糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)應(yīng)用

1、糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)疾病的合理應(yīng)用天津市胸科醫(yī)院林燕萍腎上腺皮質(zhì)分泌的激素根據(jù)生理功能可分為糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和氮皮質(zhì)激素三類。其中糖皮質(zhì)激素由腎上腺的束狀帶分泌，其主要藥理作用有抗炎癥、免疫抑制、抗過敏、抗纖維化、抗毒素及抗休克、對(duì)代謝和血液系統(tǒng)的影響以及其他方面如對(duì)中樞神經(jīng)的興奮作 用等。一、糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制（一）糖皮質(zhì)激素的藥理作用1. 抗炎作用：糖皮質(zhì)激素分為無氟激素和含氟的激素兩類。如（ppt6 ）圖表所示，在無氟激素當(dāng)中，抗炎強(qiáng)度較弱的是短效的氫化可的松，較強(qiáng)的是中效的甲潑尼龍；在含氟激素中，以長(zhǎng)效的地塞米松抗炎活性和抗炎強(qiáng)度最強(qiáng)。2 .水鈉潴留作用：在一部分糖皮質(zhì)激素中有

2、鹽皮質(zhì)激素的活性，鹽皮質(zhì)激素的活性還現(xiàn)在有水鈉潴留的副作用。如（ ppt7 ）圖表所示，氫化可的松、強(qiáng)的松鹽皮質(zhì)激素活性較 強(qiáng)。因此，對(duì)于有高血壓心功能不全的病人，在應(yīng)用氫化可的松、強(qiáng)的松時(shí)，一定要注意其 鹽皮質(zhì)激素活性的一面。3.激素受體親和力：激素的抗炎作用是通過激活細(xì)胞內(nèi)的受體而合成出相關(guān)的抗炎蛋 白質(zhì)來達(dá)到的。（ppt8 ）圖表顯示的是用胎兒肺細(xì)胞來研究不同激素其與激素受體親和力 的強(qiáng)度的比較。由圖表可見，在所有的激素當(dāng)中以甲潑尼龍受體親和力最強(qiáng)，受體的親和力越高，和激素結(jié)合的越緊密，在臨床上體現(xiàn)出更強(qiáng)的抗炎活性。（二）激素的藥代動(dòng)力學(xué)激素的半衰期包括血漿半衰期和生物半衰期。由于激素的

3、作用要通過細(xì)胞合成相關(guān)蛋白質(zhì)來實(shí)現(xiàn)，所以生物半衰期是反映激素作用時(shí)間的。但血漿半衰期的長(zhǎng)短與其在體內(nèi)循環(huán)中暴露的時(shí)間是一致的，血漿暴露時(shí)間長(zhǎng)，造成全身副反應(yīng)的就會(huì)就越大。所以，相比而言甲潑尼龍比長(zhǎng)效激素如地塞米松的副作用發(fā)生機(jī)會(huì)要少。同時(shí)我們可以看到，由于氫化可的松的生物半衰期比較短，所以要達(dá)到相同的作用效果，其使用頻率必然要增大。這也就必然會(huì)導(dǎo)致其副作用發(fā)生機(jī)會(huì)大大增加。特別是其本身就有很強(qiáng)的水鈉潴留作用，這勢(shì)必造成其在通過抗炎作用降低血管通透性而減輕水腫的同時(shí)，也會(huì)由于水鈉潴留作用而增加水腫的發(fā)生。（三）激素HPA軸的抑制作用（pptIO ）圖表顯示的是糖皮質(zhì)激素HPA軸的抑制作用比較。氫

4、化可的松對(duì)下丘腦HPA軸的抑制強(qiáng)度最低，HPA軸抑制天數(shù)也最短；長(zhǎng)效的地塞米松無論是抑制強(qiáng)度和抑制 天數(shù)都是最強(qiáng)的。因此，在臨床上，要充分考慮地塞米松這一類長(zhǎng)效激素對(duì)HPA軸的抑制。二、激素在呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用（一）糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制：（ppt12 ）圖表顯示的是糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制，從圖表中可以看到，糖皮質(zhì)激素的抗炎作用不僅作用在炎癥細(xì)胞，還作用在結(jié)構(gòu)細(xì)胞。糖皮質(zhì)激素可以抑制嗜酸性細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，無論是從對(duì)于細(xì)胞的凋亡、減少、細(xì)胞因子的釋放和激活，都有著很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。糖皮質(zhì)激 素對(duì)結(jié)構(gòu)細(xì)胞的影響主要表現(xiàn)在對(duì)于上皮細(xì)胞、炎癥因子介質(zhì)的抑制

5、， 減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲漏、減輕水腫；可以上調(diào)氣道平滑肌的b 2受體，和b 2受體興奮劑緊密的結(jié)合，發(fā)揮、解除氣道平滑肌痙攣；同時(shí)，激素還可以抑制腺體的分泌，減少痰液的滲出。（二）呼吸系統(tǒng)疾病糖皮質(zhì)激素的使用原則1. 短期治療：治療時(shí)間10天；無激素依賴可突然停藥； 常用劑量0.5-1mg/kg/d， 1次/早。2. 緊急治療：時(shí)機(jī)不要太晚；劑量不要太低；時(shí)限不要太長(zhǎng)；選擇起效快，抗炎作用強(qiáng)， 半衰期較短的激素。3. 長(zhǎng)期治療：選用生物半衰期短的激素；采用每清晨1次或隔天療法；減少到最佳、最小維持劑量。4. 藥物選擇：選擇肺泡上皮襯液中的分布容積大，濃度高，滯留時(shí)間長(zhǎng)的激素如甲潑尼龍；選擇抗炎

6、性強(qiáng)、水鈉潴留小的激素；注意藥物配伍禁忌。（三）激素治療呼吸疾病的應(yīng)用范圍為了進(jìn)一步的加強(qiáng)激素類的藥物的臨床應(yīng)用管理，更好的在臨床合理用藥， 2011年衛(wèi)生部制訂了糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。臨床上，將糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)中疾病的應(yīng)用范圍可概括為：支氣管哮喘、慢阻肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、以結(jié)節(jié)病為代表的肉芽腫性疾病、 Wegener肉芽腫為代表的肺血管炎、理化因素所致肺部疾病、變態(tài)反應(yīng)性支 氣管肺曲菌病、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、粟粒型肺結(jié)核以及多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎以及肺孢 子菌肺炎。三、呼吸系統(tǒng)疾病激素用藥方法及原則（一）支氣管哮喘氣道的炎癥應(yīng)該是哮喘發(fā)病的核心因素。由于存在的氣道的慢性炎癥

7、造成黏液的分泌增多、黏膜的水腫和血漿的滲漏，引起可逆性的氣流受限以及氣道的高反應(yīng)，進(jìn)一步的造成肺功能的受損，出現(xiàn)典型的哮喘的癥狀。 但哮喘的炎癥是變態(tài)反應(yīng)性炎癥，是以嗜酸性細(xì)胞為主的一系列的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主，不是感染性炎癥，因此，抗菌藥物治療無效，應(yīng)該給予吸 入糖皮質(zhì)激素為主的抗炎治療。糖皮質(zhì)激素治療哮喘的給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用。非應(yīng)急治療時(shí)吸入給藥為首選途徑。霧化吸入的糖皮質(zhì)激素藥物能直接進(jìn)入支氣管和肺部，較少了全身藥物得用量，并且無需特殊吸入技巧，能迅速發(fā)揮作用，副作用小，使用安全可靠。吸入型糖皮質(zhì)激素是哮喘長(zhǎng)期治療的首選藥物，應(yīng)長(zhǎng)期規(guī)律使用。布地奈德是唯一被FDA批準(zhǔn)的霧化用吸

8、入糖皮質(zhì)激素。地塞米松及其它激素類藥物由于經(jīng)呼吸道局部霧化吸入時(shí)，產(chǎn)生的霧化顆粒 較大，達(dá)不到3 -5卩m的有效顆粒，藥物只能沉積在大氣道；同時(shí)，由于其結(jié)構(gòu)中無親 脂性基團(tuán)，與糖皮質(zhì)激素受體的親和力較低，局部抗炎作用弱，水溶性較大，與氣道黏膜組 織結(jié)合較少，肺內(nèi)沉積率低，很難產(chǎn)生療效。1 .慢性持續(xù)哮喘：絕大多數(shù)慢性持續(xù)哮喘患者吸入小劑量糖皮質(zhì)激素即可較好地控制。一般中重度持續(xù)哮喘可選用吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效B2-受體激動(dòng)劑的聯(lián)合制劑。當(dāng)哮喘控制并維持至少3個(gè)月后，逐步減量直至達(dá)到吸入糖皮質(zhì)激素的最小有效劑量。在哮喘控制 不理想時(shí)需及時(shí)評(píng)估，上調(diào)治療。癥狀急性惡化，可將吸入糖皮質(zhì)激素增加4倍，連

9、續(xù)應(yīng)用7-14 天。2 哮喘輕中度急性發(fā)作：可口服糖皮質(zhì)激素。參考劑量為：潑尼松或潑尼松龍 2040mg/d , 57天，癥狀緩解后逐漸減量至停用，可根據(jù)病情的嚴(yán)重度適當(dāng)調(diào)整劑量和 療程，也可以霧化吸入布地奈德混懸液24mg/d治療。3 嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作：靜脈及時(shí)給予琥珀酸氫化可的松（2001000mg/d ）或甲潑尼龍（40160mg/d ），無激素依賴傾向者可在短期內(nèi)停藥，有依賴傾向者可適當(dāng)延 長(zhǎng)給藥時(shí)間，控制哮喘癥狀后逐漸減量。對(duì)未控制和急性加重的難治性哮喘患者，可先給予較大劑量的激素控制癥狀，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療。此外，應(yīng)同時(shí)給予大劑量吸入型糖皮質(zhì)激素，以減少口服激素維持

10、劑量。（二）慢性阻塞性肺疾?。?COPD ）COPD其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆 ?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。吸煙和其它有害顆粒的吸入，如生物燃料所致的肺部炎癥，是發(fā)生COPD的重要原因，這一慢性炎癥反應(yīng)誘發(fā)肺實(shí)質(zhì)的破壞，損傷正常的修復(fù)和防御機(jī)制。如（ppt26 、27 ）圖片所示，COPD的顯著特點(diǎn)是炎癥遍布肺臟的大小氣道、 肺的實(shí)質(zhì)和肺的小血管，同時(shí)氣道和肺部的炎癥反應(yīng)還可以溢出，產(chǎn)生全身的炎癥效應(yīng)。1 . COPD治療原則：根據(jù)分期和嚴(yán)重度分級(jí)確定治療方案。（1 ） COPD穩(wěn)定期：包括患者教育與管理、避免危險(xiǎn)因素、支氣管舒張劑及吸入型 糖皮

11、質(zhì)激素等藥物治療，以及氧療、康復(fù)治療等。（2 ） COPD急性加重期院外治療：首先確定 COPD急性加重的原因和嚴(yán)重性評(píng)價(jià)。除支氣管舒張劑外可考慮口服糖皮質(zhì)激素。(3 ) COPD急性加重期住院治療：控制性氧療、抗感染、支氣管舒張劑、全身用糖 皮質(zhì)激素及呼吸支持療法等。2 . COPD的激素治療(1 )吸入型糖皮質(zhì)激素適用于COPD穩(wěn)定期1秒用力呼氣容積(FEV1 ) < 50 %預(yù)計(jì)值(川級(jí)和"級(jí)COPD)并且有臨床癥狀者和反復(fù)急性加重的COPD患者。(2 )部分COPD急性加重期患者可選用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合B2 -受體激動(dòng)劑霧化吸入，比單用吸入型糖皮質(zhì)激素效果更好。(3 )全身

12、用糖皮質(zhì)激素對(duì) COPD急性加重期治療有益。COPD加重期住院患者。(三) 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP) 是一組原因不明的、以肺間質(zhì)炎癥和纖維化為主要表現(xiàn)的呼 吸系統(tǒng)疾病。如(ppt30 )圖片所示，IIP 可分為特發(fā)性肺纖維化 (IPF/UIP)、非特異 性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、隱源性機(jī)化性肺炎(COP)等7種類型。7種類型的IIP 對(duì)激素 治療的療效反應(yīng)和預(yù)后差別很大。目前認(rèn)為對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果較好的IIP 類型有COP及NSIP等，而大部分IPF對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果不理想。1 . IPF (特發(fā)性肺纖維化)：目前對(duì) IPF尚無確實(shí)、有效的治療方法。對(duì)病理確診的典型IPF

13、以及高分辨胸部CT ( HRCT )顯示以蜂窩樣改變?yōu)橹饕∽兊牡湫虸PF ,糖皮質(zhì)激素治療基本無效，不主張使用。對(duì)IPF炎性滲出早期患者可考慮糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。IPF急性加重期應(yīng)予以積極的糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)部分IPF可考慮較低劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松0.5 mg / kg / d )聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸及硫唑嘌呤，治療48周評(píng)估療效，若無效或病情惡化應(yīng)停止治療，若有效則逐漸減至維持劑量7.5-10 mg/d ,治療至少維持6個(gè)月-1年。但上述劑量與療程尚無充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2 . NSIP (非特異性間質(zhì)性肺炎)：最近認(rèn)為NSIP可能與其他IIP 混合存在。病理學(xué)將NSIP分為細(xì)

14、胞型、混合型及纖維化型。細(xì)胞型及混合型 NSIP對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果滿意，而纖維化型療效較差。部分患者可能需要糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。3 . COP （隱源性機(jī)化性肺炎）：大部分 COP患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果良好。少數(shù)COP可急性發(fā)病，可在癥狀出現(xiàn)后短期內(nèi)因急性呼吸衰竭而死亡。嚴(yán)重病例或復(fù)發(fā)患者可能需要較高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免疫抑制劑。4 . AIP （急性間質(zhì)性肺炎）：大部分 AIP患者糖皮質(zhì)激素治療效果差。對(duì)早期AIP糖皮質(zhì)激素沖擊治療可能有效。5 . DIP （脫屑性間質(zhì)性肺炎）：由于DIP有明顯的肺功能損傷及病情進(jìn)展較快，一般可能需要糖皮質(zhì)激素治療，部分患者可能需要聯(lián)合免疫

15、抑制劑。6 . RBILD （呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。禾瞧べ|(zhì)激素治療效果尚不清楚。有 報(bào)道認(rèn)為戒煙后病情無改善或病情繼續(xù)惡化者可選用糖皮質(zhì)激素治療，使部分患者病情改 善。7 . LIP （淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎）：對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)存在個(gè)體差異，部分患者療效較好，但有些患者療效欠佳，可在數(shù)月內(nèi)死于疾病進(jìn)展或肺部感染等。（四）肉芽腫性疾病-結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病是一種原因不明、以非干酪性壞死肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病。常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，臨床上 90%以上有肺的改變，其次是皮膚和眼的病變，淺表淋巴結(jié)、 肝、 脾、腎、骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等幾乎全身每個(gè)器官均可受累。1 .結(jié)節(jié)病首選糖皮質(zhì)激

16、素治療。 適應(yīng)證為：明顯呼吸道癥狀（如咳嗽、氣短、胸痛），或病情進(jìn)展的n期以及川期患者； 胸部影像學(xué)進(jìn)行性惡化或伴進(jìn)行性肺功能損害者；侵及肺外器官，如心臟或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，或伴視力損害的眼部受累，或持續(xù)性高鈣血癥。2 .如已經(jīng)存在晚期肺纖維化，其治療重點(diǎn)應(yīng)加強(qiáng)支持治療和對(duì)癥處理。如有指征可考慮行肺移植術(shù)。（五）肺血管炎Wegener肉芽腫首選環(huán)磷酰胺：2mg/kg/d ,病情緩解后逐漸減量。病情重者3-5mg/kg/d x 3d后減 至2mg/kg/d 。激素可用作輔助治療：1 誘導(dǎo)期：潑尼松1mg/kg/d ,4-6周，病情緩解后減量并以小劑量維持治療，需 要6-12月；病情重者甲潑尼龍1

17、g x 3d，后改潑尼松1mg/kg/d ，根據(jù)病情逐漸減量至 維持劑量。2 .維持期：5-10mg/d ，療程1-2 年。（六）放射性肺炎治療首選激素，但是激素對(duì)于放射性的肺纖維化則治療效果比較差。1 .急性期：潑尼松40-60mg/d 口服或1mg/kg/d ，癥狀改善后逐漸減量10-15mg/d ,總療程3-6周。2 .重癥：甲潑尼龍 40-80mg/d靜滴，癥狀緩解后逐漸減量改為口服甲潑尼龍或潑尼 松。（七）外源性過敏性肺泡炎治療首先脫離或避免抗原接觸。對(duì)有持續(xù)癥狀和肺功能減退的過敏性肺炎患者，可選擇激素治療。1 .急性型：潑尼松 30-60mg/d或甲潑尼龍24-48mg/d, 1-

18、2周或病情改善后逐漸減量，總療程4-6周。2 .亞急性型：潑尼松 30-60mg/d , 2周后逐步減量，3個(gè)月后潑尼松減為15-30mg/d，緩慢減量至最低劑量，隔日1次。療程6個(gè)月。3 .慢性型：治療同亞急性型，但療效較差。（八）變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌?。?ABPA ）ABPA是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉菌抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)引起的一種疾病。ABPA在急性發(fā)作期有喘息、發(fā)熱、咳嗽、咳痰及咯血等癥狀，慢性期表現(xiàn)為肺纖維化和支氣管擴(kuò)張。1 治療原則：首選糖皮質(zhì)激素治療，輔助抗真菌藥物，根據(jù)病程分期決定治療方案，應(yīng)避免暴露于高濃度曲霉菌環(huán)境。同時(shí)積極治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎、胃食管反流性疾病

19、等。2 分期治療(1 )急性期：潑尼松0.5mg/kg/d ，連服2周或監(jiān)測(cè)肺部陰影改善后逐漸減量， 一 般療程約3個(gè)月左右。急性期癥狀嚴(yán)重者最初 2周潑尼松劑量可提高至 4060 mg/d , 療程亦可視病情適當(dāng)延長(zhǎng)。(2 )慢性期：同急性期，但使用激素最小維持量時(shí)間長(zhǎng)。慢性糖皮質(zhì)激素依賴期和 肺纖維化期患者可能需要長(zhǎng)期應(yīng)用激素，提倡隔日服藥以減少藥物不良反應(yīng)。(九) 嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎是一種以氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的非哮喘性支氣管炎。臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽， 誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例3% ,無氣道高反應(yīng)性，支氣管擴(kuò)張劑治療無效，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。1. 治療原

20、則：避免接觸變應(yīng)原。吸入糖皮質(zhì)激素是目前治療嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎的 主要藥物。2. 參考治療方案(1 )通常采用吸入糖皮質(zhì)激素治療，劑量為倍氯米松250500卩g/次或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素，每天 2次，持續(xù)應(yīng)用4周以上。(2 )初始治療可聯(lián)合應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素，潑尼松每天1020mg，持續(xù)35d。(十)粟粒型肺結(jié)核和多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎1 激素治療適應(yīng)證：粟粒型肺結(jié)核；多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎（心包炎、胸膜炎等）患者伴有較重結(jié)核中毒者或大量漿膜腔積液；結(jié)核性腦膜炎。2 激素治療原則：需在抗結(jié)核治療前提下使用激素； 在漿膜炎的早期未發(fā)生粘連肥厚之前使用；大量胸腔積液可胸腔內(nèi)抗結(jié)核藥及地塞米松，胸膜炎或心包炎應(yīng)積極抽胸水或心包積液之后使用。3 .激素應(yīng)用劑量：應(yīng)小劑量及短療程。潑尼松 3