抗凝血藥與抗血小板藥

1、抗凝血藥主要分類：抗凝血藥主要分類：1 1、凝血酶間接抑制劑，包括：、凝血酶間接抑制劑，包括：主要依賴主要依賴的凝血酶抑制藥，主要依賴肝素輔因子的凝血酶抑制藥，主要依賴肝素輔因子的的凝血酶抑制藥凝血酶抑制藥2 2、凝血酶直接抑制劑、凝血酶直接抑制劑3 3、維生素、維生素K K拮抗劑拮抗劑口服抗凝血藥口服抗凝血藥4 4、體外抗凝血藥、體外抗凝血藥 凝血酶間接抑制藥一、主要依賴的凝血酶抑制藥 肝素（一）藥理作用. .抗凝作用：通過(guò)以下途徑，延緩和阻止纖維蛋白形成。（1 1）抗凝血酶作用：使AT-AT-構(gòu)型改變，加速AT-AT-對(duì)凝血酶的中和。（2 2）中和活化的因子a a、和a a：不同分子量的肝

2、素組分具有不同的酶抑制作用。8 8個(gè)或8 8個(gè)以上單糖 加速AT- AT- 與aa相互作用，對(duì)凝血酶無(wú)作用，而含1616個(gè)或1616個(gè)以上單糖殘基的較大寡糖，既加速AT- AT- 與aa的作用，也加速AT- AT- 與凝血酶、a a的結(jié)合分離LMWHLMWH。. .對(duì)血小板的作用：促進(jìn)血小板聚集。肝素分子上有兩種結(jié)合部位，分別對(duì)AT- AT- 和血小板有親和力。HMW-HHMW-H有足夠部位與血小板作用，引起血小板功能改變，導(dǎo)致出血副反應(yīng)，而LMW-HLMW-H分子量小，引起血小板功能障礙的作用減弱，故引起出血的副反應(yīng)較少。3.3.肝素的其他作用： （1 1）促纖維蛋白溶解； （2 2）防止血

3、管內(nèi)皮損傷； （3 3）降低血粘度； （4 4）增強(qiáng)血管對(duì)白蛋白及紅細(xì)胞的通透性； （5 5）其他：抑制血小板源生長(zhǎng)因子促平滑肌增殖作用，抑制補(bǔ)體激活，抑制醛固酮分泌等。（二）藥代動(dòng)力學(xué) 單次靜脈注射平均半衰期60min，抗凝作用持續(xù)26h，皮下注射34h血漿濃度達(dá)高峰，作用維持12h。（三）適應(yīng)癥和禁忌癥 適應(yīng)癥：（1）防栓：預(yù)防外科大手術(shù)后和有血栓前狀態(tài)的患者血栓形成；（2）治栓：血管疾病如DVT、動(dòng)脈栓塞、肺栓塞、DIC等，其他疾病如急進(jìn)性腎小球腎炎、急性心梗、腦血栓等。 禁忌癥：（1）出血性疾病或有出血傾向者；（2）活動(dòng)性潰瘍??；（3）妊娠和產(chǎn)后、腦外科術(shù)后；（4）嚴(yán)重心、肝、腎功能不

4、全或有惡液質(zhì)者；（5）活動(dòng)性肺結(jié)核、尤其并發(fā)空洞者；（6）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎患者；（）有過(guò)敏性疾病或哮喘史者慎用；對(duì)口服抗凝藥或抗血小板藥者，如阿司匹林、低分子右旋糖酐等應(yīng)慎用。（四）不良反應(yīng)1.出血：最常見(jiàn)、最重要并發(fā)癥，發(fā)生率8-33%，與劑量過(guò)大、老年、心衰、肝功能不全、手術(shù)或創(chuàng)傷有關(guān)；2.血小板減少：一過(guò)性：靜注后不久，數(shù)小時(shí)恢復(fù)，可能是肝素引起一過(guò)性血小板聚集，停滯在某些區(qū)域所致；持久性：分中度減少和嚴(yán)重減少，可伴血栓形成，可能為體內(nèi)抗體損傷血小板和內(nèi)皮細(xì)胞所致，及時(shí)停藥可望恢復(fù)，LMW-H這種并發(fā)癥較少；3.骨質(zhì)疏松：少見(jiàn)，一般在大劑量用藥6個(gè)月以上，絕經(jīng)期婦女使用應(yīng)注意；4.血漿AT

5、- 水平下降：可導(dǎo)致肝素抗凝作用逐漸失效，LMW-H不引起AT- 水平下降；5.過(guò)敏反應(yīng)：由于制劑不純所致，表現(xiàn)為輕度支氣管痙攣流淚、鼻炎、蕁麻疹等，純化制劑發(fā)生率少于1%。低分子量肝素（一）藥理作用 1、抗血栓形成作用比肝素強(qiáng)，抗凝作用比肝素弱； 2、抗栓和抗凝作用時(shí)間比肝素長(zhǎng)； 3、對(duì)血小板的作用比肝素弱； 4、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物TFPI的作用和肝素相同； 5、增強(qiáng)纖維蛋白溶解作用和肝素相同。（三）適應(yīng)癥和禁忌癥 適應(yīng)癥： 1、預(yù)防（特別外科手術(shù)后）和治療靜脈血栓，血小板減少癥； 2、用于血液透析和體外循環(huán)的抗凝及停用肝素或華法林后的抗凝治療。禁忌癥：1、對(duì)本藥過(guò)敏或體外凝集反應(yīng)呈陽(yáng)性

6、、血小板減少癥、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、活動(dòng)性出血性疾病及孕婦禁用；2、與非甾體類抗炎藥、水楊酸類、口服抗凝藥同時(shí)應(yīng)用時(shí)可增加出血的危險(xiǎn)，應(yīng)慎用；3、對(duì)胃十二指腸潰瘍、嚴(yán)重肝或腎疾病、嚴(yán)重高血壓、視網(wǎng)膜血管病變、流產(chǎn)危險(xiǎn)等要特別慎用。不良反應(yīng)：1、出血：但出血的危險(xiǎn)性可能叫肝素少；2、血小板減少癥；3、其他：低醛固酮血癥伴高鉀血癥、皮膚壞死、過(guò)敏反應(yīng)和暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高等。二、主要依賴肝素輔因子的凝血酶抑制藥 硫酸皮膚素 廣泛存在于動(dòng)物組織中，常為肝素生產(chǎn)過(guò)程中的副產(chǎn)品，是一類正在開發(fā)的藥物。起抗凝作用較弱，通過(guò)肝素輔因子使凝血酶失活。可靜脈注射或肌內(nèi)注射。抗凝血酶原作用比肝素強(qiáng)10倍，對(duì)由凝血酶誘

7、導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用。主要用于防治手術(shù)后深部靜脈血栓，無(wú)出血等不良反應(yīng)。凝血酶直接抑制藥 重組水蛭素:主要用于急性心肌梗塞溶栓治療的輔助藥以預(yù)防冠狀動(dòng)脈再栓塞，動(dòng)靜脈血栓性疾病的防治、血管成形術(shù)、彌散性血管內(nèi)凝血、血液透析中的抗凝治療。不良反應(yīng)少，高劑量可引起出血，特別是有顱內(nèi)出血危險(xiǎn)者?？伸o脈注射、皮下注射和肌內(nèi)注射。 抗凝血酶：主要用于防治急性血栓，遺傳性和獲得性缺乏癥，因敗血癥、彌散性血管內(nèi)凝血、肝硬化、急性肝衰竭、腎病、子癇等引起的繼發(fā)性缺乏癥，也可用于手術(shù)創(chuàng)傷、妊娠或口服避孕藥所致的缺乏者。不良反應(yīng)偶見(jiàn)出血、發(fā)熱?？伸o脈注射或靜脈滴注。維生素K拮抗劑口服抗凝血藥 華法林（一）藥理

8、作用 抑制肝臟合成維生素K依賴的凝血因子-因子、及抗凝因子-PC、PS和其他蛋白質(zhì)（PZ及骨鈣素）。 華法令口服后90min血漿水平達(dá)高峰，半衰期35-45h，作用時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)5-6天。經(jīng)肝內(nèi)微粒體酶代謝，有致畸作用。（二）用法口服第一日5-20mg，次日根據(jù)凝血時(shí)間調(diào)整劑量或用維持量，每日2.57.5mg，年老體弱者劑量酌減。（三）適應(yīng)癥與禁忌癥適應(yīng)癥：1.外科術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成；2.肺栓塞及深靜脈血栓形成治療，可用3-6月，預(yù)防復(fù)發(fā)；3.預(yù)防來(lái)自心臟的動(dòng)脈栓塞。禁忌癥：出血性疾病，活動(dòng)性潰瘍，分娩或手術(shù)后不久，嚴(yán)重肝腎功能障礙，重癥高血壓，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，妊娠、先兆流產(chǎn)者忌用，老人、婦女

9、月經(jīng)期慎用。（四）副作用1.出血：最常見(jiàn)的副作用，停藥，靜脈注射維生素K1 12.5mg可使PT在24h內(nèi)恢復(fù)正常，對(duì)出血嚴(yán)重者可輸注凝血酶原復(fù)合物200400U；2.皮膚出血性壞死：不多見(jiàn)，常發(fā)生于用藥第1周，女性多見(jiàn)。可發(fā)生在腿部、乳腺、外生殖器等部位，停藥后消退，不留后遺癥。對(duì)先天性PC缺乏者，口服抗凝劑前應(yīng)先用肝素抗凝；3.其他：致畸胎、白細(xì)胞減少、發(fā)熱、肝腎功能受損、口腔潰瘍等，停藥，改肝素或抗血小板藥。體外抗凝藥枸櫞酸鈉：主要用于血液儲(chǔ)存和輸血時(shí)體外抗凝。每100ml全血中加入2.5枸櫞酸鈉10ml。輸入含枸櫞酸鈉的血液過(guò)多或過(guò)快時(shí)，如超過(guò)機(jī)體氧化速率，可致血鈣過(guò)度降低，從而影響心

10、肌收縮，此時(shí)可用氯化鈣或葡萄糖酸鈣救治?？寡“逅幬锏姆诸?常根據(jù)其作用機(jī)制將其分為： （1）抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物，包括環(huán)氧酶抑制劑、TXA2合成酶抑制劑和 TXA2受體阻斷劑 、增加血小板內(nèi)cAMP的藥物、環(huán)核苷酸磷酸二酯抑制藥等； （2）抑制ADP活化血小板的藥物； （3）血小板膜糖蛋白GPb/a受體拮抗劑； （4）其他。抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物一、環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林（Aspirin）藥理作用：1、抑制環(huán)氧化酶1（COX-I ），阻礙AA演變成TXA2。（COX-I 能將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2，血小板和血管內(nèi)皮素又將之轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓素A2。）2、抑制PG合成酶

11、，從而減少PGI2 與TXA2 的合成;3、抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。用法：通常首劑口服325mg，以后75325mg/d，或隔日一次，325mg/次，預(yù)防用量為75100mg。 阿司匹林口服后吸收迅速，大約30-40分鐘血漿濃度達(dá)到高峰，服藥1小時(shí)出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，但腸溶制劑需3-4小時(shí)血漿濃度方可達(dá)到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若為達(dá)到速效，而且在用腸溶片時(shí)，應(yīng)嚼碎服用。適應(yīng)癥：1、心絞痛：能減少心肌梗塞發(fā)生率和病死率。對(duì)剛發(fā)生的梗死，為控制血栓發(fā)展并增加冠狀動(dòng)脈血流量，可阿司匹林、肝素等合用，并連續(xù)應(yīng)用直到病情穩(wěn)定。2、心肌梗塞：能

12、降低心肌梗塞患者的復(fù)發(fā)，預(yù)防心肌梗塞者死亡。3、腦血管病：預(yù)防暫時(shí)性腦缺血的復(fù)發(fā)、缺血性腦卒中的發(fā)生和腦血管性死亡。4、預(yù)防再狹窄:常用于冠狀動(dòng)脈旁路冠狀血管成形術(shù)以預(yù)防再狹窄。不良反應(yīng)：主要有胃腸道不適、皮疹、血液疾病、急性間質(zhì)性腎功能衰竭、腎絞痛，偶可致急性腎功能衰竭。腎功能損害、潰瘍病患者禁用。二、TXA2合成酶抑制劑和 TXA2受體阻斷劑-奧扎格雷作用機(jī)理：本品為血栓烷（TX）合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2 （TXA2），促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管

13、作用。適應(yīng)癥及用法：1、改善腦血栓癥(急性期)：每次40-80mg，溶解到適量的電解質(zhì)液或糖液中，并以每次2小時(shí)持續(xù)靜脈滴注，每日2次，連續(xù)進(jìn)行1-2周。2、改善蛛網(wǎng)膜下出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮以及伴隨而產(chǎn)生的腦缺血癥狀：每天一次，每次用量80mg，溶解到適量的電解質(zhì)液或糖液中，并以24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注，連續(xù)用藥2周?？筛鶕?jù)年齡及癥狀適當(dāng)增減劑量。3、與其他抗血小板藥合用時(shí)，可減量。避免與含鈣液體(林格溶液等)混和注射以免發(fā)生混濁。 禁忌癥：某些出血性疾病患者(如出血性腦梗死、硬膜外出血、顱內(nèi)出血或并發(fā)有原發(fā)性腦室內(nèi)出血的患者)禁用?；加心X梗死癥的患者禁用。對(duì)本品有過(guò)敏史的患者禁用。有出血傾

14、向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重癥高血壓患者、重癥糖尿病、血小板減少的患者慎用。與抗血小板劑、血栓溶解劑、抗凝血?jiǎng)┖嫌脮r(shí)應(yīng)慎用，并注意監(jiān)測(cè)調(diào)整用藥劑量。不良反應(yīng)：1、 血液：有出血的傾向。2、肝腎：偶有GOT、GPT、BUN升高。3、消化系統(tǒng)：偶有惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、脹滿感。4、 過(guò)敏反應(yīng)：偶見(jiàn)蕁麻疹、皮疹等，發(fā)生時(shí)停止給藥。5、循環(huán)系統(tǒng)：偶有室上心律不齊、血壓下降，發(fā)現(xiàn)時(shí)減量或終止給藥。6、其他：偶有頭痛、發(fā)燒、 休克及血小板減少等。嚴(yán)重不良反應(yīng)可出現(xiàn)出血性腦梗塞、硬膜外血腫、腦內(nèi)出血、消化道出血、皮下出血等 。三、增加血小板內(nèi)cAMP的藥物 依前列醇：主要用于治療某些心血管疾

15、病作為抗血小板藥以防止高凝狀態(tài)；也用于嚴(yán)重外周血管性疾?。ɡ字Z?。贿€可試用于缺血性心臟病，子癇前期、子癇發(fā)作和血小板消耗性疾病。靜脈滴注時(shí)可出現(xiàn)低血壓、心率加快、面色潮紅、頭痛；也偶可致迷走神經(jīng)反射如心動(dòng)過(guò)緩，并伴有面色蒼白、出汗、惡心、腹部不適。 依洛前列素：是依前列醇的穩(wěn)定同類物，具有強(qiáng)大的血管擴(kuò)張及抑制血小板聚集作用。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，劑量如超過(guò)4ng/9kg.min)，常見(jiàn)頭痛、惡心、嘔吐、腹痛等。四、磷酸二酯酶抑制劑-雙嘧達(dá)莫藥理作用： （1）通過(guò)抑制血小板內(nèi)磷酸二酯酶（AC）的活性和抑制腺苷酸攝取，進(jìn)而激活血小板腺苷酸環(huán)化酶使cAMP濃度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板內(nèi)T

16、XA2 的生成。 （2）此外它還可增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2 的活性，亦可誘發(fā)血管內(nèi)膜釋放PGI2 以減少血小板聚集。 （3）它還能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對(duì)腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。高濃度時(shí)（50mg/ml）可抑制血小板的釋放反應(yīng)。適應(yīng)癥：常與阿司匹林或華法林聯(lián)用，防止血栓栓塞改善冠狀靜脈通道；也用于周圍血管病。不良反應(yīng)：常見(jiàn)消化道刺激癥狀，也可致頭痛、眩暈、面色潮紅、暈厥等。低血壓及心梗后血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者禁用。抑制活化血小板的藥物 噻氯匹定（TCPD，ticlopidine，力抗栓） 1、即抵克力得Ticlid，抑制凝血因子與血小板膜ADP依賴

17、性結(jié)合而阻礙血小板聚集的藥物 ，主要通過(guò)與ADP受體P2Y12 發(fā)生不可逆結(jié)合而競(jìng)爭(zhēng)性抑制ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，還可以抑制由A-A、膠原、TKR和血小板活化因子（PAF）等所引起的血小板聚集和釋放，其最終作用是干擾血小板膜糖蛋白b/a受體與Fib結(jié)合，從而抑制血小板激活。 2、口服吸收良好，24-48h起作用，3-5d達(dá)高峰，T1/2為 24-33h，生物利用度為80%-90%，開始服用的劑量為250mg/次，2次/d，1-2周后改為250mg，1次/d維持。主要用于不能耐受ASA的患者。 3、主要不良反應(yīng)為出血、 惡心、腹瀉（約10%），約有1%的可引起骨髓抑制，包括各類血細(xì)胞減少癥，不

18、良反應(yīng)多在用藥3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，故在用藥前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)經(jīng)常查血常規(guī)，每?jī)芍懿?次白細(xì)胞及血小板。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)，應(yīng)立即停藥。氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)：1、氯吡格雷是一個(gè)前體藥(自身沒(méi)有活性)，85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，肝功能不良者藥效減低。2、血漿消除半衰期為6-8小時(shí)，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活?？诜?小時(shí)起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2 天產(chǎn)生25%-30% 抑制率，第3-7 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)（40%-60% 抑制率），停藥5天恢復(fù)。負(fù)荷量300mg快速起效，3小時(shí)內(nèi)達(dá)到全面抑制血小板聚集作用，一般

19、先采用300mg負(fù)荷劑量，然后每日75 mg，至少1個(gè)月，可持續(xù)9個(gè)月。3、女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱。適應(yīng)癥：1、用于血栓栓塞性心腦血管病的防治：降低心肌梗塞的危險(xiǎn)性；2、用于體外循環(huán)或血液透析；3、周圍血管病：糖尿病視網(wǎng)膜病及血栓閉塞性脈管炎。不良反應(yīng)：與噻氯匹定比較優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)骨髓無(wú)毒性，不引起白細(xì)胞降低，其他不良反應(yīng)亦較輕。普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷（prasugrel）是第三代ADP受體拮抗劑，在肝臟代謝時(shí)幾乎不產(chǎn)生非活性代謝物，故療效優(yōu)于氯吡格雷，但出血風(fēng)險(xiǎn)亦有所增加。此外，氯吡格雷抵擋患者不會(huì)發(fā)生普拉格雷抵擋。在我國(guó)尚未上市。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示首劑給予60

20、mg負(fù)荷劑量，隨后天天給予10 mg維持劑量的普拉格雷可比首劑給予300 mg負(fù)荷劑量，隨后天天給予75 mg維持劑量的氯吡格雷產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更持久的血小板聚集抑制作用。血小板膜糖蛋白GPb/a受體拮抗劑 阿昔單抗 阿昔單抗是一種血小板膜糖蛋白b/a受體單克隆抗體的一個(gè)片段，屬第3 代抗血小板藥物。主要抑制凝血因子I （纖維蛋白原）與血小板膜糖蛋白b/a受體間的結(jié)合，為血小板聚集終末環(huán)節(jié)抑制劑，抗血小板作用強(qiáng)。 其特點(diǎn)是： 具有抗原性，可引起免疫反應(yīng)； 與血小板結(jié)合是不可逆的； 選擇性差，可與其他受體結(jié)合，其耐受性和安全性均不及替羅非班和拉米非班， 此類藥物需靜脈注射，起效快，主要用于急性冠

21、狀動(dòng)脈綜合征和冠狀動(dòng)脈內(nèi)介人治療。常以0.25 mg/kg靜脈推注，并繼承以10g/min 速度滴注，抑制血小板聚集作用可維持12小時(shí)。因給藥不便，一般不用于長(zhǎng)期治療。該藥可引起嚴(yán)峻出血和血小板減少。其他血小板IIb/IIIa受體拮抗劑替羅非班（Tirofiban）、埃替巴肽（Eptifibatide）可用于不穩(wěn)定型心絞痛、非Q 波型心肌梗死、冠脈介入治療前。通過(guò)與血小板膜上GPb/a受體結(jié)合占據(jù)了其上的結(jié)合位點(diǎn)使血小板GPb/a受體不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制了血小板聚集。替羅非班（欣維寧）4小時(shí)內(nèi)按每分鐘靜脈輸注0.15g/kg，可產(chǎn)生97% 的ADP引起的血小板聚集的抑制，血漿半衰期1

22、.6小時(shí)，停藥后1.5小時(shí)血小板聚集恢復(fù)正常；海內(nèi)目前批準(zhǔn)使用的僅有國(guó)產(chǎn)替羅非班(欣維寧)，詳細(xì)用法為10g/kg靜脈推注繼以0. 15g/(kgmin)靜脈滴注24 -36小時(shí)；埃替巴肽靜脈輸注90g/kg，之后1g/(kgmin) 4小時(shí)，可使ADP引起的血小板聚集由靜注前的80%降到靜注后的15%。該類藥物與糖蛋白b/a結(jié)合后可形成新抗原，可發(fā)生血小板減少，腎功能衰竭者慎用。其他抗血小板藥物（1）吲哚布芬;（2）達(dá)唑氧苯（Dazoxiben）;（3）前列腺素E 1 及其衍生物;（5）競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑:GR 32193 ，人工合成RGDS，酮色體（Ketanserin），磺曲苯（Sulotro

23、ban）。1、口服吸收快，2小時(shí)后血漿濃度達(dá)峰值，半衰期為6-8小時(shí)，12小時(shí)后仍有顯著抑制作用（90%），24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。血漿蛋白結(jié)合率99%，75%的藥物以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式隨尿排泄，部分以原形排出。 2、口服，每日2次，每次100-200mg，飯后口服。65歲以上老年患者及腎功能不全患者每天以100-200mg為宜。 3、 常見(jiàn)消化不良、腹痛、便秘、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、齒齦出血等。如出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚過(guò)敏立即停藥。 4、對(duì)本品過(guò)敏者禁用；先天或后天性出血疾病患者禁用；孕婦及哺乳期婦女禁用。有胃腸道活動(dòng)性病變者慎用，使用非甾體抗炎藥的患者慎用。應(yīng)避免與其它抗凝血藥或阿司匹林等同時(shí)服用。苯磺唑酮

24、苯磺唑酮（sultinpyrazone，SPZ）又稱苯磺保泰松、亞磺吡拉宗，是保泰松的吡唑類衍生物，1965年發(fā)現(xiàn)有抗血小板作用。SPZ的抗血小板機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性抑制血小板COX-1，又有人報(bào)道認(rèn)為SPZ對(duì)PAF有拮抗作用，具有阻止血小板黏附和聚集，延長(zhǎng)血小板存活時(shí)間。 用量0.2g/次，3-4次/d，口服。副作用:少數(shù)人有胃腸道刺激癥狀和造血功能抑制，與進(jìn)食同時(shí)服藥可減輕胃腸道反應(yīng)，有潰瘍史者慎用。吲哚布芬（Indobufen）抗血小板藥物的應(yīng)用原則 注意長(zhǎng)期應(yīng)用的低劑量原則：長(zhǎng)期應(yīng)用選擇最低的有效劑量：心腦血管病二級(jí)預(yù)防，阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；心腦血管病一級(jí)預(yù)防，阿

25、司匹林75 mg/d?？寡“逅幬飩€(gè)體化應(yīng)用 1、抗血小板藥物不良反應(yīng)的影響因素主要有：消化道潰瘍或潰瘍并發(fā)癥史（特別是幽門螺桿菌感染）；年齡65歲；使用大劑量的阿司匹林；同時(shí)服用皮質(zhì)類固醇；同時(shí)服用其他抗栓藥物（多種抗血小板藥物聯(lián)用，與抗凝藥或非甾體抗炎藥聯(lián)用）；存在其他嚴(yán)重疾病如肝腎功能不全等。 2、抗血小板藥不宜與銀杏葉萃取物并用，患有心臟病、腦梗塞、各種血栓癥并且在服用丙酮芐羥香豆素（華法令）等抗血小板藥的時(shí)候，應(yīng)該盡量避免同時(shí)服用銀杏萃取物?？寡“逅幬飩€(gè)體化應(yīng)用的主要原則 識(shí)別胃腸出血高?；颊撸扇》e極的防治措施 （1）對(duì)于需要長(zhǎng)期進(jìn)行抗血小板治療的患者，首先進(jìn)行消化道出血危險(xiǎn)因素

26、的評(píng)估，對(duì)于有潰瘍病史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)行幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）檢測(cè)，對(duì)于陽(yáng)性患者給予根除。同時(shí)，監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期抗血小板治療中的胃腸道并發(fā)癥，注意有無(wú)黑便并常規(guī)進(jìn)行便潛血檢查。 （ 2）對(duì)于有消化道出血史、消化性潰瘍史、聯(lián)合抗血小板治療、合用抗凝藥物等的患者，應(yīng)加用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）（如奧美拉唑、埃索美拉唑）或H2-受體拮抗劑（H2RA）（如法莫替丁、雷尼替?。┖陀行У酿つけＷo(hù)劑（如硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍、替普瑞酮）；若無(wú)以上因素但存在：年齡65歲；使用激素；消化不良或胃食道返流性疾病以上2項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素者，

27、也應(yīng)使用有效的黏膜保護(hù)劑，必要時(shí)加用PPI或H2RA治療。由于長(zhǎng)期治療PPIs療效優(yōu)于H2RA，故應(yīng)首選PPIs。 （3）鑒于長(zhǎng)期應(yīng)用低劑量阿司匹林的患者前3個(gè)月內(nèi)胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率最高，故建議在此期間聯(lián)合應(yīng)用上述抑酸劑及胃黏膜保護(hù)劑，此后應(yīng)注意隨訪，按需服用。 （4）對(duì)于發(fā)生潰瘍出血，潛血陽(yáng)性患者，需暫時(shí)停止服用阿司匹林直至潰瘍愈合，在潰瘍治愈8周后可恢復(fù)抗血小板治療。同時(shí)加用抑酸劑及胃黏膜保護(hù)劑。 凝血酶間接抑制藥一、主要依賴的凝血酶抑制藥 肝素（一）藥理作用. .抗凝作用：通過(guò)以下途徑，延緩和阻止纖維蛋白形成。（1 1）抗凝血酶作用：使AT-AT-構(gòu)型改變，加速AT-AT-對(duì)凝血酶的

28、中和。（2 2）中和活化的因子a a、和a a：不同分子量的肝素組分具有不同的酶抑制作用。8 8個(gè)或8 8個(gè)以上單糖 加速AT- AT- 與aa相互作用，對(duì)凝血酶無(wú)作用，而含1616個(gè)或1616個(gè)以上單糖殘基的較大寡糖，既加速AT- AT- 與aa的作用，也加速AT- AT- 與凝血酶、a a的結(jié)合分離LMWHLMWH。. .對(duì)血小板的作用：促進(jìn)血小板聚集。肝素分子上有兩種結(jié)合部位，分別對(duì)AT- AT- 和血小板有親和力。HMW-HHMW-H有足夠部位與血小板作用，引起血小板功能改變，導(dǎo)致出血副反應(yīng)，而LMW-HLMW-H分子量小，引起血小板功能障礙的作用減弱，故引起出血的副反應(yīng)較少。3.3.

29、肝素的其他作用： （1 1）促纖維蛋白溶解； （2 2）防止血管內(nèi)皮損傷； （3 3）降低血粘度； （4 4）增強(qiáng)血管對(duì)白蛋白及紅細(xì)胞的通透性； （5 5）其他：抑制血小板源生長(zhǎng)因子促平滑肌增殖作用，抑制補(bǔ)體激活，抑制醛固酮分泌等。禁忌癥：1、對(duì)本藥過(guò)敏或體外凝集反應(yīng)呈陽(yáng)性、血小板減少癥、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、活動(dòng)性出血性疾病及孕婦禁用；2、與非甾體類抗炎藥、水楊酸類、口服抗凝藥同時(shí)應(yīng)用時(shí)可增加出血的危險(xiǎn)，應(yīng)慎用；3、對(duì)胃十二指腸潰瘍、嚴(yán)重肝或腎疾病、嚴(yán)重高血壓、視網(wǎng)膜血管病變、流產(chǎn)危險(xiǎn)等要特別慎用。不良反應(yīng)：1、出血：但出血的危險(xiǎn)性可能叫肝素少；2、血小板減少癥；3、其他：低醛固酮血癥伴高鉀血

30、癥、皮膚壞死、過(guò)敏反應(yīng)和暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高等。二、主要依賴肝素輔因子的凝血酶抑制藥 硫酸皮膚素 廣泛存在于動(dòng)物組織中，常為肝素生產(chǎn)過(guò)程中的副產(chǎn)品，是一類正在開發(fā)的藥物。起抗凝作用較弱，通過(guò)肝素輔因子使凝血酶失活。可靜脈注射或肌內(nèi)注射。抗凝血酶原作用比肝素強(qiáng)10倍，對(duì)由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用。主要用于防治手術(shù)后深部靜脈血栓，無(wú)出血等不良反應(yīng)。氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)：1、氯吡格雷是一個(gè)前體藥(自身沒(méi)有活性)，85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，肝功能不良者藥效減低。2、血漿消除半衰期為6-8小時(shí)，活性代謝物半衰期為30分鐘，活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活?？诜?小時(shí)起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2 天產(chǎn)生25%-30% 抑制率，第3-7 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)（40%-60% 抑制率），停藥5天恢復(fù)。負(fù)荷量300mg快速起效，3小時(shí)內(nèi)達(dá)到全面抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg負(fù)荷劑量，然后每日75 mg，至少1個(gè)月，可持續(xù)9個(gè)月。3、女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱。適應(yīng)癥：1、用于血栓栓塞性心腦血管病的防治：降低心肌梗塞的危險(xiǎn)性；2、用于體外循環(huán)或血液透析；3、周圍血管?。禾悄虿∫暰W(wǎng)膜病及血栓閉塞性脈管炎。不良反應(yīng)：與噻氯匹定比較優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)骨髓無(wú)毒性，不引起白