華法林得相互作用

1、華法林得藥物相互作用華法林為香豆素類口服抗凝藥,就是使用廣泛得一種抗凝劑,主要用于血栓栓塞性疾病,多種外科、介入手術后也須常規(guī)服用,還可以用于房顫病人得治療。本品迅速完全從胃腸道吸收.分布容積較小,與血漿蛋白大量結合,通過抑制維生素K依賴性凝血因子得合成而發(fā)揮抗凝作用。首次給藥后約7296 小時達最大效應,平均生物半衰期為35 小時,一周后達血漿穩(wěn)態(tài),由肝代謝。許多因素可影響病人對華法林得反應,如年齡、飲食,現(xiàn)有疾病與合用藥物。這些相互作用可致抗凝作用減弱或致嚴重出血,應避免與有相互作用得藥物合用,在必須合用時,應在用藥開始、調(diào)整劑量與治療結束時對病人進行監(jiān)測,以保證安全應用。一、華法林與其她

2、藥物、食物相互作用得主要機制1、華法林主要經(jīng)肝臟細胞色素 P450（CYP）酶系代謝，能抑制CYP活性得藥物均可使華法林得代謝減慢,半衰期延長,抗凝作用增強;反之亦然。華法林含2 種異構體,S型經(jīng)肝臟CYP2c9酶代謝,R型由CYP3A4等酶代謝。2、華法林與血漿蛋白（主要就是白蛋白）結合率高達98%99%,但只有游離華法林能發(fā)揮抗凝作用,因此,與血漿蛋白結合率高得藥物與食物可競爭性抑制華法林與血漿蛋白結合,使游離華法林濃度增加,抗凝作用增強。二、與華法林合用能增強抗凝作用得藥物有:1、 與血漿蛋白得親與力比本品強,競爭結果使游離得華法林增多,如阿司匹林、保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯貝丁酯、

3、磺胺類藥、丙磺舒等;2、 抑制肝微粒體酶,使本品代謝降低而增效,如氯霉素、別嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、單胺氧化酶抑制藥等;3、 減少維生素K 得吸收與影響凝血酶原合成得藥物,如各種廣譜抗生素、考來烯胺（消膽胺）等 ;4、 能促使本品與受體結合得藥物,如奎尼丁、甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍;5、干擾血小板功能,促使抗凝作用更明顯得藥物,如大劑量阿司匹林、水楊酸類、前列腺素合成酶抑制劑、氯丙嗪、苯海拉明等;6、此外還有口服降糖藥、丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、磺吡酮、腎上腺皮質激素、苯妥英鈉、鏈激酶、尿激酶等。需要說明得就是,華法林應盡量避免與上述藥物合用,以防抗凝作用增強而引起出血 ,如必須合用,應

4、密切監(jiān)測本品得血藥濃度,并調(diào)整劑量。三、與華法林合用能減弱抗凝作用得藥物有:1、抑制其吸收得藥物,如制酸藥、止瀉藥;2、肝藥酶誘導劑,如卡馬西平、巴比妥類、灰黃霉素、利福平等;3、能促進凝血因子合成得藥物,如維生素K 族、口服避孕藥、雌激素等。以上藥物與華法林合用時,應適當增加本品得劑量。四、 華法林與常見藥物得相互作用分述如下:（一 ）制酸藥:1、 H2 拮抗劑西咪替丁可增加血清華法林水平致出血,雖然并不就是所有病人都會發(fā)生 ,但一旦發(fā)生、影響較大。該藥可抑制代謝華法林得肝藥酶。2、 雷尼替丁,尼扎替丁與法莫替丁一般不與華法林發(fā)生相互作用,但也有報道可增加抗凝作用、因此在起始治療時應進行監(jiān)測

5、。法莫替丁不與肝臟細胞色素P450酶作用 ,故不影響華法林得代謝。3、質子泵抑劑奧奧美拉唑通過作用于CYP450 酶系而延緩華法林得清除,雖有必要進行監(jiān)測但臨床意義不大。蘭索拉唑對CYP450 酶系有輕微得誘導作用,因此 ,合用時應小心。4、碳酸氫鈉片、硫糖鋁與華法林合用,后者使吸收減少。硫糖鋁偶可致華法林作用減少 ,雖可合用但應監(jiān)測抗凝作用,推薦間隔2 小時分開使用、因硫糖鋁可能吸附胃腸道中得華法林而減少其吸收,（二 ）抗抑郁藥:選擇性5-HT重攝取抑制劑（SSRI）與華法林得相互作用程度不同。1、氟西汀則對華法林影響極少,但也有相互作用得報道。2、帕羅西汀與華法林間有藥效學得相互作用,可增

6、加出血傾向但不影響INR 值。3、有報道舍曲林可增加華法林得作用,可致血小板減少、異常出血或紫瘢。應密切監(jiān)測凝血酶原時間。（三 ）降糖藥 :苯乙雙胍片、二甲雙胍片可加強抗凝藥（如華法林等）得抗凝血作用,可致出血傾向。（四 ）抗菌藥物除利福平外,多數(shù)抗菌素可增加華法林得抗凝作作用,如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物,甲硝唑、磺胺類藥物、部分喹諾酮類藥物、部分頭孢菌素類藥物,四環(huán)素類藥物與復方磺胺甲嗯哇、前4種藥物可能降低代謝華法林得肝藥酶而影響華法林得活性,致抗凝作用增加。其余可能得機制不明。1、青霉素類:阿莫西林/克拉維酸鉀、氨芐西林/舒巴坦鈉、芐星青霉素可加強華法林得作用。2、大環(huán)內(nèi)酯類:(1)長期服

7、用華法林得患者應用紅毒素片時可導致凝血酶原時間延長,從而增加出血得危險性,老年病人尤應注意。兩者必須同時使用時,華法林得劑量宜適當調(diào)整,并嚴密觀察凝血酶原時間。(2)臨床上阿奇霉素與華法林合用可增強后者得抗凝作用。(3)克拉霉素片會增強華法林得作用。羅紅霉素對華法林得代謝基本沒有影響。3、喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物可提高抗凝藥華法林或其衍生物得作用。這些藥物合用,應嚴密監(jiān)測凝血酶原時間或其它凝血試驗。(1)曾有報道患者同時服用抗凝劑與包括莫西沙星在內(nèi)得抗生素抗凝活性升高。其危險因素包括感染(及其炎癥過程),年齡與患者得一般情況。盡管莫西沙星與華法林得相互作用在臨床試驗中未經(jīng)證實，但應監(jiān)測INR,

8、如有必要應調(diào)整口服抗凝劑得劑量。(2)培氟沙星注射液、依諾沙星、諾氟沙星與抗凝藥華法林同用時可增強后者得抗凝作用,合用時應嚴密監(jiān)測患者得凝血酶原時間,并調(diào)整劑量。左氧氟沙星影響較小。4、硝基咪唑類藥物(1)甲硝唑片能抑制華法林與其她口服抗凝藥得代謝,加強它們得作用,引起凝血酶原時間延長。(2)替硝唑能抑制華法林與其她口服抗凝藥得代謝,加強她們得作用,引起凝血酶原時間延長。(3)奧硝唑能抑制抗凝藥華法林得代謝,使其半衰期延長,增強抗凝藥得藥效,當與華法林同用時,應注意觀察凝血酶原時間并調(diào)整給藥劑量。5、抗真菌藥:全身使用得抗真菌藥物如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑與咪康唑可增加華法林得抗凝作用,部分因

9、影響肝藥酶而引起。(1)在一項藥物相互作用得研究中,氟康唑可使服用華法林得健康男性志愿者得凝血酶原時間延長(12%)。 上市后得臨床報道稱,同其她唑類抗真菌藥相仿,接受氟康唑治療并同服華法林治療得患者隨著凝血酶原時間延長可發(fā)生出血性不良事件(皮下淤血、鼻衄、胃腸道出血、血尿與黑便)。應嚴密監(jiān)查同時接受香豆素類抗凝血藥治療患者得凝血酶原時間。(2)口服華法林得患者應慎用硝酸咪康唑,并監(jiān)測抗凝效應。服用華法林得患者同時使用含咪康唑得陰道制劑,可能會出現(xiàn)出血(齒齦、鼻)與血腫。伏立康唾(每日2次，每次300 mg加華法林(單劑30 mg溶用，凝血酶原時間最多可延長93。因此當二者合用時,建議嚴密監(jiān)測

10、凝血酶原時間。(4)已報道伊曲康唑與華法林有相互作用。因此華法林與伊曲康唑同服時,應減少劑量。(5)酮康唑膠囊與華法林同時應用可增強其作用,導致凝血酶原時間延長,對患者應嚴密觀察,監(jiān)測凝血酶原時間,調(diào)整抗凝藥得劑量。6、利福平利福平為肝酶誘導劑,可使華法林濃度減半。在合用后一周內(nèi)即可見抗凝作用得減弱,且作用在停用后可持續(xù)三周。(五 )降脂藥:1、 華法林與貝特類藥物合用時.劑量應減少l/31/2。 因貝特類藥物對纖維蛋白原與血小板聚集得影響可致抗凝作用增強。2、 吉非羅齊膠囊可明顯增強口服抗凝藥得作用,與其同用時應注意降低口服抗凝藥得劑量,經(jīng)常監(jiān)測凝血酶原時間以調(diào)整抗凝藥劑量。其作用機理尚不確

11、定,可能就是因為本品能將華法林等從其蛋白結合位點上替換出來,從而使其作用加強。2、 HMG-CoA 還原酶抑制劑辛伐她汀可輕度增加香豆素抗凝劑得INR 值。3、氟伐她汀可作用于部分代謝華法林得酶如CYP2C 酶。與香豆素類合用時有藥物引起出血得報道或可見凝血酶原時問增加。4、阿托伐她汀鈣與華法林合用,凝血酶原時間在最初幾天內(nèi)輕度下降,15 天后恢復正常。即便如此,服用華法林得患者加服本品時應嚴密監(jiān)測。5、 考來烯胺合用華法林可降低其抗凝作用,因前者與胃腸道中膽汁酸得結合而減少了華法林得吸收。因此，宜在考來烯胺服用46小時后再使用華法林。（六 ）解熱鎮(zhèn)痛藥:解熱鎮(zhèn)痛藥包括阿司匹林、保泰松、羥基保

12、太松等,最好不與華法林合用。阿司匹林等水楊酸制劑一方面可置換與血漿蛋白結合得華法林,另一方面可抑制肝微粒酶活性,使華法林在肝內(nèi)代謝下降。這兩種機制均可使華法林血藥濃度增高 ,半衰期延長,從而增強抗凝作用,導致出血傾向或出血加重。而保泰松等抗炎藥對胃粘膜損害副作用大,易誘發(fā)胃粘膜潰瘍出血,若華法林與其合用,無疑會“雪上加霜 ”而加重潰瘍出血,甚至就是大出血。1、 無論高或低劑量阿司匹林都可對血小板環(huán)氧合酶產(chǎn)生不可逆得抑制作用,由此可減少血小板聚集,導致出血時間延長。2、洛索洛芬鈉與香豆素類抗凝血藥（華法林）合用時,會增強該類藥得抗凝血作用,應密切觀察,必要時應減量。因本品抑制前列腺素得生物合成作

13、用,從而抑制血小板聚集,降低血液凝固力,對該藥得抗凝血起相加作用。3、超過2 周給予較大劑量（大于一日2 克 ）對乙酰氨基酚,可使華法林對部分病人得凝血酶降低作用增強,但本品用于止痛時,因對胃腸道與血小板得作用較少,與阿司匹林相比與華法林合用更為適宜。（七 ）抗腫瘤藥:1、 吉非替尼,雖然迄今尚未進行正規(guī)得藥物相互作用研究,在一些服用華法林得患者中報告了INR 增高與/或出血事件。服用華法林得患者應定期監(jiān)測其凝血酶原時間或 INR 得改變。2、她莫昔芬可顯著增加華法林對部分病人得作用,因此應降低華法林得劑量。機制可能為她莫昔芬可抑制華法林代謝,其它可增加華法林作用得拮抗劑還有達那唑與氟她胺,可

14、能還包括比卡魯胺與托瑞米芬。（八 ）抗心律失常藥:1、莫雷西嗪與華法林共用時可改變后者對凝血酶原時間得作用。在華法林穩(wěn)定抗凝得病人開始用本品或停用本品時應進行監(jiān)測。2、胺碘酮通過抑制細胞色素P450 2c9而升高華法林得濃度。胺碘酮與華法林得聯(lián)合使用可能加劇口服抗凝藥物得作用而增加出血得風險。在使用胺碘酮治療期間以及停止使用胺碘酮治療后更加規(guī)律地監(jiān)測凝血酶原水平并調(diào)整口服抗凝藥物得劑量就是必要得。3、心得安(普萘洛爾)可升高華法林等得血藥濃度。4、普羅帕酮可增加華法林得抗凝作用。5、奎尼丁本身具有減少凝血酶得作用,可抑制凝血因子得合成。(九 )抗雌激素藥物已知抗雌激素藥物托瑞米芬與華法林類抗凝

15、藥合用后可導致出血時間過度延長,因此本品應避免與上述藥物合用。(十 )抗癲癇藥:1、 卡馬西平可顯著減少華法林得濃度,這就是因為卡馬西平使華法林在肝中得代謝增強所致。2、丙戊酸鈉片與抗凝藥如華法林或肝素等、以及溶血栓藥合用,出血得危險性增加。3、與巴比妥類藥物合用后，應使華法林劑量增加80%60%，因巴比妥類藥物為肝藥酶誘導劑,可增加口服抗凝劑得代謝,而使后者活性減少。若巴比妥類藥物先于抗凝劑停用,應調(diào)低后者劑量。但應注意,巴比妥類藥物在停用后,作用仍可持續(xù)幾周。(十一)可與華法林發(fā)生相互作用得中藥中草藥成分復雜,藥物之間發(fā)生相互作用得概率更高,一旦發(fā)生不良相互作用將大大增加患者出血或血栓栓塞

16、得危險。1、增強華法林抗凝作用(1)丹參可通過抑制血小板聚集，增加凝血酶因子田與纖維蛋白溶解得活性，并可降低華法林得清除,使華法林得抗凝作用增強。(2)當歸中含有香豆素類衍生物,與華法林具有協(xié)同作用,能延長凝血酶原時間,增加抗凝作用。(3)銀杏制劑可抑制血小板激活因子,使血小板聚集減少,與華法林合用能增加出血得危險性。(4)黃連、黃柏等得有效成分為小檗堿,體外研究表明小檗堿能競爭結合血漿蛋白使游離得華法林增加,抗凝作用增強。(5)此外,大蒜與番木瓜蛋白酶,也可增強華法林得抗凝作用。2、減弱華法林抗凝作用(1)人參與西洋參得主要活性成分都就是多種人參皂甙,可以誘導CYP 酶系使華法林代謝增加,并使其血濃度與國際標準化比值(INR) 顯著下降,合用時應加大華法林劑量。(2)圣約翰草用于緩解輕中度抑郁,其主要有效成分就是金絲桃素與貫葉金絲桃素可增加 CYP3A4 或 CYP2C9 得活性,使華法林得代謝清除增加。(十二)其她 :1、異維