）組織因子途徑抑制物 （七）蛋白C和蛋白S 三、血小板的結(jié)構(gòu)和功能（一）血小板的超微結(jié)構(gòu) 循環(huán)血中正常狀態(tài)的血小板呈兩面微凹、橢圓形或圓盤形，叫做循環(huán)型血小板。人的血小板平均直徑約24微米，厚0.51.5微米，平均體積7立方微米。血小板雖無細(xì)胞核，但有細(xì)胞器，此外，內(nèi)部還有散在分布的顆粒成分。血小板一旦與創(chuàng)傷面或玻璃等非血管內(nèi)膜表面接觸，即迅速擴(kuò)展，顆粒向中央集中，并伸出多個偽足，變成樹突型血小板，大部分顆粒隨即釋放，血小板之間融合，成為粘性變形血小板。樹突型血小板如及時消除其刺激因素還能變成循環(huán)型血小板，粘

13、性變形的血小板則為不可逆轉(zhuǎn)的改變。 血小板有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和組成。血小板膜是附著或鑲嵌有蛋白質(zhì)雙分子層的脂膜，膜中含有多種糖蛋白，已知糖蛋白b與粘附作用有關(guān)，糖蛋白ba與聚集作用有關(guān)，糖蛋白是凝血酶的受體。血小板膜外附有由血漿蛋白、凝血因子和與纖維蛋白溶解系統(tǒng)有關(guān)分子組成的血漿層（血小板的外覆被）。血小板胞漿中有兩種管道系統(tǒng)：與表面相連的開放管道系統(tǒng)和致密管系統(tǒng)。前者是血小板膜內(nèi)陷在胞漿中形成的錯綜分布的管道系統(tǒng)，管道的膜與血小板膜相連續(xù)，管道膜內(nèi)表面也有與血小板膜一樣的外覆層，通過此管道系統(tǒng)，血漿可以進(jìn)入血小板內(nèi)部，從而擴(kuò)大了血小板與血漿的接觸面積，由于存在這套與表面相連的發(fā)達(dá)的管道系統(tǒng)，使血小

14、板形成與海綿相似的結(jié)構(gòu)；后者即致密管系統(tǒng)的管道細(xì)而短，與外界不通，相當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。血小板周緣的血小板膜下有十幾層平行作環(huán)狀排列的微管，近血小板膜處還有較密的微絲（肌動蛋白）和肌球蛋白，它們與血小板的形態(tài)的維持及變形運動有關(guān)。血小板內(nèi)散在著兩種顆粒：顆粒和致密體。顆粒內(nèi)容物是中等電子密度，有的顆粒中央還有電子密度較高的芯。顆粒中含纖維蛋白原、血小板第4因子、組織蛋白酶A、組織蛋白酶D、酸性水解酶等。致密顆粒內(nèi)容物電子密度極高，含有5羥色胺、ADP、ATP、鈣離子、腎上腺素、抗血纖維蛋白酶、焦磷酸等。另外，在血小板中還存在有線粒體、糖原顆粒等。 （二）激動劑的受體 在臨床上，血小板聚集試驗常用的受體激

15、動劑是ADP或膠原，通過作用于血小板表面的受體，使血小板活化和聚集。除凝血酶、膠原、血栓素A2、ADP這些激動劑外，血小板還有一些其他激動劑，如5-羥色氨、血清素、血小板活化因子、血管加壓素等。 （三）血小板生理 血小板的生理功能包括粘附、聚集、釋放和合成四方面： （1）粘附：在組織損傷后，最先發(fā)生血小板粘附，在創(chuàng)面上形成單層結(jié)構(gòu)。參與粘附的受體有GPIb/IX、GPIa/IIa、GPIV、GPVI。 （2）聚集：血小板粘附后被活化，標(biāo)志是GPb/a受體由非活性形式轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，活化的GPb/a受體與其配體結(jié)合，并借此發(fā)生血小板聚集，同時為凝血級聯(lián)反應(yīng)提供基礎(chǔ)。 （3）釋放：血小板聚集后，釋

16、放顆粒物質(zhì)，如a-顆粒和致密體。 （4）合成：在血小板釋放顆粒的過程中，同時合成某些物質(zhì)，如血栓素A2等。 血小板的粘附、激活和聚集示意圖 （四）血小板在血栓與止血中的作用 （1）止血功能：血管受損后，形成血小板血栓，對于有效的一期止血有重要作用。（2）凝血功能：通過PF3為凝血反應(yīng)提供表面。（3）釋放血管活性物質(zhì)：如TXA2、PAF、5-HT等。（4）表達(dá)和釋放生長因子：PDGF、PGF等。（5）釋放促凝因子：如PAI-1具有抗纖溶作用，PF4則是一種天然的肝素滅活劑。（6）血塊收縮功能：血小板釋放血栓收縮蛋白，使血塊進(jìn)一步收縮、穩(wěn)定。（五）血小板與凝血酶 血小板是白色血栓的主要成分，在一期

17、止血中有重要作用。凝血酶主要參與二期止血，形成以纖維蛋白為主的紅色血栓。在臨床上應(yīng)用抗血栓治療時，應(yīng)考慮其作用位點是凝血酶還是血小板，依此分為抗血小板藥物和抗凝血酶的藥物。 四、血栓結(jié)構(gòu)與抗栓（一）血栓的構(gòu)成 1動脈閉塞性血栓 動脈閉塞性血栓的形成主要與創(chuàng)傷有關(guān)，如動脈粥樣硬化斑塊破裂，在破損局部可形成閉塞性血栓，使血流完全中斷。這種血栓以纖維蛋白為主，分為血栓頭、血栓體和血栓尾。血栓頭是以血小板成分為主的白色或灰色血栓；血栓體以纖維蛋白為主，含有部分紅細(xì)胞，構(gòu)成混合血栓；血栓尾的纖維蛋白成分較少，以紅細(xì)胞為主，即紅色血栓。 2動脈非閉塞性血栓 動脈非閉塞性血栓成分以血小板為主，多為白色血栓，

18、有少量混合血栓，纖維蛋白成分較少，因此在臨床上治療時不考慮溶栓治療。 3靜脈血栓 混合血栓或者紅色血栓 與動脈非閉塞性血栓相反，靜脈血栓以纖維蛋白成分為主，伴有部分紅細(xì)胞，形成混合血栓或紅色血栓，而血小板成分則較少。 （二）動脈血栓與靜脈血栓的特點  動脈血栓靜脈血栓血栓形成條件管腔窄，壓力高，血液流速快，剪切應(yīng)力高管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應(yīng)力小血小板血小板易于聚集，形成血小板血栓血小板不易聚集凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)的啟動以管壁損傷為主要原因，激活外源性凝血系統(tǒng)易于接觸激活，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)治療應(yīng)加強(qiáng)抗血小板作用形成的血栓血小板成分少，抗栓治療應(yīng)主要針對凝血酶 

19、0;  正如前面介紹，血栓形成主要通過血管收縮、血小板粘附聚集和凝血酶產(chǎn)生及纖維蛋白血栓形成三個過程完成。在臨床上，抑制血栓形成主要針對凝血酶和血小板兩方面發(fā)揮作用，即抗凝血酶藥物和抗血小板藥物，這兩類藥物都有哪些？其特點和臨床用法是什么？ （三）抗栓藥物 臨床上常用的抗栓藥物可分為：抗凝（血酶）藥物和抗血小板藥物。 1主要的抗凝（血酶）藥物 分類舉例作用機(jī)制間接凝血酶抑制劑肝素類、LMWH無直接抗凝活性，而是通過與抗凝血酶作用滅活其他凝血因子而發(fā)揮作用。因子IIa抑制劑（直接凝血酶抑制劑）靜脈：水蛭素及其衍生物口服：達(dá)比加群等通過直接抑制IIa因子，產(chǎn)生抗凝作用

20、。因子Xa抑制劑直接：DX-9065a （靜脈）；利伐沙班等（口服）間接：戊糖（皮下、靜脈）滅活X因子有顯著抗栓作用。戊糖的抗凝作用依賴于抗凝血酶。VKA（OAC）華法林（口服）抑制肝臟合成凝血因子2主要的抗血小板藥物分類舉例備注環(huán)氧化酶（COX）抑制劑阿司匹林迄今為止，阿司匹林是詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多，臨床應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物。5-羥色胺2A受體拮抗劑沙格雷酯阻斷血小板激動劑的受體可抑制血小板聚集。磷酸二脂酶（PDE）抑制劑雙密噠嗼西洛他唑通過抑制血小板表面PDE而增加血小板內(nèi)cAMP濃度，抑制血小板聚集。ADP受體拮抗劑（噻吩吡啶類）抵克力得氯吡格雷臨床上，這類藥物主要用于介入治療的患者以

21、及心腦血管病的二級預(yù)防，效果優(yōu)于阿司匹林。血小板GP IIb/IIIa受體拮抗劑抗體類：阿西單抗非肽類：替羅非班口服：現(xiàn)在主要用于PCI手術(shù)的患者；目前，口服藥物療效不佳，或常伴有出血的不良反應(yīng)，有淘汰趨勢。 五、血栓防治相關(guān)的概念在臨床學(xué)習(xí)和實踐中，應(yīng)注意區(qū)分血栓和止血這兩個概念，血栓多指病理性，一般發(fā)生于血管內(nèi)，在缺血或回流障礙時發(fā)生，屬于血管事件的范疇。而止血多指生理性，一般發(fā)生于血管外，以減少血液益處，屬于體內(nèi)的保護(hù)機(jī)制。 （一）血管血栓性疾病 1動脈粥樣血栓形成：如急性冠狀動脈綜合征，腦梗死和TIA，急性下肢缺血、壞死等，是導(dǎo)致心腦血管事件和血管性死亡的主要疾病，致死致殘率

22、居世界第一位。 2動脈栓塞：如左心源性、動脈源性和反常栓塞等，發(fā)生率也相當(dāng)高。 3靜脈血栓栓塞：如深靜脈血栓和肺栓塞，在西方國家是第三位的致死原因，一旦發(fā)病，危害極為嚴(yán)重，具有不可挽救性。因此在處理上，預(yù)防重于治療。 4全身的血栓形成：如彌散性血管內(nèi)凝血。 （二）血栓形成與栓塞 血栓形成（thrombosis）是指血管局部血凝塊形成的過程，而血栓（thrombus）是指在此過程中形成的血凝塊。栓塞（embolism）是指局部形成的血栓隨血流堵塞其他部位，而栓子（embolus）是指導(dǎo)致栓塞的血凝塊。 （三）抗栓與溶栓 抗栓（antithrombosis）是指抗凝（血酶）和抗血小板的過程，前者指抑制凝血酶的產(chǎn)生和活性，后者指抑制血小板的粘附和聚集。 溶栓（thrombolysis）/纖溶（fibrinolysis）是指清除已形成的血栓，即降解纖維蛋白