妊娠合并甲狀腺功能不良

1、妊娠合并甲狀腺功能不良整理篇妊娠合并甲狀腺功能不良甲狀腺疾病是常見的內(nèi)分泌疾病, 而育齡婦女是甲狀腺疾病的高發(fā)人群?？煞譃樵屑谞钕偌膊『喜⑷焉锛叭焉镏邪榘l(fā)甲狀腺疾病兩大類。孕婦由于下丘腦一垂體甲狀腺軸系統(tǒng)處于一種特殊的應(yīng)激狀態(tài), 甲狀腺激素的產(chǎn)生和代謝發(fā)生改變同時, 妊娠也帶來母體免疫狀態(tài)的變化。因此, 甲狀腺的功能及其自身抗體表現(xiàn)出許多特殊的變化。目前為止, 對不同孕期婦女的甲狀腺功能變化的研究很少,但是妊娠合并甲狀腺功能不良卻對孕婦及胎兒及新生兒有嚴(yán)重的不良影響。妊娠期甲狀腺功能變化： （一）妊娠期間碘代謝的變化 1 、血漿碘清除率增加； 2 、尿碘排出增加； 3 、提供碘給發(fā)育中的胎兒

2、。 正常妊娠婦女處于相對缺碘狀態(tài)：妊娠婦女每日飲食碘需要量 200ug ，一般人群 75-150ug 。 （二）妊娠期血清TSH水平的變化 1 、 TSH是垂體TSH細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素； 2 、 TSH與hCG同屬糖蛋白激素家族成員，二者亞單位相同，亞單位具有 38同源性； 3 、 TSH與hCG在結(jié)構(gòu)和功能上存在部分同源性； 4 、 妊娠期間，特別是孕早期人hCG分泌大量增加。 （三）血TBG水平的變化 1 、妊娠期間，雌激素水平增加，雌激素促進肝臟TBG合成，減少TBG清除； 2 、妊娠期間血漿TBG水平增加。 （四）血甲狀腺激素水平的變化 1 、妊娠期間，血清TBG水平增加； 2

3、、循環(huán)T4和T3 大多數(shù)與 TBG 結(jié)合； 3 、妊娠期間，血清 TT3 、TT4 水平增高。 妊娠合并甲狀腺功能不良分類：妊娠合并甲亢：包括妊娠一過性甲狀腺毒癥、妊娠Graves病(GravesDisease, GD)及甲亢合并妊娠等幾種情況；診斷：（TSH的正常值范圍為0.3一4.8Mu/L，F(xiàn)T3正常值范圍為2.3一6.3Pmol/l， FT4正常值范圍為10.3一24.5pmol/L，TPOAb大于50kU/L 為作陽性。）TSH小于0.3mu/L, FT4和或FT3水平升高者，診斷為臨床甲狀腺功能亢進癥甲亢, 而TSH小于0.3mu/L, FT4和FT3水平正常者診斷為亞臨床甲亢。不

4、良影響： 1 妊娠合并甲亢對胎兒影響妊娠期甲亢如治療不當(dāng),或未經(jīng)治療易發(fā)生死產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒甲亢或甲減。有報道,妊娠期用藥或手術(shù)治療的甲亢母親胎死宮內(nèi)發(fā)生率為5 %7 % ,早產(chǎn)率為4 %11 % ,而非治療組胎死宮內(nèi)為24 % ,早產(chǎn)率為53 %。胎兒的結(jié)局與母親的甲狀腺毒癥的控制程度有關(guān)。（甲亢胎兒常表現(xiàn)為生長受限,心動過速可作為診斷胎兒甲狀腺毒癥的指征,并可見到心衰所致的非免疫性水腫。超聲可協(xié)助診斷胎兒甲狀腺疾病,妊娠早期經(jīng)陰道檢測,17 周后可經(jīng)腹壁檢查。胎兒甲狀腺增大可作為母親抗甲狀腺藥物使用的參考。如果在減少用藥的情況下胎兒甲狀腺仍持續(xù)增大,提示可能發(fā)生胎兒甲狀腺毒癥,這與經(jīng)

5、胎盤至胎兒的甲狀腺刺激抗體有關(guān),其滴定度與胎兒甲亢的危險相關(guān)。經(jīng)臍帶穿刺檢測胎兒甲狀腺刺激抗體可協(xié)助診斷,這更適于那些臨床甲狀腺功能正?；蚍眉谞钕偎氐哪赣H。如高度懷疑胎兒甲亢,可經(jīng)臍靜脈穿刺取血檢測甲狀腺素水平,對確定胎兒甲亢和及時治療有重要意義,可降低新生兒死亡率。出生后新生兒甲狀腺超聲診斷對臨床的評價很有意義。經(jīng)胎盤獲得的甲狀腺刺激免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin ,TSI) 則可引起胎兒甲狀腺腫及甲亢;促甲狀腺激素(TSH) 受體抵抗抗體亦可存在于母親的血漿中,并通過胎盤到達胎兒,造成胎兒甲低,但不發(fā)生甲狀腺腫。臨床鑒別以上情況較為困難,

6、通過新生兒甲狀腺功能的光譜分析可以幫助鑒別。）2.新生兒的影響母親甲亢,其新生兒發(fā)生甲亢的幾率1 %以上。(留臍帶血了解新生兒甲狀腺功能)其中16 %的新生兒死亡、皮膚發(fā)育異常等,還會出現(xiàn)新生兒體格瘦小、肌無力、心動過速、發(fā)熱、呼吸窘迫或新生兒高膽紅素血癥。查體可發(fā)現(xiàn)新生兒甲狀腺腫大、突眼、心功能不全、顱骨發(fā)育不全,甚至出現(xiàn)甲狀腺危象。一般來說,新生兒甲亢常為自限性疾病,持續(xù)24 個月后可自行緩解,癥狀明顯者可使用丙硫氧嘧啶治療。（新生兒甲亢的癥狀、體征可表現(xiàn)在出生時或延遲數(shù)天,一般多在生后10 天左右就已明顯,也有報告遲至出生后45 天才表現(xiàn)出來的,這可能與母親抗甲狀腺藥物的作用或某種阻斷抗

7、體的存在有關(guān)。如果母親妊娠晚期的TSH 結(jié)合抑制免疫球蛋白及TSH 免疫球蛋白水平與新生兒期高度相關(guān),新生兒則有可能發(fā)展為甲亢。母親孕期甲亢控制不滿意,其新生兒是甲亢的高危人群,出生以后,等到經(jīng)胎盤獲得的母親抗甲狀腺藥物代謝清除后即可作出診斷。（妊娠期抗甲狀腺藥物的使用是否影響子代的智能及體格發(fā)育已被關(guān)注,Burrow 等經(jīng)過不同觀察組數(shù)年的縱向研究,證實用藥組較對照組無明顯差異。妊娠期甲亢治療性用藥對胎兒發(fā)育的影響值得關(guān)注,連小蘭等報告的111 例妊娠期甲亢回顧性調(diào)查顯示,新生兒畸形率高達6.13 %(7/ 111) ,其中未服藥組新生兒先天畸形1 例(1.16 %) ,丙硫氧嘧啶組胎兒先天

8、畸形1 例(3.16 %) ,甲巰咪唑組新生兒先天畸形5 例(4.117 %) ,三組間比較,差異有顯性意義( P = 01000) 。兩組間進一步比較顯示,甲巰咪唑組新生兒先天畸形發(fā)生率顯著高于未用藥組= 01000) 和丙硫氧嘧啶組( P = 01003) ,結(jié)果提示:甲巰咪唑?qū)μ褐禄酗@著作用。其畸形主要為六指畸形、趾并趾畸形、關(guān)節(jié)畸形、腎盂積水、無腦兒、脊柱裂、十二指腸閉鎖等。Walter 等報告了3 例母親服用丙硫氧嘧啶新生兒甲狀腺腫大的病例,2 例可見到頸部腫塊,2 例有呼吸困難,均經(jīng)CT、MRI、B 超證實了甲狀腺腫大。雖然其甲狀腺功能可自行恢復(fù),但伴隨的呼吸困難則需要臨床監(jiān)護

9、、治療。新生兒頸部腫塊的鑒別診斷應(yīng)考慮這一原因。PTU 治療常伴有新生兒甲狀腺腫大性甲減。3.對孕婦的影響主要是心衰和甲亢危象，嚴(yán)重可導(dǎo)致孕婦死亡。藥物治療：甲亢患者的孕前期治療：孕前甲亢患者最好將病情控制后（可以用藥物治療或是手術(shù)治療，行放射性碘治療者在最后一次治療4個月以上再懷孕，孕期不能隨意停藥），懷孕前3個月保持甲狀腺功能正常再妊娠。妊娠期甲亢的治療：a 妊娠一過性甲狀腺毒癥一般不需要藥物治療；b 癥狀嚴(yán)重、持續(xù)時間長的可考慮首選短期應(yīng)用抗甲狀腺藥物(ATD) ,癥狀緩解即可停用。根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整藥物劑量。在治療孕期甲亢的時候,必須牢記我們在同時治療兩個人:母親和胎兒。1抗甲狀腺藥物

10、可選擇丙基硫氧嘧啶( PTU)與甲硫咪唑(MM I) 。MM I與PTU同樣有效,使甲狀腺功能達到正常的時間也相似(78周) 。但由于PTU與血漿蛋白結(jié)合比例高,胎盤通過率低于MM I ( PTU 通過胎盤的量僅是MM I的1 /4) ,傳統(tǒng)上認(rèn)為PTU優(yōu)于MM I。此外,MM I所致的皮膚發(fā)育不全、氣管食管瘺、面部畸形等較PTU多見,所以治療妊娠期甲亢首選PTU,MM I作為二線藥物。ATD治療目標(biāo):妊娠期甲亢的治療目標(biāo)是使用最小劑量的ATD,在盡可能短的時間內(nèi)達到和維持血清FT4在非孕正常范圍的上1/3。促甲狀腺激素( TSH)濃度處于或略低于對應(yīng)孕期95%可信區(qū)間。如果甲亢復(fù)發(fā)，可以從新

11、開始用藥，用藥劑量為停藥時劑量的2倍。用法及監(jiān)測指標(biāo):起始劑量PTU 50100mg, 1次/8h（或MM I 20mg）, 1次/d,密切監(jiān)測甲狀腺功能,及時減少藥物劑量。但fT4水平開始下降時，應(yīng)將劑量減半，治療初期每2周檢查甲狀腺功能（fT4）,治療后期可延長至46周。因血清TSH（治療后約8周恢復(fù)正常）抑制狀態(tài)的恢復(fù)滯后于FT4正常后數(shù)周,因此不以TSH水平作為監(jiān)測指標(biāo)。妊娠期間禁止合并使用左甲狀腺素( L2T4 ) , 因可能增加所需ATD劑量。致畸性:雖然尚缺乏前瞻性研究探討致畸率,多項報道顯示MM I與先天性異常有關(guān)。這些異常也可能是“胚胎病”的一部分,還可表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、聽力喪

12、失、面容畸形等。自1940年P(guān)TU問世以來,只有1例報道新生兒肝炎及淋巴細(xì)胞高敏與PTU透過胎盤相關(guān)。長期隨訪研究顯示,宮內(nèi)暴露于ATD的胎兒日后體力和智力與正常孩子無明顯差別 1 。2普奈洛爾受體阻滯劑尤其普奈洛爾對主要用于控制甲亢癥狀（如心悸等）及術(shù)前準(zhǔn)備非常有效。但是孕期持續(xù)應(yīng)用可能引起胎兒生長受限,以及自發(fā)性流產(chǎn)、產(chǎn)程延長、新生兒心動過緩等并發(fā)癥,須慎重使用。3碘劑碘劑可自由通過胎盤導(dǎo)致新生兒甲狀腺腫與甲減,不推薦用于孕期甲亢。有研究顯示輕度GD孕婦每天給予低劑量碘劑( 640mg/d) ,引起6%的新生兒TSH升高 1 。因此,碘劑不作為一線治療,僅小劑量用于術(shù)前準(zhǔn)備或治療甲亢危象。

13、4放射性碘劑妊娠和哺乳期任何以診斷或治療為目的的放射性碘應(yīng)用都是禁忌的。育齡婦女在行131 I治療前一定確定未孕。如果選擇131 I治療,治療后至少6個月內(nèi)應(yīng)避免懷孕。妊娠合并甲狀腺危象的治療:內(nèi)科和產(chǎn)科醫(yī)師共同協(xié)作治療1 抑制甲狀腺素(TH) 合成此項措施應(yīng)在確診后立即并最先進行,首選丙硫氧嘧定( PTU) ,首次劑量600 mg ,或他巴唑(MMI) 60 mg ,口服或經(jīng)胃管注入,繼用PTU 200 mg 或他巴唑20 mg 口服,3 次/ 日。2 抑制TH 釋放服用PTU 后12 小時再用復(fù)方碘溶液,首劑3060 滴,以后每68 小時510 滴,或用碘化鈉0151. 0 g 加入10

14、%葡萄糖氯化鈉液中靜脈滴注1224 小時,以后視病情而逐漸減量,一般使用37 天停藥,如患者對碘劑過敏,可改用碳酸鋰0151. 0 g/ d ,分3 次口服,連服數(shù)日。3 抑制組織T4 轉(zhuǎn)換為T3 和(或) 抑制T3 與細(xì)胞受體結(jié)合PTU、碘劑和受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素均可抑制組織T4 轉(zhuǎn)換為T3 ;如無哮喘或心功能不全,應(yīng)加用普奈洛爾3050 mg ,每68 小時口服1 次,或者1mg 經(jīng)稀釋后緩慢靜脈注射,視需要可間歇給藥35次;長期使用該藥可導(dǎo)致子宮收縮、FGR、新生兒呼吸抑制等,故除非必要,應(yīng)盡量避免使用該藥;由于氫化可的松除可抑制組織T4 轉(zhuǎn)換為T3 、阻滯TH 釋放,降低組織對TH

15、的反應(yīng)外,還可增強機體的應(yīng)激能力、有促胎肺成熟的作用,故妊娠合并甲狀腺危象時常用氫化可的松100 mg 加入5 %10 %葡萄糖氯化鈉液中靜脈滴注,每68 小時1 次。4 降低血TH 濃度在上述常規(guī)治療不滿意時,可選用血液透析、腹膜透析或血漿置換等措施降低血TH濃度。5 支持治療監(jiān)護心、腎、腦功能,迅速糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂,補充足夠的葡萄糖、熱量和多種維生素等。6 對癥治療包括供氧、降溫、防治感染。呼吸道管理:半坐臥位,頭偏于一側(cè),及時清理呼吸道分泌物,保持氣道通暢。高流量(68 L/ min) 面罩給氧。高熱者給物理降溫,必要時給中樞性解熱藥。注意避免用乙酰水楊酸類解熱藥(因可使FT3

16、 ,FT4 升高) 。利血平1 mg ,每68 小時肌內(nèi)注射1 次,必要時可試用異丙嗪、哌替啶各50 mg 靜脈滴注。選用廣譜抗生素防治感染。7 產(chǎn)科處理待甲狀腺危象控制后24 小時,應(yīng)積極選擇終止妊娠,短期內(nèi)陰道分娩困難者,剖宮產(chǎn)分娩較適宜;若采用陰道分娩,宜行硬脊膜外麻醉鎮(zhèn)痛分娩并行陰道助產(chǎn),盡量縮短第二產(chǎn)程。若采用剖宮產(chǎn),患者麻醉鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜應(yīng)充分,減輕刺激,避免應(yīng)激反應(yīng),盡量控制心率在100/ min 以下及血壓在正常范圍,術(shù)后2448 小時予充分的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛。另外,產(chǎn)婦不宜哺乳。妊娠合并甲狀腺危象患者的死亡與并發(fā)癥的存在與否,處理是否及時有密切關(guān)系,經(jīng)過以上綜合治療,血中T3 濃度一般

17、可于2448 小時內(nèi)恢復(fù)正常水平,妊娠合并甲狀腺危象患者病情得到控制。注意在達到正常代謝狀態(tài)之前必須繼續(xù)綜合治療,達到正常代謝狀態(tài)之后逐漸停用碘劑和腎上腺皮質(zhì)激素。8 消除甲狀腺危象誘因在良好麻醉下手術(shù)、分娩鎮(zhèn)痛、控制感染及避免刺激等。哺乳期ATD治療中國甲狀腺疾病診治指南指出:近20年的研究表明,哺乳期ATD的應(yīng)用對于后代是安全的,但是應(yīng)當(dāng)監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能;母親應(yīng)該在一次哺乳完畢后服用ATD,間隔34h之后再進行下一次哺乳 2 。MM I的乳汁排泌量是PTU的7倍,所以哺乳期治療甲亢,首選PTU。6胎兒和新生兒甲亢的藥物治療611胎兒甲亢胎兒甲亢診斷和治療均非常困難。如果臨床有確切證據(jù)診斷胎兒甲亢,可考慮經(jīng)孕婦服用ATD來治療。開始劑量PTU 150300mg/d, 12周減少劑量,以控制胎心率 140 /min為目標(biāo)。