20200901《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》

1、中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2020年 8月2目 錄一、概述1二、基本原則1（一）遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)1（二）傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法與現(xiàn)代質(zhì)量研究方法并重2（三）結(jié)合安全性、有效性研究結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量研究2（四）藥用物質(zhì)研究是質(zhì)量研究的重要內(nèi)容2（五）質(zhì)量研究應(yīng)貫穿中藥質(zhì)量控制全過(guò)程3三、主要內(nèi)容3（一）藥材/飲片3（二）關(guān)鍵中間體31.理化性質(zhì)42.化學(xué)成分或組分43.與安全性有關(guān)的因素54.生物活性7（三）制劑71.劑型特點(diǎn)72.制劑處方、成型工藝73.微生物控制84.其他8（四）藥品質(zhì)量研究的關(guān)聯(lián)性81.與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)性82.與工藝研究的關(guān)聯(lián)性93.與穩(wěn)定性研究的關(guān)聯(lián)性9四、主

2、要參考文獻(xiàn)9五、著者910中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）一、概述中藥新藥的質(zhì)量研究是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，利用各種技術(shù)、方法和手段，研究影響藥品有效性和安全性的因素，確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的過(guò)程。質(zhì)量研究的目的是確定質(zhì)量控制指標(biāo)和可接受范圍，為藥品生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。基于中藥多成分復(fù)雜體系的特點(diǎn)，中藥新藥的質(zhì)量研究應(yīng)以臨床價(jià)值和需求為導(dǎo)向，遵循中醫(yī)藥理論，堅(jiān)持傳承和創(chuàng)新相結(jié)合，運(yùn)用物理、化學(xué)或生物學(xué)方法從多角度研究分析藥品的質(zhì)量特征。同時(shí)，質(zhì)量研究還應(yīng)體現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、全過(guò)程質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，通過(guò)對(duì)藥材/飲片、關(guān)鍵中間體、

3、制劑的藥用物質(zhì)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性在不同環(huán)節(jié)間的量質(zhì)傳遞研究，不斷提高中藥的質(zhì)量控制水平。本指導(dǎo)原則不具有強(qiáng)制性的法律約束力，僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，根據(jù)科學(xué)研究和中醫(yī)藥發(fā)展將不斷完善本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。 二、基本原則（一）遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥尤其是復(fù)方制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)應(yīng)尊重傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與實(shí)踐，根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)，采用各種研究技術(shù)和方法，有針對(duì)性地開(kāi)展質(zhì)量研究，反映中藥整體質(zhì)量。 （二）傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法與現(xiàn)代質(zhì)量研究方法并重傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)方法對(duì)中藥的質(zhì)量研究和質(zhì)量控制具有重要意義，同時(shí)鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對(duì)傳統(tǒng)方法進(jìn)行研究，建立可量化的識(shí)別和控制方法。中藥新藥質(zhì)量研究

4、應(yīng)創(chuàng)新研究思路和方法，根據(jù)藥物特點(diǎn)研究適宜的方法，運(yùn)用物理、化學(xué)或生物學(xué)等現(xiàn)代研究方法分析藥品的質(zhì)量特征，研究質(zhì)量評(píng)價(jià)方法、質(zhì)量特征表征、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和量質(zhì)傳遞規(guī)律，有效地反映藥品的質(zhì)量。 （三）結(jié)合安全性、有效性研究結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量研究中藥新藥的質(zhì)量控制方法和指標(biāo)應(yīng)能反映藥品的安全性和有效性。藥材/飲片、關(guān)鍵中間體、制劑的藥用物質(zhì)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性、量質(zhì)傳遞規(guī)律是質(zhì)量研究的主要內(nèi)容，應(yīng)圍繞安全性和有效性選擇研究方法和質(zhì)量控制指標(biāo)，以客觀表征中藥質(zhì)量特征，為中藥質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。（四）藥用物質(zhì)研究是質(zhì)量研究的重要內(nèi)容藥用物質(zhì)研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論和臨床實(shí)踐為指導(dǎo)，體現(xiàn)在中藥新藥質(zhì)量研究的過(guò)程中。通過(guò)藥

5、用物質(zhì)及相關(guān)研究，基本闡明中藥新藥安全性、有效性，為生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供科學(xué)依據(jù)。 （五）質(zhì)量研究應(yīng)貫穿中藥質(zhì)量控制全過(guò)程中藥質(zhì)量研究應(yīng)體現(xiàn)在原輔料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及設(shè)備選擇、過(guò)程控制與管理、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等環(huán)節(jié)，構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)的全過(guò)程質(zhì)量控制體系，保證中藥新藥質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定均一。 三、主要內(nèi)容（一）藥材/飲片藥材/飲片作為制劑源頭，其質(zhì)量直接影響制劑的質(zhì)量，應(yīng)加強(qiáng)藥材/飲片生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量研究與控制。鼓勵(lì)應(yīng)用現(xiàn)代信息技術(shù)建立藥材/飲片的追溯體系。中藥新藥用藥材/飲片的質(zhì)量控制除應(yīng)參考藥材/飲片的系統(tǒng)研究結(jié)果外，還應(yīng)結(jié)合藥材/飲片、關(guān)鍵中間體、制劑的相關(guān)性研究結(jié)果，確定藥材/飲片的質(zhì)控

6、指標(biāo)，以滿(mǎn)足中藥新藥的質(zhì)量設(shè)計(jì)要求。應(yīng)關(guān)注特殊情況下的藥材質(zhì)量問(wèn)題，如處方中含有動(dòng)物藥味，應(yīng)關(guān)注引入病原體的可能性；同時(shí)，應(yīng)關(guān)注動(dòng)物藥味中激素、抗菌素使用的問(wèn)題，以及一些藥材霉變產(chǎn)生的真菌毒素污染等，必要時(shí)建立專(zhuān)門(mén)的安全性控制方法；處方若含雄黃、朱砂等礦物藥時(shí)，還應(yīng)研究可能存在的不同金屬價(jià)態(tài)對(duì)安全性的影響，必要時(shí)制定合理的限量要求。（二）關(guān)鍵中間體關(guān)鍵中間體的研究是中藥新藥質(zhì)量研究的重要內(nèi)容，根據(jù)藥品的不同特點(diǎn)，研究關(guān)鍵中間體的理化性質(zhì)、化學(xué)組分、生物活性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及與安全性、有效性相關(guān)的影響因素。應(yīng)關(guān)注關(guān)鍵中間體中與安全性相關(guān)的物質(zhì)的保留或富集情況。若研究對(duì)象為多個(gè)關(guān)鍵中間體時(shí)，建議

7、根據(jù)其制備工藝特點(diǎn)對(duì)每一個(gè)關(guān)鍵中間體分別進(jìn)行質(zhì)量研究。1.理化性質(zhì)理化性質(zhì)的研究對(duì)于關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制、后續(xù)的制劑研究等具有重要意義。對(duì)于化學(xué)成分復(fù)雜、有效成分不明確的中藥復(fù)方制劑，應(yīng)關(guān)注其整體的理化性質(zhì)研究。對(duì)于液體和半固體，應(yīng)根據(jù)后續(xù)制劑的需要和藥用物質(zhì)組成研究情況，從性狀、相對(duì)密度、pH值、澄明度、流動(dòng)性、含固量等質(zhì)量信息中確定影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。對(duì)于飲片不經(jīng)提取直接粉碎入藥的，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥粉的粉碎粒度和粒徑分布等。對(duì)于浸膏粉，在普通粉體研究（包括流動(dòng)性、吸濕性等）的基礎(chǔ)上，還應(yīng)對(duì)浸膏粉的整體特征進(jìn)行研究，根據(jù)藥物本身的性質(zhì)和后續(xù)制劑的要求，確定其關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2.化學(xué)成分或組

8、分中藥的化學(xué)成分復(fù)雜多樣，應(yīng)根據(jù)中藥新藥的特點(diǎn)，進(jìn)行有重點(diǎn)的系統(tǒng)研究。2.1 中藥復(fù)方制劑中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量研究應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，結(jié)合功能主治、既往使用情況開(kāi)展化學(xué)成分研究。充分重視處方藥味化學(xué)成分文獻(xiàn)研究，了解各種成分的化學(xué)類(lèi)別、結(jié)構(gòu)、含量以及分析測(cè)定方法等。重點(diǎn)關(guān)注與中藥安全有效性相關(guān)的化學(xué)成分，關(guān)注處方中君藥、貴細(xì)藥或用量較大藥味的化學(xué)成分或組分。對(duì)確定的工藝路線所得的藥用物質(zhì)進(jìn)行有針對(duì)性的研究，研究關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2.2 從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑此類(lèi)中藥在制備過(guò)程中有目的地富集了與藥效有關(guān)的化學(xué)成分/成分群，應(yīng)重點(diǎn)系統(tǒng)研究提取物的組成、含量及其比例，并通過(guò)

9、單一成分含量、大類(lèi)成分含量及組成、指紋/特征圖譜等多種方式予以充分表征。同時(shí)還應(yīng)對(duì)提取物中有效成分之外成分的種類(lèi)和含量進(jìn)行研究，以保證藥用物質(zhì)穩(wěn)定可控。3.與安全性有關(guān)的因素3.1 內(nèi)源性毒性成分處方中若含有毒性藥味時(shí)，應(yīng)結(jié)合毒理學(xué)研究結(jié)果合理分析內(nèi)源性毒性情況，同時(shí)還應(yīng)關(guān)注含有與已發(fā)現(xiàn)的毒性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似成分的藥味，以及與已知毒性藥味相同科屬的藥味。對(duì)于藥味毒性成分明確的，應(yīng)建立毒性成分的限量檢查方法，明確安全限量或規(guī)定不得檢出；若毒性成分同時(shí)也是有效成分，則應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和安全性、有效性研究結(jié)果制定含量范圍（上下限）。對(duì)于毒性明確但毒性成分尚不明確的，應(yīng)開(kāi)展毒性成分的深入研究，加強(qiáng)質(zhì)量控

10、制。3.2 外源性污染物外源性污染物主要包括由藥材/飲片中引入的農(nóng)藥殘留、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑及其降解物、重金屬等，關(guān)鍵中間體制備過(guò)程中的有機(jī)溶劑殘留、樹(shù)脂殘留，以及貯藏過(guò)程中（如適用）滋生的微生物和真菌毒素等。通過(guò)系統(tǒng)研究和分析關(guān)鍵中間體中所含外源性污染物的情況，對(duì)于可能由藥材/飲片中引入農(nóng)藥殘留、重金屬的，應(yīng)分析其在關(guān)鍵中間體和制劑中的保留情況，研究建立必要的農(nóng)藥殘留和重金屬檢查方法。對(duì)于關(guān)鍵中間體制備過(guò)程中使用有機(jī)溶劑和樹(shù)脂的，應(yīng)研究分析其在關(guān)鍵中間體中的保留或富集情況，評(píng)估安全性風(fēng)險(xiǎn)，并制定合理的控制方法。對(duì)已發(fā)現(xiàn)的易受真菌毒素污染的藥材/飲片，若采用原粉入藥，應(yīng)結(jié)合關(guān)鍵中間體和新藥穩(wěn)定性研

11、究結(jié)果，研究確定藥材/飲片的真菌毒素控制方法。若有包含發(fā)酵過(guò)程的藥材/飲片（如曲劑等），應(yīng)對(duì)可能產(chǎn)生的真菌毒素制定相應(yīng)的檢測(cè)方法加以控制。4.生物活性在物理化學(xué)方法表征控制質(zhì)量的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥理學(xué)或毒理學(xué)研究結(jié)果，鼓勵(lì)探索開(kāi)展生物活性測(cè)定研究，建立生物活性測(cè)定方法以作為常規(guī)物理化學(xué)方法的補(bǔ)充，提高與中藥新藥功能主治（適應(yīng)癥）的關(guān)聯(lián)性。（三）制劑1.劑型特點(diǎn)劑型是影響中藥新藥質(zhì)量的重要因素之一。中藥新藥一般基于臨床使用需求，綜合考慮藥物處方組成、藥用物質(zhì)的理化性質(zhì)，參考不同劑型的載藥量、臨床用藥劑量、患者的順應(yīng)性等因素選擇給藥途徑并確定劑型。中藥新藥應(yīng)根據(jù)不同劑型特點(diǎn)和要求，研究建立相應(yīng)的質(zhì)控項(xiàng)

12、目以表征所選劑型的特點(diǎn)。不同類(lèi)型制劑的一般要求可參照中國(guó)藥典制劑通則的規(guī)定設(shè)定關(guān)鍵控制指標(biāo)。如口服固體制劑的崩解時(shí)限、栓劑的融變時(shí)限等。2.制劑處方、成型工藝制劑處方的確定應(yīng)參考關(guān)鍵中間體的理化性質(zhì)、化學(xué)組分和生物活性研究研究結(jié)果，還應(yīng)結(jié)合劑型特點(diǎn)綜合考慮制劑前藥用物質(zhì)的性質(zhì)、所選輔料的作用及原輔料間的相互作用，研究成型工藝過(guò)程對(duì)藥用物質(zhì)的影響和質(zhì)量控制方法。應(yīng)關(guān)注藥用物質(zhì)在制劑過(guò)程中受到的溶劑、輔料以及各種加工條件的影響，特別是易揮發(fā)性成分、熱敏性成分、其他不穩(wěn)定成分在干燥、滅菌過(guò)程中由于溫度過(guò)高和受熱時(shí)間過(guò)長(zhǎng)造成的成分損失等質(zhì)量影響。還應(yīng)參考初步穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定制劑工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)和控制

13、目標(biāo)，以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定。3.微生物控制藥材/飲片及其制劑過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生微生物污染（包括初級(jí)污染、次級(jí)污染），應(yīng)結(jié)合制劑處方中藥味、加工或工藝特點(diǎn)、藥品給藥途徑、藥品特性等情況綜合考慮，研究采取適當(dāng)?shù)奈⑸锏目刂拼胧┗虿捎眠m當(dāng)?shù)娜コ⑸锏姆椒ǎㄈ鐭釅禾幚?、瞬時(shí)高溫等）。去除微生物的方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并保證其對(duì)藥物成分無(wú)影響，且殘留符合相關(guān)要求。對(duì)于制劑必須進(jìn)行微生物檢驗(yàn)，其微生物限度取決于劑型和給藥途徑。微生物限度檢查方法應(yīng)符合中國(guó)藥典的相關(guān)規(guī)定。4.其他對(duì)從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物新藥，建議根據(jù)劑型的要求開(kāi)展溶出度研究，建立相應(yīng)的溶出度檢查方法，鼓勵(lì)對(duì)其他類(lèi)型創(chuàng)新藥物開(kāi)展相關(guān)研究。對(duì)于藥用物質(zhì)在制劑中含量較少或者某一藥用組分在制劑處方中占比較少的藥品，混合均勻度是保證藥品質(zhì)量均一的關(guān)鍵步驟，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究及驗(yàn)證。 （四）藥品質(zhì)量研究的關(guān)聯(lián)性1.與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)性中藥新藥的質(zhì)量研究應(yīng)圍繞藥品的安全性和有效性，選擇針對(duì)性的研究方法和質(zhì)量控制指標(biāo)，表征中藥質(zhì)量特征。2.與工藝研究的關(guān)聯(lián)性不同制備工藝獲得的藥用物質(zhì)組分和性質(zhì)不同，直接影響藥品的安全性和有效性。質(zhì)量研究應(yīng)貫穿于工藝研究的全過(guò)程，以采用適宜的質(zhì)量控制方法和指標(biāo)用于生產(chǎn)過(guò)程控制。3.與穩(wěn)定性研究的關(guān)聯(lián)性穩(wěn)