ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔驗證方案

1、18藥圈會員整理制作xZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔驗證文件驗證方案編號：V103C007-00驗證報告編號：B-V103C007-00目錄1.驗證立項申請表2.驗證小組成員3.驗證方案4.驗證報告5.驗證證書驗證立項申請表申請部門申請日期立項題目完成期限驗證原因驗證類別驗證目的及方法：立項人簽名： 年 月 日部門審批意見：部門主管簽名： 年 月 日驗證方案起草部門、人員、起草要求及驗證方案起草完成日期：立項部門經(jīng)理簽名： 年 月 日驗證要求及驗證完成日期： 立項部門經(jīng)理簽名： 年 月 日質(zhì)量經(jīng)理簽名： 年 月 日驗證委員會意見： 簽名： 年 月 日 簽名： 年 月 日簽名： 年 月 日 簽名：

2、 年 月 日 簽名： 年 月 日 簽名： 年 月 日備注：驗證小組人員名單組長姓名職務(wù)部門成員姓名職務(wù)部門 ZPY33E 旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔驗證方案驗證方案編號：V103C007-00起草人: 日期： 年 月 日審核人: 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日批準人: 日期： 年 月 日目錄1. 概述2. 驗證目的3. 驗證條件4. 相關(guān)部門職責(zé)5. 驗證進度計劃6. 驗證引用的文件7. 驗證項目及合格標準8. 驗證內(nèi)容與方法（包括取樣方法和檢測方法、如有偏差，詳細說明偏差的處理情況）。9. 驗證結(jié)果與結(jié)論10. 附件1、概述本公司ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機為直接接觸藥品的主要

3、設(shè)備，目前主要用于壓片，根據(jù)GMP要求每次更換品種要認真按清潔操作規(guī)程對設(shè)備、容器進行清潔和消毒。ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機的清洗是指從ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機內(nèi)外去除可見及不可見物質(zhì)的過程。這些物質(zhì)包括活性成分、清潔劑、微生物及環(huán)境污染物等，為正確評價清洗的效果，需進行清潔驗證。2、驗證目的ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔驗證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗并證明ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機按規(guī)定的清潔規(guī)程清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品時沒有來自上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染的風(fēng)險。3、驗證條件D級潔凈區(qū)環(huán)境應(yīng)符合要求，與本程序相關(guān)的項目（空調(diào)系統(tǒng)、純化水及相關(guān)檢驗方法等）都經(jīng)過驗證而且合格，操作人員均經(jīng)

4、專業(yè)崗位培訓(xùn)后上崗，操作人員技術(shù)熟練、職責(zé)明確、健康檢查合格。ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔驗證的驗證方法是選擇最不利清洗情形，首先以考慮活性成分的無顯著影響值入手，確定最大允許殘留物濃度限度，然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進行化學(xué)和微生物檢驗，對沖洗溶劑樣品進行化學(xué)檢驗，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序的有效性及穩(wěn)定性。4、相關(guān)部門職責(zé)部門職責(zé)驗證委員會1、負責(zé)驗證方案、驗證報告的批準；2、負責(zé)發(fā)放驗證證書；驗證工作組1、負責(zé)制定驗證工作實施進度計劃，并按計劃推進驗證工作實施，確保驗證工作按時完成。2、負責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；3、負責(zé)驗證實施過程中各部門的協(xié)調(diào)

5、工作。生產(chǎn)部1、負責(zé)驗證方案、驗證報告的起草、審核；2、負責(zé)本驗證相關(guān)操作規(guī)程的起草、審核；3、負責(zé)組織驗證方案、生產(chǎn)相關(guān)操作規(guī)程的培訓(xùn)、考核工作；4、負責(zé)組織驗證方案的實施；5、負責(zé)驗證相關(guān)記錄的填寫；質(zhì)量部1、負責(zé)組織驗證方案、驗證報告會審；2、負責(zé)本驗證相關(guān)的檢驗操作規(guī)程、取樣方法的制定、培訓(xùn)考核工作；3、負責(zé)對驗證的全過程進行監(jiān)控及確認；4、負責(zé)驗證過程中的取樣工作；5、負責(zé)驗證過程中的檢驗工作，出具檢驗報告，并對檢驗過程出現(xiàn)的異常情況進行分析、處理；6、負責(zé)驗證數(shù)據(jù)的收集、整理、保存。5、驗證進度計劃本驗證方案與工藝驗證同步進行。2010年10月，連續(xù)進行3批驗證。批號：201010

6、01、20101002、201010036、驗證引用的文件6.1、引用的文件序號文件名稱編號存放處1ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機操作規(guī)程2ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔操作規(guī)程3人員進出D級潔凈區(qū)更衣操作規(guī)程4人員進入生產(chǎn)區(qū)手清潔消毒操作規(guī)程5表面微生物監(jiān)測操作規(guī)程6.2、所用設(shè)備、儀器序號所需設(shè)備、儀器名稱存放處1ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機103車間固體生產(chǎn)線壓片室27、驗證項目及合格標準7.1、確定該設(shè)備最難清洗部位和取樣點7.1.1、ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機品種一覽表產(chǎn)品名稱鹽酸奧洛他定片(規(guī)格2.5mg)鹽酸奧洛他定片(規(guī)格5mg)批量4萬片4萬片批投料量4.36kg4.48kg主藥成份鹽酸奧

7、洛他定鹽酸奧洛他定水中溶解度比較略溶略溶7.1.2、選擇參照品因為在一定意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此最難清潔的產(chǎn)品就是主藥成分水中溶解度最小的產(chǎn)品。由于本設(shè)備生產(chǎn)同一品種（不同規(guī)格），從劑量考慮選擇鹽酸奧洛他定片(規(guī)格2.5mg)為參照產(chǎn)品，在設(shè)備生產(chǎn)該產(chǎn)品結(jié)束后，進行清潔驗證。7.1.3、選擇最難清洗部位根據(jù)ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機可以與物料接觸的表面積及該設(shè)備的構(gòu)造確定ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機的刮粉器、沖模盤內(nèi)表面為最難清洗部位。7.2、驗證項目及合格標準7.2.1、設(shè)備表面外觀檢查合格標準：目測設(shè)備表面應(yīng)潔凈，無肉眼可見殘留痕跡。7.2.2、清潔劑（1%NaOH）殘留檢查（pH

8、檢查法）：要求未經(jīng)過濾的洗脫液pH與對照純化水比較，限度為±0.1。7.2.3、微生物限度檢查D級潔凈區(qū)表面微生物可接受標準：50CFU/棉簽。7.2.4、殘留物限度標準：根據(jù)生物活性限度來確定殘留物限度。A產(chǎn)品最低日治療劑量MTDD每次給藥片數(shù)×每片有效成分含量×每日最少給藥次數(shù)。鹽酸奧洛他定片(規(guī)格2.5mg)MTDD2×2.5×210mg最大日劑量LDSD每次給藥片數(shù)×每片重量×每日最大給藥次數(shù)鹽酸奧洛他定片(規(guī)格5mg)LDSD1×112×2224mg產(chǎn)品名稱MTD/mg最小生產(chǎn)批量B/kgB最大

9、日劑量LDSD/mg設(shè)備與物料直接接觸總面積SA產(chǎn)品鹽酸奧洛他定片(規(guī)格2.5mg)10-13180.0cm2B產(chǎn)品鹽酸奧洛他定片(規(guī)格5mg)-4.48224L允許A產(chǎn)品活性成分帶入B產(chǎn)品的最大濃度SF-安全因子為1000R表面殘留物限度LMTDD/LDSD/106/SF10/224/106/100044.6mg/kg>10×106，通常認為污染不能超過10×106，這是于一般原則上的安全要求考慮，即以10×106，為基本要求，不容許殘留量超過10×106。所以L以10mg/kg計。棉簽取樣法回收率為：50%R（L×B）/S10mg/k

10、g×4.48kg/13180.0cm2×103×25（cm2）×50%42.5g/棉簽由此，通過測算指標定為：最大允許殘留物量為42.5g/棉簽。8、驗證內(nèi)容與方法8.1、按ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機操作規(guī)程，生產(chǎn)鹽酸奧洛他定片(規(guī)格2.5mg)4.36kg后再按批準的ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔操作規(guī)程清洗設(shè)備，然后在已經(jīng)確的最難清洗部位取樣位置（刮粉器、沖模盤內(nèi)表面）取樣進行測試。8.2、取樣方法8.2.1、目檢生產(chǎn)結(jié)束后按ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔操作規(guī)程清潔設(shè)備，目測設(shè)備表面。8.2.2、清潔劑殘留限度8.2.2.1、取樣方法在最終沖洗水儲器中取

11、樣、取樣量50ml，同時以沖洗用水為空白作對照。8.2.3、微生物限度8.2.3.1、同一時間采取幾個樣品時，用作微生物檢驗的樣品應(yīng)先取，以免采樣點被污染。8.2.3.2、取樣工具和試驗工具的清潔度必須符合要求事先進行滅菌消毒（棉簽使用應(yīng)按表面微生物監(jiān)測操作規(guī)程執(zhí)行）。取樣人員手部應(yīng)清潔后用75%乙醇進行消毒防止帶入其它污染。每棉簽擦拭面積應(yīng)為25cm2。不夠此面積的按實際面積取。8.2.3.1、取樣方法：棉簽擦拭法見附件18.2.4、殘留物限度8.2.4.1、取樣方法：棉簽擦拭法見附件18.3、樣品應(yīng)及時貼好標簽，表明取樣日期、檢驗項目、取樣位置號等。8.4、驗證次數(shù)：進行三次重復(fù)驗證。8.

12、5、偏差及偏差處理在實施方案過程中，若有偏差或變更應(yīng)按偏差控制管理規(guī)程、變更控制管理規(guī)程規(guī)定處理。9、驗證結(jié)果與結(jié)論9.1、驗證結(jié)束后，質(zhì)量部負責(zé)收集驗證數(shù)據(jù)，由驗證小組對驗證結(jié)果評價。評定ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔操作規(guī)程的一致性，以及已批準的清潔操作規(guī)程的實際適應(yīng)性。由驗證委員會批準執(zhí)行。9.2、再驗證周期9.2.1、每二年進行再驗證。9.2.2、如遇變更需重新驗證時進行再驗證。10、附件附件1：棉簽擦拭取樣操作規(guī)程附件2：ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔記錄附件3：取樣編號表附件4：ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔驗證檢驗結(jié)果匯總表附件1棉簽擦拭取樣操作規(guī)程1.用滅菌后注射用水潤濕棉簽，并將其

13、靠在溶劑瓶上擠壓以除去多于水分。用潔凈純化水潤濕藥簽（已滅菌合格），并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多于水分。2.將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢的擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽另一面也進行擦拭讓棉簽另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直，見下圖。將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢的擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直，見下圖3.擦拭完成后，將藥簽放入以滅菌合格的試管中將棉簽放入以滅菌合格的試管中，并用螺旋

14、蓋旋緊密封，并填寫好取樣標簽。4.按照下述方法制備對照品：按步驟1濕潤藥簽濕潤棉簽，將藥簽直接放入試管并旋緊密封將棉簽直接放入試管并旋緊密封。并填寫好取樣標簽。將蓋樣品預(yù)其他樣品一起送至質(zhì)檢室。5.取樣完畢后應(yīng)在試管上注明有關(guān)取樣信息。附件2ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔驗證記錄設(shè)備名稱ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機產(chǎn)品名稱規(guī)格批號批量清潔依據(jù)ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔操作規(guī)程設(shè)備內(nèi)表面已清潔 未清 潔復(fù)核人：設(shè)備外表面已清潔 未清 潔復(fù)核人：上料斗、刮粉器、出料嘴、模具等可拆卸部件已清潔 未清潔清潔日期清潔人檢驗項目取樣編號取樣部位取樣人取樣日期清潔劑殘留123微生物限度123殘留物限度123檢驗項目標準檢驗結(jié)果表面殘留物無可見殘留物清潔劑殘留未經(jīng)過濾的洗脫液pH與對照純化水比較，限度為±0.1微生物限度50CFU/棉簽殘留物限度最大允許殘留物量為840.3g /棉簽檢驗人：復(fù)核人：日期：結(jié)論附件3 取樣編號表檢驗項目取樣部位取樣編號清潔劑殘留限度最終沖洗水儲器Q1Q2微生物限度刮粉器W11W12沖模盤內(nèi)表面W21W22殘留物限度刮粉器C11C12沖模盤內(nèi)表面C21C22附件4ZPY33E旋轉(zhuǎn)式壓片機清潔驗證檢驗結(jié)果匯總表檢查項目合格標準檢查結(jié)果第一次第二次第三次表