普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則

1、百度文庫(kù)-讓每個(gè)人平等地提升自我附件 2 2普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比擬/指導(dǎo)原那么本指導(dǎo)原那么適用于仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中普通口服固體制劑溶由曲線測(cè)定方法的建立和溶由曲線相似性的比擬.一、背景固體制劑口服給藥后,藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶由或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透等,因此,藥物的體內(nèi)溶生和溶解對(duì)吸收具有重要影響.體外溶由試驗(yàn)常用于指導(dǎo)藥物制劑的研發(fā)、評(píng)價(jià)制劑批內(nèi)批間質(zhì)量的一致性、評(píng)價(jià)藥品處方工藝變更前后質(zhì)量和療效的一致性等.普通口服固體制劑,可采用比擬仿制制劑與參比制劑體外多條溶由曲線相似性的方法,評(píng)價(jià)仿制制劑的質(zhì)量.溶由曲線的相似并不意味著兩者一定具有生

2、物等效,但該法可降低兩者生現(xiàn)臨床療效差異的風(fēng)險(xiǎn).二、溶生試驗(yàn)方法的建立溶生試驗(yàn)方法應(yīng)能客觀反映制劑特點(diǎn)、具有適當(dāng)?shù)撵`敏度和區(qū)分力.可參考有關(guān)文獻(xiàn),了解藥物的溶解性、滲透性、pKapKa 常百度文庫(kù)-讓每個(gè)人平等地提升自我數(shù)等理化性質(zhì),考察溶生裝置、 介質(zhì)、 攪拌速率和取樣間隔期等試驗(yàn)條件,確定適宜的試驗(yàn)方法.一溶生儀溶生儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求,應(yīng)能夠通過機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn).必要時(shí),可對(duì)溶生儀進(jìn)行適當(dāng)改裝,但需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性.溶由試驗(yàn)推薦使用槳法、籃法,一般槳法選擇 50507575 轉(zhuǎn)/分鐘,籃法選擇 5050100100 轉(zhuǎn)/分鐘.在溶生試驗(yàn)方法建立的過程中,轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低

3、到高.假設(shè)轉(zhuǎn)速超由上述規(guī)定應(yīng)提供充分說明.二溶生介質(zhì)溶生介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì),充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境,選擇多種溶生介質(zhì)進(jìn)行,必要時(shí)可考慮參加適量外表活性劑、酶等添加物.1 1.介質(zhì)的選擇應(yīng)考察藥物在不同 pHpH 值溶由介質(zhì)中的溶解度,推薦繪制藥物的 pH-pH-溶解度曲線./在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定方法要求的前提下,推薦選擇不少于 3 3 種 pHpH 值的溶生介質(zhì)進(jìn)行溶由曲線考察,如選擇 pHpH 值、 和的溶生介質(zhì).對(duì)于溶解度受/pH/pH 值影響大的藥物,可百度文庫(kù)-讓每個(gè)人平等地提升自我能需在更多種p pH H值的溶生介質(zhì)中進(jìn)行考察.推薦使用的各種p pH H值溶生介質(zhì)

4、的制備方法見附件.當(dāng)采用以上溶由介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí),應(yīng)提供充分的依據(jù).水可作為溶生介質(zhì),/但使用時(shí)應(yīng)考察其 pHpH 值和外表張力等因素對(duì)藥物及輔料的影響.2 2 .介質(zhì)體積推薦選擇 500ml500ml、900ml900ml 或 1000ml1000mlo o、(三)溶由曲線的測(cè)定1 1. .溶由曲線測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的選擇取樣時(shí)間點(diǎn)可為 5 5 和/或 1010、1515 和/或 2020、3030、4545、6060、9090、12120 0分鐘,此后每隔 1 1 小時(shí)進(jìn)行測(cè)定.2 2 .溶由曲線考察截止時(shí)間點(diǎn)的選擇以下任何一個(gè)條件均可作為考察截止時(shí)間點(diǎn)選擇的依據(jù). (1)(1)連續(xù)兩點(diǎn)溶生量均達(dá)

5、85%85%以上,且差值在 5%5%以內(nèi).一般在酸性溶生介質(zhì)一中考察時(shí)間不超過 2 2 小時(shí).(2)(2)在其他各 pHpH 值溶由介質(zhì)中考察時(shí)間不超過 6 6 小時(shí).(四)溶生條件的優(yōu)化在截止時(shí)間內(nèi)藥物在所有溶生介質(zhì)中平均溶生量均達(dá)不到 85%85%時(shí),可優(yōu)化溶生條件,直至由現(xiàn)一種溶生介質(zhì)到達(dá) 85%85%以上.優(yōu)化順序?yàn)樘嵘D(zhuǎn)速,參加適量的外表活性劑、酶等添加物.百度文庫(kù)-讓每個(gè)人平等地提升自我外表活性劑濃度推薦在%一八%W/VW/V范圍內(nèi)依次遞增,特殊品種可適度增加濃度.某些特殊藥品的溶生介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液.五溶由方法的驗(yàn)證方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證,如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性

6、、線性、范圍和耐用性等./三、溶由曲線相似性的比擬溶由曲線相似性的比擬,多采用非模型依賴法中的相似因子f2f2法.該法溶由曲線相似性的比擬是將受試樣品的平均溶生量與參比樣品的平均溶生量進(jìn)行比擬.平均溶生量應(yīng)為 1212 片粒的均值.計(jì)算公式：f250?lg11/ntn1RT20.5?100Rt為 t t 時(shí)間參比樣品平均溶生量；/Tt為 t t 時(shí)間受試樣品平均溶生量；/n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)./一采用相似因子f9f9 法比擬溶由曲線相似性的要求相似因子f2f2法最適合采用 3 34 4個(gè)或更多取樣點(diǎn)且應(yīng)滿足以下條件：百度文庫(kù)-讓每個(gè)人平等地提升自我1 1. .應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)受試樣品和參

7、比樣品的溶生曲線進(jìn)行測(cè)定.2 2.兩條溶由曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同.時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)盡可能以溶由量等分為原那么,并兼顧整數(shù)時(shí)間點(diǎn),且溶生量超過 85%85%的時(shí)間點(diǎn)不超過 1 1個(gè).3 3 .第 1 1 個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶由結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過20%,20%,自第 2 2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶由結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過 10%10%O O 二溶由曲線相似性判定標(biāo)準(zhǔn)1 1.采用相似因子 f f2法比擬溶由曲線相似性時(shí),一般情況下,當(dāng)兩條溶由曲線相似因子f f2數(shù)值不小于 5050 時(shí),可認(rèn)為溶由曲線相似. 2.2.當(dāng)受試樣品和參比樣品在 1 15 5 分鐘的平均溶生量均不低于 85%85%時(shí),可認(rèn)為溶由曲

8、線相似.四、其他一溶由曲線相似性的比擬應(yīng)采用同劑型、同規(guī)格的制劑.二當(dāng)溶由曲線不能采用相似因子f2f2法比擬時(shí),可采用其他適宜的比擬法,但在使用時(shí)應(yīng)給予充分論證.附：溶由介質(zhì)制備方法百度文庫(kù)-讓每個(gè)人平等地提升自我附八溶出介質(zhì)制備方法一、鹽好液取表 1 1 中規(guī)定量的鹽酸,用水稀釋至 1000ml,1000ml,搖勻,即得表 1 1 鹽酸溶液的配制pH值鹽酸(ml)二、醋酸鹽緩沖液取表 2 2 中規(guī)定物質(zhì)的取樣量,用水溶解并稀釋至 1000ml1000ml, ,搖勻,即得.表 2 2 醋酸鹽緩沖溶液的配制pH值醋酸鈉取樣量(g)2mol/L醋酸溶液取樣量(ml)2mol/L2mol/L 醋酸溶液：取冰醋酸(114ml)114ml)用水稀釋至 1000ml1000ml, ,百度文庫(kù)-讓每個(gè)人平等地提升自我搖勻,即得.三、磷酸鹽緩沖液取 L L 磷酸二氫鉀溶液 250ml250ml 與表 3 3 中規(guī)定量的 L L 氫氧化鈉溶液混合,用水稀釋至 1000ml1000ml, ,搖勻,即得.表 3 3 磷酸鹽緩沖液/pH值L氫氧化鈉溶液ml0pH值L氫氧化鈉溶