肝素的合理使用

1、抗凝藥物的種類及合理使用1.1 分類 （見表 1）肝素是機體自身存在的物質(zhì)。臨床使用的肝素是由豬腸粘膜或牛肺組織純化制得的一種多功能的酸性黏多糖，體內(nèi)、體外均有強大的抗凝作用，口服無效，常用皮下注射或靜脈注射，可分為三類。表 1肝素類抗凝藥物的分類類別抗凝藥物代表藥物分子量（道爾頓）第一代普通肝素（ UFH ）肝素12000-15000第二代低分子肝素（ LMWH ）達肝素、依諾肝素、3000-8000那屈肝素、亭扎肝素第三代肝素戊糖（ HPS）磺達肝癸鈉1728第一代普通肝素， 平均分子量較大； 第二代為將普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量較第一代?。坏谌鸀楹铣傻母嗡匚焯?，

2、分子量最小，僅1728道爾頓。1.2 肝素類藥物抗凝作用機制（見表 2）1.2.1 激活抗凝血酶（ AT- )肝素類抗凝藥物能和抗凝血酶（AT-）結(jié)合，催化滅活多種凝血因子。AT有一個精氨酸反應(yīng)中心可以和凝血因子的絲氨酸活化中心共價結(jié)合，從而使含有絲氨酸活化中心的凝血因子（ a、 a等）失去活性。在沒有肝素存在的情況下，AT 滅活凝血因子的速度非常緩慢。肝素可以和 AT 的賴氨酸部位結(jié)合，使AT 的精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象發(fā)生改變，AT 由慢性凝血酶抑制劑變?yōu)榭焖僖种苿?，滅活凝血因子的速度可以增?000-2000倍。肝素和 AT結(jié)合后可以脫落參和再利用。肝素-AT 復(fù)合物能夠滅活多種凝血因子，其中

3、IIa 和 a最易受抑制，但機制有所不同。1.2.1.1滅活凝血因子 a肝素、 AT和凝血因子 a只有形成三聯(lián)復(fù)合物，AT 才能發(fā)揮作用滅活a因子，而要形成三聯(lián)復(fù)合物肝素分子鏈必須有足夠的長度，至少要達到 18個糖單位， 相對分子質(zhì)量要大于5400。而相對分子質(zhì)量小于5400的肝素分子由于不能形成三聯(lián)復(fù)合物，不能滅活a因子。1.2.1.2滅活凝血因子 a滅活凝血因子 a，肝素分子只需和 AT 結(jié)合不需要同時和a因子結(jié)合，不需要形成肝素、 AT 和 a因子三聯(lián)復(fù)合物，對肝素相對分子質(zhì)量大小沒有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖結(jié)構(gòu)就可滅活 a因子。1.2.2 激活肝素輔因子肝素能激活肝素輔

4、因子而直接滅活凝血因子a。該作用是電荷依賴性的，不依賴戊糖結(jié)構(gòu)，需要較高的肝素濃度。肝素輔因子介導(dǎo)的凝血因子 a的滅活是相對分子質(zhì)量依賴性的，需要至少 24個糖單位（相對分子質(zhì)量 7200以上）。在嚴重 AT缺乏時，肝素的這種機制可起作用。1.2.3 促進組織因子途經(jīng)抑制物（TFPI ）釋放TFPI是體內(nèi)主要的生理抗凝物質(zhì)。肝素能夠促進和內(nèi)皮結(jié)合的TFPI 的釋放， TFPI和凝血因子 a結(jié)合并滅活 a，形成 TFPI/ 凝血因子 a復(fù)合物，滅活和組織因子結(jié)合的凝血因子a。肝素通過該途徑可抑制內(nèi)皮損傷和粥樣斑塊破裂所導(dǎo)致的血栓形成。1.2.4 其它分子量較大的肝素還可和血小板結(jié)合， 既抑制血小

5、板表面凝血酶的形成， 又抑制血小板聚集和釋放，和血小板 4 因子（ PF4 ）結(jié)合后可抑制 PF4 依賴性血小板功能，引起出血。還可增加血管壁的通透性， 抑制血管平滑肌細胞的增生， 抑制成骨細胞的合成， 激活破骨細胞促進骨質(zhì)丟失。 此外，肝素還具有抗炎、 調(diào)節(jié)細胞增殖作用、 免疫調(diào)節(jié)、 調(diào)節(jié)多肽生長因子、抗腫瘤轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)活性和藥理作用。表 2 肝素類抗凝藥物的作用特點比較項目普通肝素低分子肝素肝素戊糖平均分子量（道爾頓）1200045001728（分子量）抗凝特性抗 a和抗 a相似抗 a抗 a僅抗 a抗 a/抗 a1:12：1-4： 11:0抑制血小板聚集強弱無血小板 4因子結(jié)合力強弱無

6、骨細胞結(jié)合力強弱無普通肝素是一種分子量不均一的混合物， 相對分子質(zhì)量范圍 3000-30000 不等，絕大部分在5400 以上，既可以滅活凝血因子 a又可以滅活凝血因子 a，抑制凝血因子 a和凝血因子 a的作用相似， 且可抑制血小板聚集， 和血小板 4因子以及骨細胞結(jié)合力較強， 易引起出血及骨鈣流失。LMWH 相對分子質(zhì)量范圍 4500-6500 ，平均 4500左右，大部分在5400以下，和肝素相比具以下作用特點：LMWH 的 25-50% 分子所含糖單位小于 18（分子量小于5400），其更傾向于失活 Xa而不是 IIa ，故其抗凝作用不以監(jiān)測 APTT （部分凝血酶原時間）決定，而應(yīng)監(jiān)測

7、Xa 活性；和血小板因子 IV （ PF4）親和力低，較少誘導(dǎo)血小板減少，其出血風險較普通肝素低；可促組織型纖溶酶原激活物（t-PA）釋放，能縮短優(yōu)球蛋白溶解時間，有助于血栓溶解；使骨骼鈣丟失比肝素少。肝素戊糖是一種新的選擇性凝血因子a抑制劑，但目前使用較少。同時，低分子肝素相對較弱，肝素戊糖則無該作用。1.3 常用藥物我院現(xiàn)有的肝素類藥物有：肝素鈉、低分子肝素鈣（那屈肝素鈣，速碧林）、依諾肝素鈉（克賽）、達肝素鈉（法安明） 。肝素鈉為普通肝素的鈉鹽，那屈肝素鈣、依諾肝素鈉、達肝素鈉則為低分子肝素的鈣鹽或鈉鹽。不同的低分子肝素是不同的藥物。（見表 3）表 3 我院現(xiàn)有的肝素類抗凝藥物品種藥物來

8、源規(guī)格平均分子量抗 a/抗 a肝素鈉 *豬腸粘膜或牛肺中提取精制2ml ： 12500U120001.0：1的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽低分子肝素鈣經(jīng)亞硝酸解聚法的肝素片段0.4ml ：4100IU（抗 Xa單位）3600-50003.2：1（速碧林）的鈣鹽依諾肝素鈉經(jīng)芐基化后進行堿解聚的肝0.4ml ：4000IU（抗 Xa單位）3500-55004.1：1（克賽）素片段的鈉鹽達肝素鈉經(jīng)亞硝酸解聚法的肝素片段0.2ml ：5000IU（抗 Xa單位）50002.4：1（法安明）的鈉鹽* 注：我院肝素鈉尚有外用制劑，如肝素鈉乳膏（海普林）、復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠（康瑞保） ，因其具有抗凝、抗炎、抗過敏

9、、抗增生及促進組織水合的作用，能改善皮膚皮膚循環(huán)，促進新陳代謝，并能使膠原結(jié)構(gòu)變疏松，外用治療凍瘡、皸裂、潰瘍、淺表性靜脈炎、軟組織損傷、肥厚性瘢痕等皮膚病。在此主要介紹肝素鈉的注射制劑。三種 LMWH 的抗 a/抗 IIa值有細微差別，其中伊諾肝素鈉最高4.1：1，達肝素鈉略低為2.4： 1。有研究表明，抗a/抗 IIa值越大，抗凝活性越強。但在臨床使用低分子肝素基本無差別。1.4 藥代動力學(xué)由于普通肝素和LMWH 相對分子量的不同，使兩者的抗凝作用靶點和強度有所不同。不同的 LMWH 制備工藝不同，因此化學(xué)結(jié)構(gòu)上，它們雖有相同的主鏈，但末端側(cè)鏈都不相同，低分子肝素鈣和達肝素鈉均為 5元環(huán)，

10、而依諾肝素鈉為 6元環(huán)。因此肝素類抗凝藥物有著不同的藥代動力學(xué)特性。 （見表 4）表 4肝素類藥物藥代動力學(xué)比較低分子肝素參數(shù)肝素鈉低分子肝素鈣依諾肝素鈉達肝素鈉（速碧林）（克賽）（法安明）蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞強弱弱弱結(jié)合力T1/2 （h）約 13.542-4（以抗 a計，單次給藥）T max（ h）2-433-53-4生物利用度（ %）2030近 100近10090血漿蛋白結(jié)合率高（約 80%）低低低通過胎盤或血腦屏障不通過不通過不通過不通過清除機制血管內(nèi)皮系統(tǒng)腎臟（少量代謝形40%腎臟（其中腎臟（部分經(jīng)腎臟）式或原型）原型 10%）劑量依賴性消除是否否略相關(guān)由表 4可以看出，相對分子量

11、大的普通肝素其藥代動力學(xué)具以下特點：在體內(nèi)可和多種蛋白質(zhì)結(jié)合，血漿蛋白結(jié)合率高，生物利用度下降，抗凝活性降低；和內(nèi)皮細胞、巨噬細胞結(jié)合力很強， 結(jié)合后即被滅活， 另有相當大比例的普通肝素經(jīng)和內(nèi)皮細胞結(jié)合后由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除（快速飽和機制） ，故血漿半衰期縮短；只有部分經(jīng)腎臟清除（慢速非飽和清除機制），且消除半衰期隨著劑量的增加而增大。這些特點使治療劑量下的普通肝素抗凝反應(yīng)為非線性，抗凝強度和持續(xù)時間和劑量增加不成比例。相對分子量小的 LMWH ，同普通肝素相比，其藥動學(xué)特點為：和血漿蛋白結(jié)合力下降，生物利用度明顯提高，達 90%以上，使其具有良好的劑效反應(yīng)關(guān)系；和血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞結(jié)合較少

12、，被細胞滅活少，半衰期是肝素的 2-4倍；主要通過腎臟途徑清除，消除半衰期和給藥劑量不相關(guān)或略相關(guān)。LMWH 中，低分子肝素鈣和達肝素鈉的T1/2相似，依諾肝素鈉單一給藥T1/2和前兩者相似，但重復(fù)給藥后 T1/2 可延長至 7h。低分子肝素鈣和依諾肝素鈉的消除不受劑量影響。達肝素鈉的生物利用度較低分子肝素鈣和依諾肝素鈉略低，且消除半衰期和給藥劑量略相關(guān)。普通肝素和低分子肝素均不能通過胎盤或血腦屏障。1.5 適應(yīng)癥、用法用量和禁忌癥1.5.1 肝素鈉適應(yīng)癥、用法用量、禁忌適應(yīng)癥： 血栓形成或栓塞性疾??； 各種原因引起的 DIC ；血液透析、 體外循環(huán)、 導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標本

13、或器械的抗凝。用 法 用 量 ： 深 部 ih ： 首 次 500010000U ， 以 后 每 8h 800010000U 或 每 12h 1500020000U ； 24h總量 3000040000U ； iv ：首次 500010000U 后，或每 4h100U/kg ， NS 稀釋； ivgtt ： 2000040000U/d ，加至 NS1000ml 持續(xù)滴注；滴注前先 iv5000U 作為初始劑； 預(yù)防性治療：防止腹部術(shù)后深部靜脈血栓，術(shù)前2h先 5000U 皮下注射，但應(yīng)避免硬膜外麻醉，然后每隔812h 5000U ，共約 7日。禁忌癥：對本品過敏、有自發(fā)出血傾向、 血液凝固遲緩

14、、 活動性出血及嚴重肝功能不全者禁用。1.5.2 低分子肝素藥物的適應(yīng)癥、用法用量、禁忌癥（見表 5）表 5 低分子肝素類抗凝藥物的適應(yīng)癥、用法用量和禁忌癥適應(yīng)癥中度血栓形成危險手術(shù)（腹部等手術(shù)）髖、膝關(guān)高度節(jié)置換血栓等矯形形成外科術(shù)）危險預(yù)手術(shù)防其他內(nèi)科：有血栓栓塞疾病史等患者血液透析深靜脈血栓形成治療性不穩(wěn)定心絞痛和非 Q波性心梗低分子素鈣（速碧林）2850IU（ 0.3ml）/d ih，首次約術(shù)前 2h給藥。平均時間使用 10日。38IU/kg/d 。術(shù)前 12h、術(shù)后12h各一次。后每天 1次用3日，第4日起57IU/kg/d ；可持續(xù)使用或隨后口服抗凝。2850IU （ 0.3ml）

15、， ih qd，使用時間小于 10日2850IU （ 0.3ml）， ih qd血管注射。無出血危險或血透持續(xù) 4h者，透析開始動脈端單次注射65IU/kg0.1ml/10kg ih q12h ，不應(yīng)超過 10日。聯(lián)合阿司匹林(推薦725-325mg），86IU/kgIh或iv ，q12h，盡早使用， 6日達穩(wěn)定。依諾肝素鈉（克賽）0.2ml 或 0.4ml ， ihqd（術(shù)前 2h第 1次給藥）一般持續(xù)7-10天0.4ml ih qd （術(shù)前12h第 1次給藥），可持續(xù)連續(xù) 3周0.4ml ih qd ，持續(xù)6-14日（至患者不需臥床為止） 100IU/kg ；高度出血傾向，雙側(cè) 50IU/

16、kg 或 單 側(cè) 75IU/kg ；出 現(xiàn)纖維蛋白環(huán)，再給 50-100IU/kg 。150AxaIU/kg ih qd 或100AxaIU/kg ihbid，持續(xù) 10日100AxaIU/kgihq12h，和阿司匹林同用。一般療程2-8日。達肝素鈉（法安明）術(shù)前 1-2h 2500IUih ，術(shù)后每日晨2500IU ih ，直到可以活動（一般 5-7 日或更長），后 5000IU ih， qd，持續(xù)12-14 日。術(shù)前晚間 5000IU ih ，術(shù)后每晚 5000IUih ，直到可以活動（一般5-7日），也可術(shù)前 1-2h 2500IUih ，術(shù)后 8-12h2500IU ih ，后每日晨

17、5000IU ih ，最多持續(xù) 5周。慢性腎衰：血透不超過 4h，30-40IU/kg或快速 iv5000IU ；血透超過 4h，快速iv 30-40IU/kg ， 繼 以 10-15IU/kg/h ivgtt ；急性腎衰：快速 iv 5-10IU/kg ，繼以每小時 4-5IU/kg ivgtt 。Ih qd: 200IU/kg 18000IU/d ；ih bid : 100IU/kg（出血風險較高者）ivgtt : 100IU/kg ，q12h；用本品的同時可立即口服VitK ，聯(lián)合治療至少 5天。5000IU ih q12h （體重 80kg女性和體重 70kg男性）； 7500IU i

18、h q12h （體重 80kg 女性和體重 70kg 男性）。最大 10000IU/12h 。至少持續(xù)6日。若需延長，推薦使用固定劑量作為延長期治療， 直至進行血管重建操作?？傊芷?45日。禁忌：對低分子肝素或其其中任何賦形劑過敏者禁用；有使用低分子肝素發(fā)生血小板減少的病史者、和止血異常有關(guān)的活動性出血或出血風險增加者、可能引起出血的器質(zhì)性損傷、出血性腦血管意外、嚴重腎功能損害、未控制的高血壓者禁用。1.6 不良反應(yīng)和注意事項1.6.1 不良反應(yīng)和注意事項（見表 6）表 6 肝素類抗凝藥物的不良反應(yīng)和注意事項藥物常見不良反應(yīng)自發(fā)性出血；骨質(zhì)疏注意事項過量處理特殊人群松和自發(fā)性骨折；肝肝素鈉功能

19、不良者長期使用可有 AT-耗竭而血栓形成傾向。低分子肝素不同部位出血，一過鈣性轉(zhuǎn)氨酶升高，注射（速碧林）部位小血腫、反應(yīng)。出血；部分注射部位依諾肝素鈉瘀點、瘀斑；治療幾（克賽）個月后有骨質(zhì)疏松傾向，轉(zhuǎn)氨酶升高。大劑量引起出血；注達肝素鈉射部位皮下血腫和暫（法安明）時性輕微的血小板減少癥（型） 用藥前及用藥期間定時測定凝血時間。 開始治療 1個月內(nèi)定期監(jiān)測血小板計數(shù)治療前測定血小板計數(shù)，用藥后biw 監(jiān)測，持續(xù) 21日，此后需延長者，每周測定。如第 5-21日血小板數(shù)量下降至基礎(chǔ)值30-50% 、出現(xiàn)血栓或原血栓惡化、 DIC 須停用；有肝素引起血小板減少病史， 需 qd進行臨床監(jiān)測和血小板計數(shù)

20、評估肝功能不全、 嚴重動脈性高血壓、可能引起出血器質(zhì)性損傷史、絨毛膜 - 視網(wǎng)膜血管疾病、腦部 /脊髓或眼外科術(shù)后須注意有高血鉀風險者監(jiān)測血鉀和腰穿、脊髓麻醉或硬膜外麻醉有足夠的使用間隙低體重者（女性 45kg ，男性57kg），嚴密監(jiān)測。1%魚精蛋白溶液緩慢滴注。1mg可中和 100U 肝素鈉。只有情況嚴重時考慮使用硫酸魚精蛋白。0.6ml 中和 約 950IU 抗 a活性。緩慢靜脈注射魚精蛋白。 1mg中和 1mg抗凝作用，中和抗 a活性最大 60%。凝血時間延長可被完全中和，抗 a活性只被中和約 25-50%。1mg抑制 100IU 抗Xa 活性。妊娠后期和產(chǎn)后婦女慎用 60歲以上，尤其

21、是老年婦女，減量并加強用藥隨訪。 不建議妊娠期和哺乳期婦女使用腎功能輕度損害者不需減量； 30 ml/min ccr 50ml/min 時，劑量減少 25-33%。老年人如腎功能正常，預(yù)防量無需調(diào)整孕婦權(quán)衡利弊，哺乳期停止哺乳兒童禁用腎功能不全， qd，預(yù)防 2000IU ，治療 1000IU ，輕中度嚴密監(jiān)測肝功能不全須注意。不推薦孕婦使用。1.6.2 不良反應(yīng)和注意事項比較（見表 7）表 7 肝素類抗凝藥物的不良反應(yīng)和注意事項比較低分子肝素項目肝素鈉那屈肝素鈣依諾肝素鈉達肝素鈉（速碧林）（克賽）（法安明）血小板減少癥1-3%0.1%0.1%0.1%骨質(zhì)疏松癥高低低低監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)非常規(guī)非常規(guī)監(jiān)測血小板計數(shù)開始治療 1個月內(nèi)治療前，治療中一治療前，治療中治療前，治療中定定期周 2次，共 21日期，特別是第一周魚精蛋白中和完全部分60%25-50%（抗 a活性）低分子肝素的不良反應(yīng)較普通肝素少，血小板減少和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低，其不需要常規(guī)監(jiān)測抗凝活性， 但必須在治療前和治療中監(jiān)測血小板計數(shù)，而普通肝素用藥