抗帕金森藥課件

1、2021/4/272 分型：分型： 根據(jù)病因分為根據(jù)病因分為 原發(fā)性：原發(fā)性：即帕金森??；即帕金森??； 繼發(fā)性：繼發(fā)性：動(dòng)脈硬化、腦炎后遺癥及化動(dòng)脈硬化、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒（如學(xué)藥物中毒（如MnMn+、COCO）等引起，均出）等引起，均出現(xiàn)類(lèi)似原發(fā)性帕金森病的癥狀，故又稱(chēng)為現(xiàn)類(lèi)似原發(fā)性帕金森病的癥狀，故又稱(chēng)為帕金森綜合征（帕金森綜合征（ParkinsonismParkinsonism）。）。2021/4/273 黑質(zhì)黑質(zhì)- -紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路：紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路： 基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)中基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)中多巴胺多巴胺(DA)(DA)能能N N元元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼發(fā)出上行

2、纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾核），其末梢與尾- -殼核殼核N N元形成突觸，元形成突觸，以以DADA為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)N N元起抑制元起抑制作用。作用。2021/4/274 膽堿能神經(jīng)通路：膽堿能神經(jīng)通路： 由紋狀體尾核發(fā)出膽堿能由紋狀體尾核發(fā)出膽堿能N N元，以元，以AchAch為遞質(zhì)為遞質(zhì), ,與尾與尾- -殼核殼核N N元形成突觸，對(duì)元形成突觸，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)脊髓前角運(yùn)動(dòng)N N元起興奮作用。元起興奮作用。 正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。2021/4/2752021/4/276 病變部位：病

3、變部位：基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺N N原變性，原變性，造成黑質(zhì)紋狀體通路造成黑質(zhì)紋狀體通路DADA能能N N功能減弱，功能減弱，而膽堿能而膽堿能N N功能相對(duì)加強(qiáng)，產(chǎn)生帕金森病功能相對(duì)加強(qiáng)，產(chǎn)生帕金森病的肌張力增高癥狀。的肌張力增高癥狀。2021/4/277 實(shí)驗(yàn)證據(jù)：實(shí)驗(yàn)證據(jù)： 1.1.提高腦內(nèi)提高腦內(nèi)DADA含量治療帕金森病有效。含量治療帕金森病有效。 2.2.耗竭腦內(nèi)耗竭腦內(nèi)DADA或阻斷或阻斷DA-RDA-R，能誘發(fā)帕，能誘發(fā)帕金森綜合征。金森綜合征。 3.3.帕金森病人腦內(nèi)帕金森病人腦內(nèi)DADA含量低于正常人。含量低于正常人。2021/4/278 帕金森病的治療帕金森病的治療

4、: : 重新調(diào)整兩類(lèi)遞質(zhì)的平衡，藥物分為擬重新調(diào)整兩類(lèi)遞質(zhì)的平衡，藥物分為擬多巴胺藥和膽堿受體阻斷藥兩類(lèi)。多巴胺藥和膽堿受體阻斷藥兩類(lèi)。2021/4/279 第節(jié)第節(jié) 擬多巴胺藥擬多巴胺藥 目的：目的：增加腦內(nèi)增加腦內(nèi)DADA含量，增強(qiáng)黑質(zhì)含量，增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體通路紋狀體通路DADA能能N N的作用。的作用。2021/4/2710 藥物：藥物： 左旋多巴左旋多巴 （DADA前體藥物）前體藥物） 溴隱亭和倍高利特溴隱亭和倍高利特（多（多DA-RDA-R激動(dòng)劑）激動(dòng)劑） 卡比多巴卡比多巴 芐絲肼芐絲肼 （左旋多巴增效藥）（左旋多巴增效藥） 司來(lái)吉蘭司來(lái)吉蘭2021/4/2711 左旋多巴左旋多巴 （

5、levodopa,L-Dopalevodopa,L-Dopa）為酪氨酸的羥化物，是為酪氨酸的羥化物，是DADA合成的前體物。合成的前體物。2021/4/2712 【體內(nèi)過(guò)程】【體內(nèi)過(guò)程】 口服小腸吸收，食用含芳香族氨基酸口服小腸吸收，食用含芳香族氨基酸較高的食物，影響其吸收。較高的食物，影響其吸收。 大部在外周組織脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟛吭谕庵芙M織脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)镈A,DA,僅僅1 1左右進(jìn)人腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樽笥疫M(jìn)人腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈ADA產(chǎn)生作用。產(chǎn)生作用。 DADA不能通過(guò)不能通過(guò)BBBBBB， L-DopaL-Dopa外周脫羧越外周脫羧越多，不良反應(yīng)越重。多，不良反應(yīng)越重。 生成的生成的DADA通過(guò)突觸前攝取。通過(guò)

6、突觸前攝取。 由由MA0MA0和和COMTCOMT代謝，由尿排。代謝，由尿排。2021/4/2713 【藥理作用及應(yīng)用】【藥理作用及應(yīng)用】 1.1.治療帕金森病治療帕金森病 輕癥及年輕患者療效好。輕癥及年輕患者療效好。 肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難患者療效好。肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難患者療效好。 用藥用藥2 23 3周起效，周起效，1 16 6個(gè)月以上獲最大個(gè)月以上獲最大療效。療效。 對(duì)吩噻嗪類(lèi)等抗精神病藥引起的帕金對(duì)吩噻嗪類(lèi)等抗精神病藥引起的帕金森綜合征無(wú)效。森綜合征無(wú)效。2021/4/2714 臨床效果：臨床效果： 75%75%患者有效。患者有效。 改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直明顯；改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直明顯；

7、 精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，思維精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，思維 表達(dá)能力改善。表達(dá)能力改善。 對(duì)癡呆癥狀無(wú)效。對(duì)癡呆癥狀無(wú)效。 患者壽命延長(zhǎng)約為患者壽命延長(zhǎng)約為2020年。年。2021/4/2715 2.治療肝昏迷治療肝昏迷 使肝昏迷患者從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍眩垢位杳曰颊邚幕杳赞D(zhuǎn)變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，不能根治。不能改善肝功能，不能根治?021/4/2716 肝昏迷偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)：偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)： 蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺在肝內(nèi)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功障礙時(shí)，血中苯乙胺被氧化解毒。肝功障礙時(shí)，血中苯乙胺和酪胺和酪胺，在，在N N細(xì)胞內(nèi)經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶生成羥化酶生成偽遞質(zhì)，苯

8、乙醇胺和羥苯乙胺（鱆胺），偽遞質(zhì)，苯乙醇胺和羥苯乙胺（鱆胺），取代去甲腎上腺素，妨礙取代去甲腎上腺素，妨礙CNSCNS正常功能正常功能。2021/4/2717 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 左旋多巴在體內(nèi)（特別在腦內(nèi)）轉(zhuǎn)變左旋多巴在體內(nèi)（特別在腦內(nèi)）轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，恢復(fù)正常的成去甲腎上腺素，恢復(fù)正常的N N活動(dòng)，從活動(dòng)，從而使肝昏迷患者意識(shí)蘇醒。而使肝昏迷患者意識(shí)蘇醒。2021/4/2718 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 1.1.胃腸道反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)。 2.2.心血管反應(yīng)心血管反應(yīng) ：輕度體位性低血壓，：輕度體位性低血壓，心動(dòng)過(guò)速或心律失常。心動(dòng)過(guò)速或心律失常。 3.3.不自主異常運(yùn)動(dòng)不自主異常運(yùn)動(dòng)

9、 ：張口、咬牙、張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)等，偶見(jiàn)喘息伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)等，偶見(jiàn)喘息樣呼吸或過(guò)度呼吸。樣呼吸或過(guò)度呼吸。2021/4/2719 4.4.出現(xiàn)出現(xiàn)“開(kāi)開(kāi)- -關(guān)現(xiàn)象關(guān)現(xiàn)象” （on-off phenomenonon-off phenomenon）: : 突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后出現(xiàn)全身突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)）；應(yīng)減少性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)）；應(yīng)減少 L-DopaL-Dopa用量。用量。 5.5.精神障礙精神障礙 ： 失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、幻覺(jué)、妄失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、幻覺(jué)、妄想、抑郁等。想、抑郁等。2021/4/2720 【藥物

10、相互作用】【藥物相互作用】 1.1.維生素維生素B B6 6是是多巴脫羧酶多巴脫羧酶的輔基，可的輔基，可增強(qiáng)增強(qiáng)l-Dopal-Dopa的外周副作用。的外周副作用。2021/4/2721 2. 2.抗精神病藥能引起帕金森綜合征，抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞又能阻斷中樞DA-RDA-R，所以能對(duì)抗，所以能對(duì)抗L-DopaL-Dopa的作用。的作用。2021/4/2722 卡比多巴卡比多巴 又稱(chēng)又稱(chēng)-甲基多巴肼甲基多巴肼（-methyldopohydrazine-methyldopohydrazine）有兩種異構(gòu)體有兩種異構(gòu)體, ,其左旋體稱(chēng)卡比多巴其左旋體稱(chēng)卡比多巴（carbido

11、pacarbidopa）。）。2021/4/2723卡比多巴不易通過(guò)卡比多巴不易通過(guò)BBB.BBB.單用無(wú)作用。與單用無(wú)作用。與L-L-DopaDopa合用，通過(guò)抑制外周多巴脫羧酶合用，通過(guò)抑制外周多巴脫羧酶 L-DopaL-Dopa外周脫羧外周脫羧，進(jìn)入，進(jìn)入CNS,CNS,療療效效,外周副作用外周副作用。2021/4/2724 芐絲肼（芐絲肼（benserazidebenserazide） 與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與l-Dopal-Dopa按按1 1：4 4制成復(fù)方制劑稱(chēng)美多巴制成復(fù)方制劑稱(chēng)美多巴（madoparmadopar），用于臨床。），用于臨床。202

12、1/4/2725 司來(lái)吉蘭（司來(lái)吉蘭（selegilineselegiline） 選擇性單胺氧化酶選擇性單胺氧化酶抑制劑；抑制劑； 使使DADA代謝代謝，腦內(nèi)紋狀體，腦內(nèi)紋狀體DADA； 作帕金森病輔助治療藥。作帕金森病輔助治療藥。2021/4/2726 金剛烷胺（金剛烷胺（amantadineamantadine） 具有抗病毒作用，也有抗帕金森病作具有抗病毒作用，也有抗帕金森病作用，療效不及用，療效不及L-DopaL-Dopa，但優(yōu)于膽堿受體，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。阻斷藥。 起效快而維持時(shí)間效短，連用起效快而維持時(shí)間效短，連用6 68 8周后療效逐漸減弱。周后療效逐漸減弱。 與與L-Dopa

13、L-Dopa合用有協(xié)同作用。合用有協(xié)同作用。2021/4/2727 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 促使紋狀體尚存的促使紋狀體尚存的DADA能能N N元釋放元釋放DADA。 抑制抑制DADA再攝取。再攝取。 直接激動(dòng)直接激動(dòng)DA-RDA-R。 較弱的抗膽堿作用。較弱的抗膽堿作用。2021/4/2728 不良反應(yīng)不良反應(yīng) : : 長(zhǎng)期用藥后，下肢皮膚可見(jiàn)網(wǎng)狀青斑，長(zhǎng)期用藥后，下肢皮膚可見(jiàn)網(wǎng)狀青斑，偶致驚厥，故癲癇患者禁用。每日劑量超偶致驚厥，故癲癇患者禁用。每日劑量超過(guò)過(guò)300mg300mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。調(diào)等。2021/4/2729 溴隱亭（溴隱亭（brom

14、ocriptinebromocriptine） 培高利特（培高利特（pergolidepergolide） DA-RDA-R激動(dòng)劑，對(duì)結(jié)節(jié)漏斗部和黑質(zhì)激動(dòng)劑，對(duì)結(jié)節(jié)漏斗部和黑質(zhì)紋狀體通路的紋狀體通路的DA-RDA-R有激動(dòng)作用。有激動(dòng)作用。 減少催乳素和生長(zhǎng)激素釋放。減少催乳素和生長(zhǎng)激素釋放。2021/4/2730 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1.1.帕金森病帕金森病, ,使運(yùn)動(dòng)不能、僵直、麻痹減輕。使運(yùn)動(dòng)不能、僵直、麻痹減輕。2.2.L-DopaL-Dopa不能耐受或療效不好患者。不能耐受或療效不好患者。3.3.產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過(guò)多癥。產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過(guò)多癥。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 與與L-DopaL-Dopa相似，但易引起幻視和幻聽(tīng)，相似，但易引起幻視和幻聽(tīng)，較少引起運(yùn)動(dòng)障礙