臨床研究主要倫理問題的審查指南

1、1 / 50臨床研究主要倫理問題的審查指南一研究的科學(xué)設(shè)計與實施. .原則（）涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須遵循普遍接受的科學(xué)原則，必須建立在對科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息的全面了解的基礎(chǔ)上， 必須以充分的實驗室研究和恰當(dāng)?shù)?動物實驗為基礎(chǔ)。必須尊重研究中所使用的動物的福利（赫爾辛基宣言年，第條）；（）只有受過恰當(dāng)?shù)目茖W(xué)訓(xùn)練井合格的人員才可以進(jìn)行涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研 究。（赫爾辛基宣言年、，第條）；（）在招募第一個受試者之前，每一項臨床實驗都必須在公開可及的數(shù)據(jù)庫中注 冊（赫爾辛基宣言年、，第條）；（）陰性結(jié)果、不能給出明確結(jié)論的結(jié)果和陽性結(jié)果均應(yīng)發(fā)表或使其能公開可得（赫爾辛基宣言年、，第條）0審查

2、要點（）研究依據(jù)*研究的目標(biāo)病癥、效應(yīng)指標(biāo)、給藥劑量、療程等的設(shè)計 ：符合公認(rèn)的科學(xué)原 理，并基于對科學(xué)文獻(xiàn)、其他相關(guān)資料的充分了解，基于充分的實驗室工作， 必要時，包括動物實驗。*研究具有科學(xué)價值和社會價值。將受試者暴露于風(fēng)險而沒有可能受益的不科 學(xué)的研究是不道德的。（）研究設(shè)計*所用研究方法合乎研究的目的并適用于所研究的階段與領(lǐng)域。. .明確的研究問題. .研究階段：探索性研究，確證性研究。期、期、期、期. .臨床研究的兩大領(lǐng)域: :實驗性研究：隨機(jī)對照研究，非隨機(jī)對照研究觀察性研究：有對照的分析性研究（隊列研究，病例對照研究，橫斷面 調(diào)查），無對照的描述性研究. .樣本量、隨機(jī)、對照、盲

3、法的設(shè)計樣本量: :樣本量的計算及其依據(jù)：用最少的受試者人數(shù)獲得可靠結(jié)論的 可能性隨機(jī)化分配：隨機(jī)化是臨床實驗分配受試者到各組別的首選方法，除非 有2 / 50另一種方法在科學(xué)或倫理上是合理的，如歷史對照或文獻(xiàn)對照。隨 機(jī)化治療分配，除了它通常的科學(xué)性優(yōu)勢外，還具有使所有參加實驗 的受試者可預(yù)見的利益和風(fēng)險均等的優(yōu)點。但隨機(jī)化分配可能使受試 者被剝奪己知的有效療法而受到損害，特別是隨機(jī)化對照研究中的實 驗干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或致殘的后果，此時，應(yīng)通過 風(fēng)險最小化設(shè)計，制訂相應(yīng)的對策陽性對照的標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施。經(jīng)過隨機(jī)盲法的臨 床研究，證明顯著優(yōu)于安慰劑的干預(yù)措施。（參

4、見. .臨床研究中對照的 選擇）. .受試人群的選擇：代表目標(biāo)人群，控制了混雜因素，排除高危人群. .研究干預(yù)方案的設(shè)計. .主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)的設(shè)計：可測量性，敏感性，臨床相關(guān)性：替代 指與終點指標(biāo)*風(fēng)險最小化設(shè)計. .預(yù)期風(fēng)險: :避免或最小化風(fēng)險的措施， 如納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對風(fēng)險人群的 限定，提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的處理方案與程序，緊急破 盲的規(guī)定，對癥處理的規(guī)定，疊加研究設(shè)計（研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn) 治療不同）等. .未知風(fēng)險: :數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察的規(guī)定（參見第二章“五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察”）（）（）研究實施. .研究條件與研究人員*醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備和研究條件是否符合

5、臨床研究方案實施的要求。*主要研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加臨床研究。. .主要研究者和課題負(fù)責(zé)人，不得同時進(jìn)行不同申辦者相同品種的藥品臨床 研究，并不得同時進(jìn)行過多品種的臨床研究（同時主持的藥物臨床實驗項目 和科研課題一般不超過項）。. .主要研究者課題負(fù)責(zé)人每三年應(yīng)接受一次臨床研究管理規(guī)范進(jìn)展的培訓(xùn)。 研究團(tuán)隊的人員配備滿足臨床研究實施的需要，研究崗位與其資格相符。 研究人員均經(jīng)過培訓(xùn)、受試者保護(hù)的培訓(xùn)、利益沖突政策的培訓(xùn)，以及臨床 研究方案與實施操作的培訓(xùn)。. .利益沖突根據(jù)醫(yī)院研究利益沖突政策的規(guī)定，審核研究人員的有無經(jīng)濟(jì)利益關(guān)系。 限制性措施：向受試者公開研究經(jīng)濟(jì)利益沖突；

6、告知其他參與研究人員，任 命獨立的3 / 50第三方監(jiān)督研究；不允許在申辦者處擁有凈資產(chǎn)的人員擔(dān)任主要研 究者。不允許有重大經(jīng)濟(jì)利益沖突的研究者招募受試者和獲取知情同意。. .研究的公開臨床研究注冊. .以人為對象的前瞻性、干預(yù)性臨床研究，在招募首例受試者之前完成臨床研究注冊。. .方案關(guān)于臨床研究注冊責(zé)任者的規(guī)定。研究結(jié)果的發(fā)表方式. .多中心臨床研究，應(yīng)在合同中規(guī)定誰擁有發(fā)表研究結(jié)果的權(quán)力，并規(guī)定報 告研究結(jié)果的文稿要與主要研究者一起準(zhǔn)備、并服從主要研究者的意見。. .在陰性結(jié)果的情況下，通過公開發(fā)表或向藥品注冊當(dāng)局報告途徑，以保證 可以得到這類結(jié)果。. .可能被認(rèn)為不適合發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)的情

7、況，如流行病學(xué)、社會學(xué)或遺傳學(xué)研 究的發(fā)現(xiàn)可能損害對社會、或人群、或以種族或民族定義的群體的利益。. .臨床研究中對照的選擇()()臨床對照研究概論為了獲得可靠的結(jié)果，研究者必須將受試者分配到研究組和對照組，比較 研究干預(yù)與對照干預(yù)的效應(yīng)。一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)實驗中對照 組的受試者，應(yīng)得到公認(rèn)有效的干預(yù)。當(dāng)研究目標(biāo)是評價研究性干預(yù)措施的有 效性和安全性時，使用安慰劑對照通常比陽性對照更能產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果。 在很多情況下，除非是安慰劑對照，否則難以區(qū)分是有效干預(yù)、還是無效干預(yù)( (研 究的分析靈敏度問題) )。然而，如果使用安慰劑剝奪了對照組的受試者接受公認(rèn) 有效干預(yù)的權(quán)利，因而使

8、他們暴露于嚴(yán)重的損害，特別是如果損害是不可逆的， 使用安慰劑顯然是不道德的。()()安慰劑或不予治療對照的標(biāo)準(zhǔn)在當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下。*當(dāng)不采用公認(rèn)有效的干預(yù)，至多使受試者感到暫時的不適、或延遲癥狀的緩 解時。當(dāng)采用一個公認(rèn)有效的干預(yù)作為對照將會產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果， 出于令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由， 使用安慰劑是確定一種干 預(yù)措施的有效性或安全性所必須的， 而且使用安慰劑或不予治療不會使患者 遭受任何嚴(yán)重的風(fēng)險或不可逆的傷害。（）（）缺乏當(dāng)前有效的替代干預(yù)時的安慰劑對照4 / 50當(dāng)處于赫爾辛基宣言所述 缺乏已被證明的預(yù)防、診斷或治療方法 的情況, 臨床實驗的

9、對照組使用安慰劑在倫理上是可接受的。通常在這種情況下，安 慰劑比不干預(yù)更科學(xué)。某種情況下，如果一種替代的設(shè)計方法既科學(xué)，又在倫理上是可接受的，可能是更可取的研究設(shè)計，例如：. .外科手術(shù)的臨床實驗：對于許多外科手術(shù)干預(yù)，設(shè)計一個合適的安慰劑是不 可能的，或在倫理上是不被接受的。. .某些疫苗實驗：研究者可為對照組選擇一個和研究疫苗無關(guān)的疫苗。（）（）僅伴隨較小風(fēng)險的安慰劑對照研究干預(yù)針對的病情相對較輕，不采用公認(rèn)有效干預(yù)措施的風(fēng)險確實很小 而且很短暫，安慰劑對照設(shè)計在倫理上是可接受的，從科學(xué)依據(jù)上更可取。例 如：安慰劑或陽性治療僅在生理測量上產(chǎn)生一個小的差別，如血壓輕微增高、或 血清膽固醇輕度

10、增加。*延遲治療、或不治療僅導(dǎo)致暫時的不適（例如，普通頭痛），并沒有嚴(yán)重不良 后果。（）（）當(dāng)陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時的安慰劑對照當(dāng)陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時使用安慰劑對照， 必須同時滿足以下兩個 條件，在倫理上才是可被接受的：*文獻(xiàn)經(jīng)驗證明公認(rèn)有效的干預(yù)措施不足以為研究干預(yù)措施提供科學(xué)可靠的 對比（例如，沒有經(jīng)過隨機(jī)、對照的臨床實驗證明顯著優(yōu)于安慰劑的上市藥 物）。*采用安慰劑對照不會增加受試者嚴(yán)重?fù)p害、特別是不可逆損害的風(fēng)險。假如干預(yù)所針對的情況非常嚴(yán)重（如癌癥或），不能剝奪對照組中受試者使用 公認(rèn)有效的干預(yù)措施。當(dāng)縮短安慰劑的使用時間，以及研究設(shè)計允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時改用 陽性治

11、療（避害性治療，），增加了這種安慰劑對照研究在倫理學(xué)上的可接受性。倫理委員會應(yīng)確信受試者的安全與權(quán)利得到充分地保護(hù)，可能的受試對象被 充分告知了可替代的治療方法，以及研究的目的和設(shè)計是科學(xué)合理的。()()等效性實驗，作為安慰劑對照實驗的替代安慰劑對照設(shè)計的替代研究方法可以是 等效性實驗 ，將研究干預(yù)措施與公 認(rèn)有效的干預(yù)措施對比而產(chǎn)生科學(xué)可靠的數(shù)據(jù)。等效性實驗設(shè)計不是為了判斷研究干預(yù)是否優(yōu)于公認(rèn)有效的干預(yù)；其目的是 判斷研5 / 50究干預(yù)措施的有效性和安全性與公認(rèn)有效的干預(yù)措施是否相等或幾 乎相等。然而，與公認(rèn)有效的干預(yù)措施相比等效或幾乎等效的研究干預(yù)措施，比沒有 干預(yù)好，或優(yōu)于其他干預(yù)措施

12、，得出這樣的結(jié)論是危險的。. .陽性對照藥物的有效性是基于其隨機(jī)盲法安慰劑對照臨床實驗的結(jié)果。如果等效性實驗設(shè)計與該研究的條件不同，如診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入人群的疾病程度， 合并疾病，干預(yù)藥物的劑量和療程，主要療效指標(biāo)及其觀測時點和測量方法 等，得出實驗藥物與陽性藥物同樣有效的結(jié)論可能是不科學(xué)的。. .不同國家、地區(qū)、機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床實驗，其結(jié)果表面相同，實際可能因為 研究實施環(huán)境的不同，導(dǎo)致其結(jié)果有相當(dāng)大的差異。()()安慰劑對照，受試者損害最小化方法如果倫理委員會審查認(rèn)為安慰劑對照是合理的，還應(yīng)確信風(fēng)險己在可能的范 圍內(nèi)最小化。安慰劑對照可能有的損害效應(yīng)最小化的方法包括( (但不限于) )：*疊加設(shè)

13、計()()，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加上實驗治療和安慰劑。這類研究的特定場合是：. .研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時。. .令己知標(biāo)準(zhǔn)治療可以減少死亡率或不可逆損害的發(fā)病率，但實驗采用標(biāo)準(zhǔn) 治療作陽性對照則難以實施，或難以做出解釋時。. .方案應(yīng)明確規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)治療方案，保證組間基線的一致性。*數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察. .當(dāng)隨機(jī)化對照實驗中的實驗干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果，研究者在研究方案中規(guī)定一個獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會()()負(fù)責(zé)監(jiān) 察研究數(shù)據(jù)，使安慰劑對照研究的有害效應(yīng)最小化。. .該委員會的一個職責(zé)是保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng)，另一個職責(zé) 是避免不必要地長時間接受療效較差

14、的泊療。*提前中止：是指發(fā)生以下情況時，受試者應(yīng)及時撤出臨床實驗 臨床病情惡化。. .癥狀改善未達(dá)到預(yù)定的水平。. .出現(xiàn)研究干預(yù)措施預(yù)期可以防止的異常病癥. .出現(xiàn)新的并發(fā)癥等情況，需要其他的治療。應(yīng)事先設(shè)定“提前中止”情況的判斷標(biāo)準(zhǔn)， 并且測定的時間應(yīng)當(dāng)保證病情未 得到良好控制時不至于沒有陽性藥物進(jìn)行治療。. .中藥的特點與科學(xué)性審查 ()()背景6 / 50*中藥的長期、廣泛使用提示其具有良好的風(fēng)險受益比，但并不確定，實際的 風(fēng)險與受益需要通過由現(xiàn)代臨床科學(xué)原則支持并據(jù)此實施的臨床實驗來加以評價( (操作指南: :支持草藥產(chǎn)品臨床實驗所必須的信息，年) )()()中藥的特點與審查考量.

15、.特點一: :多成分的混合物不同于常規(guī)藥物的是，中藥制劑是混合物，至少有部分成分性質(zhì)不明。假 定混合物具有治療優(yōu)勢，其中的未知成分與己知成分可能以附加或協(xié)同方式， 從而比單獨使用己知成分更有效。因此，中藥制劑的評價不必試圖將藥物純化 至己知或單一化學(xué)成分。*質(zhì)量均一，可重復(fù)的問題. .采用若干己知成分的定性、定量標(biāo)準(zhǔn)，難以控制尚有部分成分性質(zhì)不明的多成分混合物的制劑質(zhì)量。臨床研究需要考慮：原料藥材: :要充分重視原料藥材的固定產(chǎn)地，生產(chǎn)種植應(yīng)符合，避免污染物、 摻雜物( (來源植物) )。制劑生產(chǎn): :應(yīng)符合。如有可能，對研究所需的全部原料藥材或提取的中間體 混勻，減少藥材批次間的質(zhì)量差異。制

16、劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：活性藥物成分的分析：分析一種或多種假定活性成分；分析 在總成分中占有相當(dāng)大比例的某一化學(xué)成分；分析所有成分的化學(xué)指紋圖 譜。制劑成分的含量應(yīng)反映現(xiàn)有的最高標(biāo)準(zhǔn)，還要考慮不同批次的含量差 異，可能需要多批次的分析對成分進(jìn)行恰當(dāng)?shù)亩俊?效應(yīng)點廣泛，效應(yīng)強(qiáng)度低的問題. .中藥臨床評價應(yīng)重視多成分效應(yīng)點廣泛的特點，根據(jù)研究目的，選擇主要效應(yīng)指標(biāo)，可以同時觀察其他效應(yīng)指標(biāo)。. .中藥制劑的提取物比例高，制劑臨床使用劑量普遍比湯劑處方劑量低，期 臨床評價應(yīng)特別重視劑量效應(yīng)的研究。. .特點二：正式研究之前大量的人體使用經(jīng)驗充分利用大量人體使用的經(jīng)驗. .研究背景資料提供文獻(xiàn)證據(jù)：有效性的證據(jù)

17、，既往人體使用或動物實驗的毒 性證據(jù)。. .研究設(shè)計應(yīng)充分利用大量的人體使用經(jīng)驗， 包括臨床劑量， 目標(biāo)疾病與適 應(yīng)證候，7 / 50效應(yīng)指標(biāo)等。同時，要區(qū)分這種經(jīng)驗是個人經(jīng)驗還是中醫(yī)醫(yī)療界的 共識，這作為研究設(shè)計依據(jù)的證據(jù)強(qiáng)度有所不同。. .從制備工藝測算中藥制劑臨床研究的日劑量相當(dāng)于生藥材量，從傳統(tǒng)經(jīng)驗和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)推斷該臨床研究劑量的有效性和安全性。. .盡管經(jīng)驗提示對中藥制劑臨床安全有信心， 期實驗仍應(yīng)注重臨床安全性參 數(shù)的完整評估。*人體使用經(jīng)驗利用受限的情況. .提取有效部位或有效成分的現(xiàn)代中藥制劑， 或采用非傳統(tǒng)工藝制成的現(xiàn)代 中藥制劑，人體使用經(jīng)驗的利用受到了限制。. .對于人體使

18、用經(jīng)驗利用受限的情況，或研究基礎(chǔ)證據(jù)強(qiáng)度較低的情況，需 考慮采用探索性研究設(shè)計，包含科學(xué)有效劑量的探索。. .醫(yī)生和患者認(rèn)為中藥治療都是有益和安全的強(qiáng)烈信念可能會帶來偏見。通過仔細(xì)關(guān)注研究的設(shè)計，包括適當(dāng)?shù)膶φ战M，可以使這些偏見的影響最小化。()()研究階段的考量. .臨床前研究*已經(jīng)廣泛使用且沒有己知安全性問題的傳統(tǒng)制劑的早期、小型研究可以無需動物毒理研究。*相對較新制劑的大型期研究需要完整的常規(guī)動物毒理研究。*對于許多中藥制劑來說，某些非臨床研究可能是必要的，但是可以和臨床實 驗同時進(jìn)行。期臨床實驗8 / 50旨在確定遞增劑量對健康志愿者的安全性。另外，期研究還研究不同狀態(tài)下的毒性和血藥濃

19、度可能發(fā)生的變化：餐前和餐后，肝臟或腎臟損害。期研 究還研究作用機(jī)制。 一般來說，傳統(tǒng)中藥無需進(jìn)行健康志愿者的期研究。中藥以往人體大量使用 的傳統(tǒng)劑量方案通常提示有合理的信心，這些劑量方案在期實驗嚴(yán)格監(jiān)控 情況下，用于少數(shù)受試者是安全的。期臨床研究：評價不同劑量用于患者的有效性如果科學(xué)文獻(xiàn)或先前研究并沒有包含科學(xué)有效的劑量探索數(shù)據(jù)，研究人員 應(yīng)當(dāng)首先進(jìn)行期實驗以獲得這些數(shù)據(jù)。*對于劑量探索研究，臨床研究者應(yīng)當(dāng)向生物統(tǒng)計學(xué)家咨詢劑量探索方案的 案例，并確定哪種方案最適合特定臨床問題的需要。*典型的期研究的初始劑量為先前的期健康志愿者研究所確定的最大耐受劑 量。如果該劑量有效，則可以降低劑量進(jìn)行研

20、究。如果期研究得出的劑量 無效，可能略高的劑量會顯示有效，并只有輕度的不耐受，則可以增加劑 量進(jìn)行研究。*期劑量探索研究的每一劑量組采用少量病人?？梢园ò参縿┙M和標(biāo)準(zhǔn)干 預(yù)組。如果期研究使用了替代指標(biāo)而不是疾病終點指標(biāo)，期研究采用更為 有效的疾病終點指標(biāo)重復(fù)劑量探索可能是必要的。*雖然先前人體使用的數(shù)據(jù)可能提示對制劑臨床安全有信心，但是在期實驗 病人中證實耐受性很重要。不論是文獻(xiàn)綜述還是研究方案的實施規(guī)定，都 應(yīng)當(dāng)注重臨床安全性參數(shù)的完整評估。. .期臨床研究*獲得干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進(jìn)行。*劑量探索實驗的證據(jù)顯示：所選擇的劑量在安全性和有效性方面可能是最佳選擇。. .應(yīng)當(dāng)注意期實驗不能過

21、早地進(jìn)行，只有在獲得期劑量探索的數(shù)據(jù)之后才 能開始。臨床實驗的目的是評價對某種臨床狀況的干預(yù)。陽性 （或陰性）數(shù) 據(jù)可能導(dǎo)致推薦使用（或不使用該治療。使用非最佳劑量雖然安全但無效， 并不能滿足社會的需要。盡管實驗僅僅顯示該干預(yù)方法的特定劑量無效， 但是社會可能會得出該干預(yù)方法的所有劑量都無效的結(jié)論，病人將不能從 該干預(yù)方法中得到可能的受益。因為在期實驗之前沒有進(jìn)行期實驗，導(dǎo)致9 / 50在期實驗使用次佳劑量，從而造成不適當(dāng)?shù)鼐芙^中藥干預(yù)是常見的；如果期實驗受試人群的納入標(biāo)準(zhǔn)比前期實驗更寬，前期實驗在有限的受試 人群所顯示的有利的安全性結(jié)果未必適用于期擴(kuò)大的人群。應(yīng)當(dāng)說明制劑 在擴(kuò)大的人群中使用

22、是否安全存在爭議，因此期臨床方案應(yīng)當(dāng)包括安全性 參數(shù)的重新檢測。在期臨床實驗中重新檢測安全性參數(shù)的另一個理由是， 期臨床實驗更多的病例數(shù)可以有更大的機(jī)會發(fā)現(xiàn)罕見不良事件。（）中藥制劑臨床實驗的不確定問題*制劑摻假：是否備有文件證明？*中藥療法和其他物質(zhì)之間的相互作用：很少知道。生殖和器官毒性數(shù)據(jù)：可能很少。*前期劑量研究結(jié)果：可能是不完全的。這些問題的不確定性應(yīng)向所有相關(guān)人員明確說明， 包括在知情同意過程中。 二研究的風(fēng)險與受益（一） 原則*在涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究中， 個體研究受試者的安康必須優(yōu)于其他所 有利益 （赫爾辛基宣言年、，第條）。*涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須遵循普遍接受的科學(xué)原

23、則，必須建立在對 科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息的全面了解的基礎(chǔ)上，必須以充分的實驗室研究 和恰當(dāng)?shù)膭游飳嶒灋榛A(chǔ)（以說明其合理的成功概率而沒有不適當(dāng)?shù)娘L(fēng) 險）（赫爾辛基宣言年、，第條）。*每一項涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究開始前，都必須仔細(xì)評估對參與研究的 個人和社區(qū)帶來的可預(yù)測的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)，并將其與給受試者以及受所研究 疾病影響的其他個人和社區(qū)帶來的可預(yù)見受益進(jìn)行比較 （赫爾辛基宣言 年、，第條）。*除非醫(yī)生確信參與研究的風(fēng)險己得到充分評估且能滿意處理，醫(yī)生不可進(jìn) 行涉及人類受試者的研究。當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)風(fēng)險超過了潛在的受益，或已經(jīng)得 到了陽性和有利結(jié)果的結(jié)論性證據(jù)時， 醫(yī)生必須立即停止研究（赫爾辛基宣 言

24、年、，第條）。*只有當(dāng)研究目的之重要性超過給受試者帶來的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)時，涉及人類受 試者的研究才可進(jìn)行（赫爾辛基宣言年、，第條）。（二） 審查要點10 / 50對于所有人體生物醫(yī)學(xué)研究，研究者必須保證潛在的利益和風(fēng)險得到了合理 地平衡，并且最小化了風(fēng)險。（）研究風(fēng)險的定義與評估. .定義預(yù)期的研究風(fēng)險鑒別研究風(fēng)險與醫(yī)療風(fēng)險。. .研究風(fēng)險：研究行為（包括研究干預(yù)和研究程序）可能造成的傷害。. .醫(yī)療風(fēng)險：即使不參加臨床研究也將承受的醫(yī)療風(fēng)險。. .只有研究風(fēng)險才在倫理審查的考慮范圍之內(nèi)。從研究干預(yù)、研究程序等方面，分析并定義預(yù)期的研究風(fēng)險，如身體傷害，心理傷害，社會傷害和經(jīng)濟(jì)傷害。. .研究風(fēng)險

25、的等級最小風(fēng)險: :研究預(yù)期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活、或進(jìn)行常規(guī)體格檢查和心理測試時所遇到的風(fēng)險。例如：. .不涉及危險性程序的非干預(yù)措施研究，抽血，營養(yǎng)評估，行為學(xué)調(diào)查等。. .不使用鎮(zhèn)靜劑的影像學(xué)檢查。. .研究標(biāo)本的二次利用，心電圖，步態(tài)評估，調(diào)查問卷表等。低風(fēng)險: :研究風(fēng)險稍大于最小風(fēng)險；發(fā)生可逆性的、輕度不良事件（如活動引起 的肌肉關(guān)節(jié)疼痛或扭傷）的可能性增加。例如： 低風(fēng)險干預(yù)措施研究，其風(fēng)險與臨床實踐中預(yù)期產(chǎn)生的風(fēng)險相當(dāng)，如內(nèi)窺鏡 檢查，口服糖耐量實驗，皮膚或肌肉活檢，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活檢，要 求鎮(zhèn)靜的影像學(xué)檢查等。. .非治療性干預(yù)措施研究，如行為學(xué)研究，精

26、神病學(xué)調(diào)查，營養(yǎng)性治療等。. .涉及己知可能有安全性問題的制劑， 但獲準(zhǔn)在本適應(yīng)證和人群使用的治療性 實驗。中風(fēng)險: :研究風(fēng)險大于低風(fēng)險，但概率不是非常高；發(fā)生可逆性的、中度不良 事件（如低血糖反應(yīng)，支氣管痊孿或感染）的可能性增加，但有充分的監(jiān)督 和保護(hù)措施使得其后果最??；嚴(yán)重傷害的可能性非常小到幾乎沒有。例如：. .既往有明確的人體安全性數(shù)據(jù)，提示為適度的、可接受的治療或干預(yù)相關(guān)風(fēng) 險的期或期臨床實驗，如胰島素鉗夾實驗，靜脈糖耐量實驗，器官活檢等。. .涉及弱勢群體的低風(fēng)險研究。. .有較小的不可逆改變可能性的、涉及健康志愿者的研究。11 / 50高風(fēng)險：研究風(fēng)險大于中等度風(fēng)險；發(fā)生嚴(yán)重而

27、持續(xù)的、與研究相關(guān)不良事件 的可能性增加；或者關(guān)于不良事件的性質(zhì)或者可能性有很大的不確定性。例 如：. .涉及新的化學(xué)藥品、藥物或裝置，在人體幾乎沒有或完全沒有毒性數(shù)據(jù)的實驗。. .有己知潛在風(fēng)險的涉及干預(yù)或侵入性措施的實驗。. .病人的基礎(chǔ)疾病可能會產(chǎn)生與研究治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。. .涉及集成電路設(shè)備的植入。. .基因治療。期臨床實驗，期多中心對照臨床實驗。. .研究風(fēng)險的影響因素*依據(jù)實驗干預(yù)措施的臨床經(jīng)驗、目標(biāo)受試人群特征（如疾病狀況、體質(zhì)差異等）、實驗藥物的生物學(xué)特性，分析研究風(fēng)險發(fā)生和風(fēng)險程度的影響因素。（）（）風(fēng)險在可能的范圍內(nèi)最小化*針對預(yù)期的風(fēng)險及其易感因素，采取研究風(fēng)險最

28、小化的措施，例如：. .排除對研究風(fēng)險更敏感或更易受傷害的個體或群體參與研究。. .預(yù)期不良事件的處理方案與程序，包括研究者應(yīng)急處理能力的培訓(xùn)。. .無法忍受的癥狀發(fā)生時，允許采用陽性藥物治療的規(guī)定。. .緊急破盲的規(guī)定。. .提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)。. .數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察（參見: :二（五）數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察）。. .疊加設(shè)計：當(dāng)研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時，可以考慮在標(biāo)準(zhǔn) 治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行研究干預(yù)與安慰劑的對照設(shè)計。（）預(yù)期受益的評估*受試者的受益：具有診斷、治療或預(yù)防的直接益處。. .作為激勵或報答向參加研究的受試者支付的報酬或其他形式的補(bǔ)償，不應(yīng)被考慮為研究的“受益”。. .個體研究受

29、試者福祉必須高于所有其他利益。* 科學(xué)和社會的受益。（）風(fēng)險與受益比是否合理的評估12 / 50*對受試者有直接受益前景的研究. .提供給受試者的具有直接診斷、治療或預(yù)防益處的干預(yù)措施或治療過程的 合理性在于，從可預(yù)見的風(fēng)險和受益的角度，與常規(guī)醫(yī)療任何可得到的替 代方法相比至少是同樣有利的。. .這種 有益的 干預(yù)措施或治療過程的風(fēng)險相對于受試者預(yù)期的受益而言 必須是合理的。對受試者沒有直接受益前景的研究. .倫理委員會：對受試者沒有直接診斷、治療、或預(yù)防益處的干預(yù)措施的風(fēng) 險，相對于社會的預(yù)期受益( (可概括為知識) )而言必須是合理的。受試者的 風(fēng)險應(yīng)能被社會的預(yù)期受益所辯護(hù)， 風(fēng)險相對于

30、將要獲得的知識的重要性 而言必須是合理的。. .知情同意：并不限制充分知情、能夠完全認(rèn)識研究的風(fēng)險和受益的志愿者， 為了無私的理由或為了適度的報酬而參加研究。倫理審查應(yīng)重點關(guān)注：充分告知風(fēng)險。避免過度勸誘。()跟蹤審查的頻率*研究風(fēng)險的評估是基于己有證據(jù)的 預(yù)期 推斷，應(yīng)定期審查臨床研究進(jìn)行 中受試者的風(fēng)險程度。*根據(jù)風(fēng)險的程度，確定定期跟蹤審查的頻率，最長不超過年。(三)涉及不能給予知情同意受試者時關(guān)于風(fēng)險的特殊限定()不大于最小風(fēng)險*涉及不能給予知情同意受試者的臨床研究，同時研究對受試者沒有直接受益前景時，研究風(fēng)險應(yīng)不大于最小風(fēng)險。*此時，除了需要滿足所有涉及該特殊人群研究的一般要求外(

31、(合法代表同 意，有能力表達(dá)同意時的本人同意) )，無需專門的附加保護(hù)措施。()略大于最小風(fēng)險*當(dāng)存在非常重要的科學(xué)或醫(yī)學(xué)理由，并得到倫理委員會的批準(zhǔn)，略大于最 小風(fēng)險也是允許的。倫理委員會必須判定：. .研究目的是針對受試者所患疾病，或針對他們特別易感的狀態(tài)。. .在研究所處條件下或相應(yīng)的臨床環(huán)境下， 研究干預(yù)措施的風(fēng)險僅略大于對13 / 50他們常規(guī)體格檢查或心理檢查的風(fēng)險。. .研究目的十分重要，能證明受試者風(fēng)險增大的合理性。. .研究干預(yù)措施與受試者在常規(guī)醫(yī)療情況下可能經(jīng)歷的臨床干預(yù)措施比較 是相當(dāng)?shù)摹?略大于最小風(fēng)險的判斷. .以這類檢查的臨床醫(yī)療常規(guī)適應(yīng)證為判斷條件，要求研究的目的

32、是針對受試者的有關(guān)疾病或癥狀。例如，腰椎穿刺或骨髓抽吸，要求研究受試者屬 于該項檢查適應(yīng)證范圍內(nèi)的患者，而不能對健康兒童使用這類干預(yù)措施。（四）預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機(jī)對照研究的風(fēng)險最小化隨機(jī)對照實驗的受試者有被分配接受己被證明療效較差的治療的風(fēng)險。 為評 價一種干預(yù)措施預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機(jī)對照實驗，為使其風(fēng)險最 小化：*研究者決不能為了進(jìn)行實驗而不使用己知的標(biāo)準(zhǔn)治療措施，除非這樣做可 以用一 研究的科學(xué)設(shè)計與實施：（三）臨床研究中對照的選擇中所提出的 標(biāo)準(zhǔn)證明其是合理的。*應(yīng)在研究方案中規(guī)定一個獨立的委員會（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會）負(fù)責(zé)監(jiān)察 研究數(shù)據(jù)。*已經(jīng)建立了提前終

33、止研究的標(biāo)準(zhǔn)。（五）數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察臨床實驗數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察的目的是保證受試者的安全， 避免以往未知的不良 反應(yīng)，保證數(shù)據(jù)的有效性，以及當(dāng)明顯的受益或風(fēng)險被證實時， 或?qū)嶒灢豢赡艹?功獲得結(jié)論時，適時中止實驗，保護(hù)受試者不必要地長時間接受療效較差的治療。（）原則*所有的臨床實驗都應(yīng)制訂數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計劃。*安全監(jiān)察的強(qiáng)度應(yīng)該與研究風(fēng)險的等級相當(dāng)。*必要時需要建立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會。（）安全監(jiān)察的強(qiáng)度安全監(jiān)察的強(qiáng)度應(yīng)該與研究風(fēng)險的等級相當(dāng)。對于處于二者之間的風(fēng)險等級，應(yīng)該就高一級的風(fēng)險等級進(jìn)行監(jiān)察。研究風(fēng)險的等級，參見二：（二）審查要點， 研究風(fēng)險的定義與評估. .最小強(qiáng)度監(jiān)察。如：14 / 50

34、與研究干預(yù)有關(guān)的所有不良事件將被詳細(xì)記錄在受試者的醫(yī)療文件和病例 報告表中，并且進(jìn)入研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。研究者負(fù)責(zé)：. .研究是在獲得了干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進(jìn)行的。. .對每一不良事件的發(fā)生、持續(xù)時間、程度、所需治療、結(jié)果以及需要早期中止干預(yù)措施的情況提供文件證明。. .判斷不良事件與研究干預(yù)措施的相關(guān)性。. .所有不良事件都必須跟蹤到滿意緩解或事件的穩(wěn)定。. .及時向倫理委員會、申辦者和藥品監(jiān)督管理部門報告非預(yù)期不良事件或嚴(yán) 重不良事件。. .定期對所有不良事件進(jìn)行累積性審查。. .負(fù)責(zé)提交臨床研究年度報告，內(nèi)容包括：預(yù)期不良事件與非預(yù)期不良事件 發(fā)生率；不良事件等級和歸因比例：不良事件處理的

35、說明；受試者退出研究 數(shù)及其原因的說明：違背方案數(shù)及其處理的說明。*雙盲臨床研究的監(jiān)察要在盲態(tài)下進(jìn)行，有可疑病例的揭盲程序。 低強(qiáng)度監(jiān)察。如：*包括上述最小強(qiáng)度的監(jiān)察行為。*定期召開研究會議，討論研究的風(fēng)險情況。. .中等強(qiáng)度監(jiān)察。如：*包括上述低強(qiáng)度的監(jiān)察行為。*密切監(jiān)察研究，如：. .主要研究者對不良事件進(jìn)行實時監(jiān)察。. .研究干預(yù)后的規(guī)定時間內(nèi)隨訪病人，觀察臨床情況的變化。*研究方案應(yīng)規(guī)定：. .最大耐受劑量的限定標(biāo)準(zhǔn)。. .中止研究或者終止受試者繼續(xù)研究的標(biāo)準(zhǔn)。*外部監(jiān)察者的介入，如必須由安全監(jiān)察員或者數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會審查不 良事件，并事先規(guī)定審查的頻率，確定多少比例的嚴(yán)重不良事件或

36、非預(yù)期 的不良事件是可以接受的。. .高強(qiáng)度監(jiān)察。如：15 / 50*包括上述中等強(qiáng)度的監(jiān)察行為。16 / 50研究數(shù)據(jù)報告的時限規(guī)定，如按觀察的隨訪時點進(jìn)入電子盯系統(tǒng)或寄送書 面。建立緊急情況下受試者的呼救系統(tǒng)，以及與研究者的有效聯(lián)系方式。大多數(shù)高風(fēng)險臨床研究還需要有數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會，包括（但不限于）: :. .高危、雙盲臨床研究。. .預(yù)防或推遲致命的或致殘后果的隨機(jī)對照研究。. .大于最小風(fēng)險的多中心期臨床研究。. .涉及轉(zhuǎn)基因或基因治療的臨床研究。（）數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計劃數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃至少應(yīng)包括：針對風(fēng)險等級的安全監(jiān)察強(qiáng)度，負(fù)責(zé)監(jiān)察 的人員和組織，不良事件處理和報告。. .研究風(fēng)

37、險等級的評估，以及基于風(fēng)險等級的安全監(jiān)察強(qiáng)度。. .負(fù)責(zé)監(jiān)察的人員或組織: :*在大多數(shù)涉及人類受試者的研究中，任命一個數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會是不 必要的。為了保證研究受到密切監(jiān)控，以早期發(fā)現(xiàn)不良事件，申辦者或主 要研究者指定一個人負(fù)責(zé)，對認(rèn)為需要改善的不良事件監(jiān)測系統(tǒng)或知情同 意過程、乃至對終止研究提出建議。*數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會的職責(zé). .保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng)。. .避免不必要地長時間接受療效較差的治療。通過對有關(guān)干預(yù)效應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行中期分析， 以保證研究性治療一旦被證 明有效，研究就不再繼續(xù)進(jìn)行。通常在一個隨機(jī)化對照研究開始時，已建立了提前終止的標(biāo)準(zhǔn)。有些情況下，通過設(shè)定檢驗效能

38、計算例數(shù)（）（），用來判斷特定的臨床研 究顯示研究性治療有效的概率。如果概率很小，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會 應(yīng)建議終止臨床研究，因為超過這個臨界點再繼續(xù)研究是不道德的。. .不良事件處理和報告*預(yù)期不良事件，以及不良事件風(fēng)險最小化的措施，包括不良事件的醫(yī)療計 戈 V V，揭盲程序，中止研究的規(guī)定等。*不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)和歸因標(biāo)準(zhǔn)。17 / 50不同級別的不良事件報告程序。（六）特定人群的風(fēng)險某些領(lǐng)域的研究，如流行病學(xué)，遺傳學(xué)或社會學(xué)，可能對團(tuán)體、社會、或 以人種或民族定義的人群的利益帶來風(fēng)險。 可能發(fā)表的研究信息也許會給一個 群體打上烙印，或使其成員受到歧視。這樣的信息，可能正確或錯誤地提示，如某一

39、人群的酒精中毒，精神病或性傳播疾病的發(fā)病率比平均發(fā)病率要高，或 特別易患某些遺傳性疾病。實施這樣的研究計劃應(yīng)注意這類問題：*需要注意研究期間和研究之后的保密。需要注意要以一種尊重所有有關(guān)各方利益的方式發(fā)表研究結(jié)果，或者在某 些情況下不發(fā)表研究結(jié)果。*倫理委員會應(yīng)確認(rèn)所有有關(guān)各方的利益都得到了適當(dāng)考慮：明智的做法通常是征求個體知情同意、再輔以社會咨詢。三受試者的招募（一） 原則*應(yīng)通過公平分配研究負(fù)擔(dān)和利益的方式， 選擇研究的受試的人群（人體生物 醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南，第條）。*在征得參與研究的知情同意時，如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或者 可能會被迫表示同意，則醫(yī)生應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。在這種情形下

40、，應(yīng)該由一位 完全獨立于這種關(guān)系的具有合適資質(zhì)的人員去征得知情同意 （赫爾辛基宣 言年、，第條）。（二） 審查要點招募合格的受試者是臨床實驗過程中至關(guān)重要的、 而且可能是最困難、最富 有挑戰(zhàn)性的工作。 作為倫理審查的一部分， 招募材料必須經(jīng)過倫理委員會的審查 和批準(zhǔn)，并且這些文件的任何修改都必須作為實驗的正式修改再次提交審查。（）招募方式*招募受試者的步驟，媒介（如廣告）或醫(yī)療過程。*尊重隱私的原則. .在招募期間采取的保護(hù)隱私和機(jī)密的措施。*合理說服、自愿參加的原則. .醫(yī)生研究者在知情同意過程中必須向受試者保證，不論他們決定參加研究與否，都不會影響醫(yī)患關(guān)系或他們應(yīng)得的其他利益。18 / 5

41、0. .不可以誘導(dǎo)一位近親或行政領(lǐng)導(dǎo)去影響一個可能的受試對象的決定。* 避免強(qiáng)迫和不正當(dāng)?shù)挠绊? .不可以夸大研究的潛在受益，不可以承諾受益 ：不可以低估研究的風(fēng)險。 研究者不應(yīng)做出關(guān)于研究的受益、風(fēng)險或不便的不合理的保證。. .招募者的身份是否會對受試者造成不正當(dāng)?shù)挠绊懀夯颊吲c醫(yī)生之間的依賴關(guān)系：患有嚴(yán)重的、可能致殘或致命疾病的患者, 容易與醫(yī)生產(chǎn)生很強(qiáng)的依賴關(guān)系。患者選擇醫(yī)生的自由度：如住院患者不能自由選擇管床醫(yī)生。如果患者與醫(yī)生之間有很強(qiáng)的依賴關(guān)系，且不能自由選擇診治醫(yī)生，就可能存在對受試者產(chǎn)生不正當(dāng)影響的情況。 倫理委員會可以考慮由與患者不 存在直接診治關(guān)系的研究者來獲取知情同意。()

42、受試人群的選擇*公平的原則：對所有受試者，不分群體和等級，其負(fù)擔(dān)均不應(yīng)超過其參加研 究公平承擔(dān)的負(fù)擔(dān)。同樣，任何人群都不應(yīng)被剝奪其公平地獲得研究利益， 包括參加研究的直接受益，以及受益于研究所產(chǎn)生的新知識。受益和負(fù)擔(dān) 的公平分擔(dān)的審查主要考慮：. .研究目的是否證明研究目標(biāo)人群的選擇是正當(dāng)?shù)?。僅因為窮人更容易受到小額報酬的引誘而參加研究，就有選擇地招募窮人作為受試者是不公平的。有選擇地招募窮人作受試者參加針對該人群普遍存在的問題( (如營養(yǎng) 不良) )的研究就不是不公平的。. .研究的受益和負(fù)擔(dān)是否在目標(biāo)疾病人群中公平分配。從研究的整個地理區(qū)域內(nèi)的合格人群中招募受試者時，不應(yīng)考慮種族，人種，經(jīng)

43、濟(jì)地位或性別， 除非存在一個合理的科學(xué)理由需要以另外的方式去做。. .承擔(dān)研究風(fēng)險的特定受試者特定受試者群體是否從研究獲益。. .限制某些可能受益的人群參加研究的理由必須是合理的。弱勢群體的成員也有同樣的權(quán)利從對非弱勢群體顯示有治療效應(yīng)的研究干預(yù)措施中受益， 特別是當(dāng)沒有更好的或等效的治療方法時。*代表性的原則：代表性人群通常是指研究應(yīng)該包括男性、女性、少數(shù)民族和 各年齡參加者，使其與實驗疾病的人群分布比例保持一致。這樣研究的發(fā) 現(xiàn)可以使具有19 / 50所研究疾病風(fēng)險的所有人受益。因此，研究包含人群的代表20 / 50性不僅是重要的，而且有時是強(qiáng)制性的。研究人群的代表性的審查主要考慮：. .

44、受試者的種族、年齡和性別分布是否合適，是否符合代表性原則。受試人群涉及弱勢群體，參見八：涉及弱勢群體的研究。（）激勵與補(bǔ)償*合理補(bǔ)償?shù)脑瓌t. .所有提供給受試者的報酬、補(bǔ)償和免費醫(yī)療服務(wù)應(yīng)是合理的，并必須得到 倫理委員會批準(zhǔn)。*補(bǔ)償合理性的評估. .根據(jù)研究的復(fù)雜程度，占用受試者的時間，預(yù)期的風(fēng)險、不適和不便，受 試者參加研究的額外開支等，審查補(bǔ)償數(shù)目是否合理。. .根據(jù)特定的文化背景（當(dāng)?shù)厣鐣亩Y物互贈及其他風(fēng)俗和傳統(tǒng)和被提供 補(bǔ)償人群的經(jīng)濟(jì)狀況進(jìn)行評估，以確定補(bǔ)償是否構(gòu)成不適當(dāng)影響。是否只有貧困者同意參加，或具有良好醫(yī)療條件者是否也同意參加。. .當(dāng)不能提供直接受益前景的研究干預(yù)措施，或治

45、療過程的風(fēng)險超過最小風(fēng) 險，應(yīng)該謹(jǐn)慎地避免過度的物質(zhì)利誘。*可接受的免費醫(yī)療服務(wù)和補(bǔ)償. .出于研究目的，而非常規(guī)醫(yī)療所必需的理化檢查和治療，一般被認(rèn)為是應(yīng) 該免費的。. .與研究有關(guān)的收入損失、路費及其他開支。. .沒有從研究中直接受益者，可因帶來的不便和花費的時間而被付給報酬或 得到其他補(bǔ)償。. .注意：方案和知情同意書所承諾的免費醫(yī)療服務(wù)和補(bǔ)償，應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)費 預(yù)算，確保承諾的落實。*不可接受的免費醫(yī)療服務(wù)和補(bǔ)償. .當(dāng)提供的錢或?qū)嵨锏难a(bǔ)償或報酬過大，或其他的免費醫(yī)療服務(wù)過多，足以 誘惑受試者愿意冒險參加研究（過度勸誘）。*不給予受試者激勵與補(bǔ)償是否合理. .沒有直接受益前景的研究， 不給予受試者合理的補(bǔ)償， 可能被