尋常型銀屑病中醫(yī)辨證與細(xì)胞因子表達(dá)相關(guān)研究進(jìn)展

1、尋常型銀屑病中醫(yī)辨證與細(xì)胞因子表達(dá)相關(guān)研究進(jìn)展【摘要】 從分子免疫學(xué)角度闡述銀屑病與細(xì)胞因子表達(dá)異常細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡等的發(fā)病關(guān)系。目前多認(rèn)為銀屑病是與機(jī)體細(xì)胞免疫功能紊亂和細(xì)胞因子表達(dá)異常導(dǎo)致的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡等有關(guān)的炎癥-免疫性疾病，免疫介導(dǎo)是其主要發(fā)病機(jī)制。探討和研究細(xì)胞因子水平變化情況作為尋常型銀屑病中醫(yī)辨證分型的微觀(guān)指標(biāo)，并擬定異常變化參考范圍，為中西醫(yī)結(jié)合診治銀屑病提出在微觀(guān)層次的交匯點(diǎn)。 【關(guān)鍵詞】 銀屑病；細(xì)胞因子；免疫學(xué)；中醫(yī)辨證銀屑病是一種上皮增生、分化失控和大量T細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明。其中免疫介導(dǎo)學(xué)說(shuō)成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。隨著免疫

2、皮膚病學(xué)免疫藥理學(xué)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，大多數(shù)研究者認(rèn)為：銀屑病與機(jī)體細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)和細(xì)胞因子表達(dá)異常導(dǎo)致的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡等有關(guān)13。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用已受到人們的高度重視。但尋常型銀屑病中醫(yī)辨證與細(xì)胞因子間的關(guān)系和規(guī)律值得探討。本文就有關(guān)細(xì)胞因子在尋常型銀屑病發(fā)病中的作用及與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性研究綜述如下。 1 相關(guān)細(xì)胞因子 1.1 IL2（白介素2） 白細(xì)胞介素2（IL2）是一種最早發(fā)現(xiàn)的具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子，1976年Morgan等首先報(bào)道的名稱(chēng)是T細(xì)胞生長(zhǎng)因（TCGF）,IL2的其他名稱(chēng)包括T細(xì)胞替代因子（TRF）、T細(xì)胞促分裂因子（TMF）、淋巴細(xì)胞條

3、件培養(yǎng)液（LCM）和殺傷輔助因子（KHF）等；1979年在第二屆國(guó)際淋巴因子會(huì)議上正式命名為IL2。1981年，Robb等發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞表面存在IL2受體。IL2 R是由3個(gè)糖蛋白亞基組成的，分別為、鏈，分子量為55kD、75kD和64kD，故又稱(chēng)p55，p75和p64。單個(gè)亞基不能傳遞IL2信號(hào)，只有2或3個(gè)亞基組成復(fù)合體方能發(fā)揮受體功能。依據(jù)與IL-2親和力的大小，可將IL2 R分為3類(lèi)，中、高親和力受體分別由。和鏈組成，能傳導(dǎo)IL2介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和細(xì)胞溶解信息；低親和力受體由鏈組成，不能傳導(dǎo)IL2介導(dǎo)的信息。IL2 R是IL4、IL7、IL15、IL9等多種細(xì)胞因子受體的功能性組成單位；參與

4、多種免疫學(xué)功能的調(diào)控。 IL2主要由TH細(xì)胞在抗原或絲裂原刺激下和IL1誘導(dǎo)下分泌的一種15kD的糖蛋白，其在機(jī)體免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)中起著重要的作用。同時(shí)也是免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中最關(guān)鍵的淋巴因子，其生物學(xué)作用的發(fā)揮必須和IL2受體（MIL2 R）結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。IL2 R和MIL2 R是白介索受體的不同存在形式，可競(jìng)爭(zhēng)性與IL2 結(jié)合，使活性T細(xì)胞產(chǎn)生減少，另外，高水平的SIL2 還可影響B(tài)細(xì)胞的功能和血清g濃度，降低NK細(xì)胞活性。作用機(jī)制特點(diǎn)：（1）促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化和B細(xì)胞分泌抗體，且以刺激T細(xì)胞增生為主；目前認(rèn)為銀屑病是一種T細(xì)胞異常的免疫性皮膚病。（2）顯著的免疫增強(qiáng)作用。（3）增強(qiáng)NK

5、細(xì)胞的殺傷力和誘導(dǎo)LAK細(xì)胞增生。（4）還可與其它細(xì)胞因子如IFN、TNF等一起發(fā)揮免疫功能,因而在疾病的治療和預(yù)防上發(fā)揮著重要作用。 有少許散在報(bào)道4：SIL2 R與銀屑病中醫(yī)血熱證血虛風(fēng)燥證的病理本質(zhì)有一定關(guān)系和規(guī)律，其水平變化范圍可作為中醫(yī)辨證分型的客觀(guān)參考指標(biāo)之一。 1.2 TNF（腫瘤壞死因子） 1975年，Carswell等發(fā)現(xiàn)接種卡介苗（BCG）的小鼠注射脂多糖（LPS）后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生缺血壞死的因子，稱(chēng)為腫瘤壞死因子（TNF）。1985年，Shalaby把巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為T(mén)NF。來(lái)源：TNF是一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和

6、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，LPS是較強(qiáng)的刺激劑。干擾素（IFN）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（MCSF）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCsF）對(duì)單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 TNF有刺激作用，而對(duì)于前列腺素E（PGE）的作用相反，即抑制作用。苯乙烯丙烯腈烯共聚物（SAC）、PMA和抗IgM可刺激正常B細(xì)胞產(chǎn)生TNF；前單核細(xì)胞系U937和前髓細(xì)胞系HL60在豆蔻酰佛波醇乙酯（PMA）刺激下可產(chǎn)生較高水平的TNF。此外，中性粒細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAKC）、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF。生物學(xué)功能：（1）殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)活性；（2）促炎癥作用；（3）免疫調(diào)節(jié)作用;（4）抗病毒作用。

7、在銀屑病患者的皮膚損傷中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的TNF且具有高于正常人的免疫反應(yīng)性和生物學(xué)活性，TNF與銀屑病的發(fā)病有關(guān)。TNF在銀屑病患者血清中的含量報(bào)道不一致。Bonifati等5試驗(yàn)表明，患者血清中TNF的水平與正常人血清中的水平是一樣的；而Chodorowska等6報(bào)道，血清中 TNF含量明顯高于正常對(duì)照。但也有實(shí)驗(yàn)顯示7： TNF存在著對(duì)銀屑病有利的一面：（1）抑制正常人和銀屑病皮損角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng);（2）劑量依賴(lài)性抑制人表皮細(xì)化因子胞的增殖;（3）誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，表明TNF濃度過(guò)高或過(guò)低都將對(duì)銀屑病的病理產(chǎn)生影響，說(shuō)明TNF在銀屑病中的作用機(jī)制可能是雙向的。隨著不斷深入研究， TNF可

8、能為在防治銀屑病研究中的一個(gè)新突破點(diǎn)。既往研究表明8，TNF與尋常型銀屑病中醫(yī)辨證有一定關(guān)系，在血虛風(fēng)燥證中TNF水平顯著低于正常對(duì)照組及血熱型組，證明TNF對(duì)中醫(yī)總體辨證有參考價(jià)值。 1.3 IL4（白介素4） 白細(xì)胞介素4是由活化的T細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿細(xì)胞產(chǎn)生的多向性的細(xì)胞因子。它最初被認(rèn)為是B淋巴細(xì)胞分化因子（BCDF）,同時(shí)也是B淋巴細(xì)胞刺激因子（BSF1）。隨著后來(lái)人和鼠IL4被分子化克隆及表達(dá)，發(fā)現(xiàn)了IL4的多種功能作用于B淋巴細(xì)胞及其他造血及非造血細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、骨系及紅細(xì)胞系祖細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等。 IL4與T細(xì)胞效應(yīng)：T細(xì)胞的活化

9、、分化和增殖機(jī)制中需要三個(gè)主要條件，即：（1）TCRCD 3介導(dǎo)的第一活化信號(hào)；（2）活化協(xié)同刺激信號(hào)；（3）細(xì)胞因子（CK）環(huán)境。有證據(jù)表明，IL12、IL4對(duì)Th1和Th2細(xì)胞的分化啟動(dòng)和進(jìn)一步發(fā)展起著主導(dǎo)作用9。Th2細(xì)胞分化的最主要決定因素是IL4。此外，IL4對(duì)Th2細(xì)胞的增殖、基因轉(zhuǎn)錄以及抗凋亡也起著十分重要的作用10。導(dǎo)致Th0細(xì)胞最初分化的IL4的來(lái)源仍不清楚，但有人認(rèn)為很可能是初始T細(xì)胞自身分泌的11。IL4是通過(guò)作用于T細(xì)胞上的受體發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的。有少許報(bào)道顯示12，益氣活血方藥物血清可降低血瘀證組IL4水平。從“血分論治”可在一定程度上調(diào)節(jié)血瘀證尋常型銀屑病Th1/T

10、h2水平的異常，但是關(guān)于 IL4作為尋常型銀屑病中醫(yī)辨證分型的微觀(guān)指標(biāo)尚待進(jìn)一步探討，尤其是各證型的定量范圍。 1.4 IFN（干擾素） 1980年，人們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)了表皮的病理改變。隨著Th1/Th2平衡理論的出現(xiàn)。引起銀屑病發(fā)病的T細(xì)胞假說(shuō)進(jìn)一步發(fā)展為I型T細(xì)胞相關(guān)疾病，其中干擾素（IFN）發(fā)揮主要的作用13，14。IFN可能是銀屑病發(fā)病最重要的啟動(dòng)因子。在高度炎癥增生的銀屑病損傷部位，可在表皮乳頭的炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IFN的細(xì)胞，而 IFN陽(yáng)性細(xì)胞附近的角質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)HLADR分子。在銀屑病皮損中，HLADR（+）角質(zhì)細(xì)胞主要存在于延長(zhǎng)表皮乳頭的較薄的表皮中，而IFN不但在浸潤(rùn)細(xì)

11、胞中沉積，也在表皮部分沉積，IFN陽(yáng)性細(xì)胞是活化的T細(xì)胞，能表達(dá)HLADR及IL2 R。銀屑病提取物中也有IFN表達(dá)，認(rèn)為HLADR（+）角質(zhì)細(xì)胞是由于銀屑病皮損中活化T細(xì)胞釋放的IFN引起的。表皮乳頭產(chǎn)生的角質(zhì)細(xì)胞可被浸潤(rùn)細(xì)胞產(chǎn)生的IFN抑制。目前已在銀屑病的角質(zhì)細(xì)胞中克隆了IFN基因，發(fā)現(xiàn)其能誘導(dǎo)其他免疫分子的表達(dá)15。Jacob采用LINCOplex ELISA多重分析檢測(cè)系統(tǒng)分析了10例急性活動(dòng)型未治療銀屑病患者、2例活動(dòng)型已治療的銀屑病患者（患者組）和5例健康人（對(duì)照組）細(xì)胞因子變化，發(fā)現(xiàn)IFN 所有患者IFN水平（33.8±1.3）pg/ml）均明顯高于對(duì)照組（8.0&#

12、177;1.5）pg/ml），與反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)（紅腫、硬化程度、大小、面積）均呈正比，患者組IL-8水平（24.4±1.8）pg/ml）亦明顯高于對(duì)照組（3.6±1.2）pg/ml），且與紅腫程度呈正相關(guān)。而IL12明顯低于對(duì)照組。說(shuō)明IFN確與銀屑病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切16。近年來(lái)一些國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究證實(shí)：干擾素有增加白細(xì)胞介素2（IL2）受體作用，而IL2又可增加有絲分裂刺激淋巴細(xì)胞誘生IFN，故IL2與IFN在功能上有密切聯(lián)系和協(xié)調(diào)作用。IFN可以下調(diào)IL4受體。既往有少許研究顯示17：清熱涼血方藥物血清可降低血熱證組IFN水平，故從本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可推斷，從“血分論治

13、”可在一定程度上調(diào)節(jié)血熱證尋常型銀屑病Th1Th2水平的異常，初步揭示了中醫(yī)“血分論治”尋常型銀屑病的免疫學(xué)作用機(jī)理。 2 中醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展 近年來(lái)有少許散在報(bào)道，銀屑病血熱證、血燥證和血瘀證三個(gè)主要證候的分布與病期密切相關(guān)，即進(jìn)行期以血熱證為主，靜止期以血瘀證為主，退行期以血燥證為主。由于銀屑病不同的病期（進(jìn)行期、靜止期、退行期）具有明確的時(shí)相性，推論銀屑病這三種證候之間也存在著時(shí)相性，即在發(fā)病初期多為血熱證，以后隨著病情的好轉(zhuǎn)或靜止，逐漸轉(zhuǎn)為血燥證或血瘀證18。值得探討研究的是血熱是發(fā)病之始，又是證型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵和樞紐，血分之毒熱如得不到及時(shí)清解，日久耗傷營(yíng)血，以致陰血虧虛，生風(fēng)化燥而成血燥證

14、；或因毒熱煎熬陰血，氣血瘀結(jié)以致經(jīng)脈阻塞而轉(zhuǎn)化為血瘀證，此時(shí)皮損往往經(jīng)久不退。這提示為促進(jìn)本病療效的進(jìn)一步提高，臨床中充分重視血熱證銀屑病的治療與調(diào)護(hù)。 3 展望 近年來(lái)研究銀屑病的切入點(diǎn)較多，多數(shù)學(xué)者日益傾向于銀屑病是與機(jī)體細(xì)胞免疫功能紊亂和細(xì)胞因子表達(dá)異常導(dǎo)致的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡等有關(guān)。目前對(duì)中醫(yī)病因病機(jī)的研究缺乏規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，在尋常型銀屑病中醫(yī)辨證分型與細(xì)胞因子表達(dá)等相關(guān)性方面也缺乏定性定量的客觀(guān)指標(biāo)。探討和研究細(xì)胞因子水平變化情況作為尋常型銀屑病中醫(yī)辨證分型的微觀(guān)指標(biāo)，并擬定異常變化參考范圍，為中西醫(yī)結(jié)合診治銀屑病提出在微觀(guān)層次的交匯點(diǎn)。同時(shí)也為探索和闡明中醫(yī)藥和針對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)的

15、抗銀屑病藥治療尋常型銀屑病的免疫學(xué)機(jī)制開(kāi)拓新天地！【參考文獻(xiàn)】 1 Luger TA，Schwarz T.Evidence for an epidermal cytokine network.JIwest Dermatal，1990，95（6，Supp1）：100l04.2 Barker JNWN，Mitra RS，Griffiths CEM，et al.Keratinocytes as inatiators of inflammation.Lamcet ，1991，337：211.3 新宇，鄭家潤(rùn).銀屑病發(fā)病機(jī)制的現(xiàn)代概念.國(guó)外醫(yī)學(xué)·皮膚性病學(xué)分冊(cè)，1998，24（3）：I37I3

16、9.4 程濱珠.銀屑病患者有關(guān)細(xì)胞因子水平與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性研究.中國(guó)中醫(yī)藥科技,1999,6（5）：286287.5 Bonifati C，Cardueei M，CordialiFei P，et al.Correlated increases of tumour necrosis factoral0ha，interleukin6 and granulocyte monocytecolony stimulating factor levels in suction blister fluids and sera of psoriatic patientsrelationships with

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18、 enhanced Leukoryte rolling and adhesion in the skin of VEGF transgenic mice.J Invest Dermatol，1998，111（1）：1.8 程濱珠.銀屑病患者血清腫瘤壞死因子水平與中醫(yī)辨證關(guān)系的初步研究.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,1999,9（5）：42-43.9 O Shea JJ，Gadina M，Sehreiher RD.Cytokines signaling in 2002：new surprise in the JAK/STAT pathway.Cell，2002，109（Supp1）：S121.10 Nelms K，Keegan J，Zamorano J，et al.The IL-4 receptor：signaling mechanisms and biologic functions.Annu RevImmunol，1999，17：701747.11 Borish LC，Steinke JW.Cytokines and c