乙型肝炎核苷類藥物耐藥的救援治療

1、乙型肝炎核甘酸類似物抗病毒治療耐藥的救援治療廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中央侯金林 孫劍一、救援治療定義核甘酸類似物治療慢性乙型肝炎過程中耐藥性的產(chǎn)生是影響抗病毒療效的重要原因, 目前在中國上市的四種治療乙肝的核甘酸類似物均發(fā)現(xiàn)有耐藥性的問題,盡管其發(fā)生頻率和規(guī)律不盡相同.耐藥性的產(chǎn)生可引起患者HBV DNA反跳和ALT水平的上升,甚至導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果.比方代償期肝硬化患者一旦出現(xiàn)耐藥,可能會(huì)出現(xiàn)肝功能失代償直至死亡.借鑒對HIV耐藥病人治療和治理的經(jīng)驗(yàn),國內(nèi)外學(xué)者均將 HBV耐藥后的處理稱為救援治療Rescure Treatment; Salvage Therapy.對救援治療目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的

2、定義,且定義的內(nèi) 涵也在不斷演變,通常是指通過尋求一種新的治療方法來處理耐藥患者,以挽救耐藥后可能導(dǎo)致的嚴(yán)重臨床后果.二、救援治療的藥物選擇原那么由于不同核甘酸 類似物的耐藥通路不盡相同,局部藥物間存在交叉耐藥問題,因此需要合理選擇救援治療的藥物.藥物選擇的原那么是盡量不選擇具有交叉或局部交叉耐藥的藥物.根據(jù)已有的研究報(bào)告,拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋均屬于核甘酸類藥物,三者之間存在一定程度的交叉耐藥；而阿德福韋屬于核昔類似物,一般認(rèn)為與前述三種藥物間不存在交叉耐藥.目前綜合國外有關(guān)慢性乙型肝炎治療指南推薦的耐藥救援治療藥物選擇如下：小同指南拉米夫定耐藥阿德福韋耐藥恩替卡韋耐 藥替比夫定耐藥2

3、007年美國加用阿德福韋加用拉米夫小加用或改用加用阿德福韋肝病學(xué)會(huì)指或替諾福韋改用恩曲他濱 +阿德福韋或或替諾福韋南改用恩曲他濱+替諾福韋 改用恩替卡韋但需要注意 隨后發(fā)生恩替 卡韋耐藥和多 重耐藥問題替諾福韋加用或改用恩替 卡韋如果過去 沒有拉米夫定耐 藥替諾福韋改用恩曲他濱+替諾福韋 改用恩替卡韋但需要注意 隨后發(fā)生恩替 卡韋耐藥和多 重耐藥問題2021年亞太加用阿德福韋加用或改用恩替卡加用阿德福韋地區(qū)肝病學(xué) 會(huì)指南首選改用恩替卡韋1mg/ 日韋、替比夫走或拉米夫7E首選改用alpha干擾素2021年歐洲加用替諾福韋如果為N236T變加用替加用替諾福韋肝病學(xué)會(huì)指如果沒有替諾異,改用替諾福諾

4、福韋如果沒有替諾南福韋,口考慮 加用阿德福韋韋,并加用恩替 卡韋或拉米夫小 或替比夫TE,或 改用替諾福韋 + 恩曲他濱如果為A181T/V 變異,改用替諾 福韋,并加用恩 替卡韋或改用替 諾福韋+恩曲他 濱福韋,口考慮 加用阿德福韋1-3HBV耐藥后的救援治療策略三、不同救援治療方案的比擬拉米夫定耐藥的救援治療1:阿德福韋VS拉米夫定聯(lián)合阿德福韋2004年前后的研究發(fā)現(xiàn),拉米夫定耐藥后改單用阿德福韋治療與聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋的抗病毒作用一年內(nèi)無明顯差異圖,但2005年以后更多的研究發(fā)現(xiàn)單用阿德福韋治療過程中阿德福韋的耐藥發(fā)生率明顯升高,顯著高于阿德福韋在核昔初治患者中的耐藥發(fā)生率5,

5、6.隨機(jī)對照的研究證實(shí)了聯(lián)合治療能降低阿德福韋耐藥的發(fā)生.42例HBeAg陰性出現(xiàn)YMDD變異同時(shí)伴隨有臨床和病毒學(xué)突破的慢性乙肝病人,隨機(jī)分為2組,一組單用阿德福韋治療,另一組聯(lián)合拉米夫定和阿德福韋治療.治療開始后 12個(gè)月,兩組病人 的HBVDNA和ALT指標(biāo)方面無明顯差異.但阿德福韋治療組有21%發(fā)生阿德福韋基因型耐藥,而聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)有阿德福韋耐藥7.最近Lampertico P等研究了 145例拉米夫定耐藥HBeAg陰性病人,全部采取阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療,所有病人未出現(xiàn)病毒學(xué)和臨床突破,阿德福韋耐藥的累積發(fā)生率在治療1,2, 3, 4年時(shí)分別為1% , 2%, 4% ,4%8.

6、因此目前國際和國內(nèi)的治療指南均建議采用聯(lián)合治療的方法來處理拉米夫定耐藥病人.但長期較大系列研究病例主要是HBeAg陰性病人,相對病毒水平較低, 主要來源于基因型D型流行率高的地中海地區(qū),到目前為止,沒有針對HBeAg陽性病人設(shè)計(jì)的較大樣本的治療研究.拉米夫定耐藥白救援治療 2 :恩替卡韋恩替卡韋對拉米夫定耐藥毒株的抗病毒作用效果要明顯降低與HBV野毒株相比,而且YMDD變異的存在會(huì)降低恩替卡韋的耐藥基因屏障.臨床研究顯示,盡管用恩替卡韋 1mg/天的劑量來治療拉米夫定耐藥,48周的治療僅僅只有19%的患者HBV DNA水平低于檢測線,而核昔初治的患者該比例到達(dá)67%.而且恩替卡韋治療拉米夫定耐

7、藥患者中,治療5年出現(xiàn)恩替卡韋耐藥的比例到達(dá)50% ,核昔初治患者該比例為 1%.因此,目前恩替卡韋單藥治療不作為治療拉米夫定耐藥病人的優(yōu)先選擇方案.拉米夫定耐藥的救援治療 3:替諾福韋已有臨床研究證實(shí)替諾福韋可有效治療拉米夫定耐藥,在300mg/天治療劑量下,替諾福韋的抗病毒作用要明顯強(qiáng)于阿德福韋10mg/天的治療.來自德國的研究比照了阿德福韋和替諾福韋在拉米夫定耐藥患者中的療效9.53例拉米夫定基因型耐藥且HBV DNA>10 6copies/mL的患者中35例接受替諾福韋治療 72至130周,另外18例接受阿德福韋治療 60至80周,治療48周時(shí),阿德福韋組有 44%的患者HBV

8、DNA<10 5 copies/mL ,而替諾 福韋組該比例到達(dá) 100% P = .001.兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重副反響,未發(fā)現(xiàn)替諾福韋基因 型耐藥直至130周治療.基于現(xiàn)有的資料和我國目前所上市的抗病毒藥物,治療拉米夫定耐藥的最正確方案為拉米夫定+阿德福韋,不主張單用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥. 有關(guān)恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療 拉米夫定耐藥的研究正在進(jìn)行.拉米夫定耐藥的救援治療 4:長效干擾素我們通過隨機(jī)對照臨床研究比擬派羅欣和阿德福韋在中國HBeAg陽性拉米夫定耐藥患者中的療效及平安性, 發(fā)現(xiàn)派羅欣較阿德福韋可更明顯降低HBeAg陽性拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的HBsAg水平.研究包括了經(jīng)

9、過檢查證實(shí)存在YMDD變異的235例HBeAg陽性慢性乙肝,患者按 2:1的比例隨機(jī)分配到兩組：派羅欣組患者135例接受派羅欣180闖/周治療48周,停藥后繼續(xù)隨訪 24周；阿德福韋組患者80例接受阿德福韋10mg/日治 療72周,所有患者在研究開始的前12周同時(shí)接受拉米夫定 100mg/日治療.48周中期分析結(jié)果顯示派羅欣治療組出現(xiàn)HBeAg消失14.2% vs 5%和血清學(xué)轉(zhuǎn)換9% vs 2.5%,P=0.033的患者比例較高.派羅欣治療組HBsAg下降幅度更大,派羅欣治療組有4%的患者在48周時(shí)到達(dá)HBsAg轉(zhuǎn)陰,而阿德福韋組沒有發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陰.更重要的是,派羅欣治療取得HBeAg血

10、清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中,48周時(shí)實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰的患者比例到達(dá) 43% 詳見 本次會(huì)議大會(huì)發(fā)言.本研究研究數(shù)據(jù)庫已經(jīng)鎖定,最終的研究結(jié)果分析進(jìn)行中.目前對于拉米夫定耐藥后的救援治療研究較多,對阿德福韋、替比夫定和恩替卡韋、替諾福韋耐藥的臨床研究資料較少,特別是缺少不同治療方案間的比擬.四、救援治療的時(shí)間為了比擬在不同時(shí)間點(diǎn)實(shí)施救援治療對病情限制的影響,Lampertico等開展了一項(xiàng)比照研究,A組包括46例HBeAg陰性慢性乙肝病人在出現(xiàn)臨床耐藥 HBV DNA>10 6 copies/ml, ALT水平升高后才給予阿德福韋聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療,而B組的28例HBeAg陰性慢性乙肝病人那么

11、在出現(xiàn)基因型耐藥時(shí)HBV DNA介于103 copies/ml至106 copies/ml之間,ALT正常即給予阿德福韋聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療.結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療24個(gè)月,B組患者HBV DNA全部位于檢測線以下,而 A組中只有78%患者HBV DNA降到檢測線以下.B組患者改換治療 后ALT全部一直保持正常,而治療 24個(gè)月時(shí)A組患者中分別只有93%患者ALT正常10.因此 拉米夫定治療過程中定期臨控 HBV DNA水平以及早發(fā)現(xiàn)基因型耐藥十分重要.一旦發(fā)現(xiàn) HBV DNA水平的上升,立即進(jìn)行基因型耐藥檢測,并及時(shí)更換治療方案,這樣可到達(dá)理想 限制病情的目的.五、目前救援治療的局限性1、救援治療的

12、治療效果：救援治療只是事后補(bǔ)救,即出現(xiàn)耐藥后選擇治療方案限制病 情的開展.通常來說,救援治療的效果要低于該藥物在初治病人中的療效,典型的例子是恩替卡韋,恩替卡韋在初治病人中的療效要明顯好于恩替卡韋在拉米夫定耐藥病人中的效果.2、救援治療的耐藥：救援治療并不能解決先前已存在的耐藥問題,可能也無法完全消 除已出現(xiàn)的耐藥毒株, 即使耐藥毒株由優(yōu)勢毒株轉(zhuǎn)變?yōu)槿鮿荻局?再次用藥后耐藥毒株將很快重新變?yōu)閮?yōu)勢毒株.而且隨著救援治療時(shí)間的延長,將會(huì)逐漸產(chǎn)生針對救援治療藥物的耐 藥,這樣可能會(huì)引發(fā)多重耐藥的可能.3、聯(lián)合用藥時(shí)間問題：目前救援治療方案中多數(shù)推薦聯(lián)合用藥,到底是需要長期聯(lián)合 用藥還是聯(lián)合一段時(shí)間后

13、可停用其中一種,目前仍未有這方面的研究報(bào)告.長期聯(lián)合用藥的平安性問題還需要長時(shí)間、大樣本的臨床研究才能完全說明.此外長期聯(lián)合用藥的費(fèi)用將大為增加.4、救援治療停藥問題：目前的救援治療研究少有涉及救援治療的停藥問題,到底這類 患者是需要長期接受救援治療還是在到達(dá)一定的治療標(biāo)準(zhǔn)后可考慮停藥,目前還少有臨床研究探討這方面的問題.5、免疫調(diào)節(jié)劑在救援治療中的作用未引起重視：由于國際上少有關(guān)于免疫調(diào)節(jié)劑在救 援治療中的臨床報(bào)告,因此三大國際肝病學(xué)會(huì)指南均未推薦使用免疫調(diào)節(jié)劑作為耐藥的救援 治療.事實(shí)上通過我們前期的臨床研究發(fā)現(xiàn),免疫調(diào)節(jié)劑特別是干擾素作為耐藥后的救援治療也應(yīng)有一席之地. 尤其是干擾素的療

14、程相對固定,不需要長期用藥,特別是局部患者可實(shí)現(xiàn)清楚耐藥的毒株,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換甚至 HBsAg消失,這是核昔類藥物較難以到達(dá)的的 治療終點(diǎn).6、循證醫(yī)學(xué)級(jí)別不高：總體而言,目前研究救援治療的大多數(shù)資料并非來自嚴(yán)格設(shè)計(jì) 的雙盲對照臨床研究,局部藥物缺少體內(nèi)大樣本研究替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋、阿 德福韋.有關(guān)拉米夫定耐藥的救援治療也多來自于HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者,對于HBeAg陽性患者這些救援治療方案的長期療效如何還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù).六、未來救援治療方案設(shè)計(jì)未來應(yīng)該多設(shè)計(jì)前瞻性多中央臨床研究來比擬不同救援方案對耐藥病人的療效及平安性,比方由南方醫(yī)院侯金林教授牽頭組織的國內(nèi)和

15、香港參加的多中央隨機(jī)對照臨床研究,比較長效干擾素和阿德福韋在 HBeAg拉米夫定耐藥病人中的療效及平安性,該研究已經(jīng)結(jié)束,在此次會(huì)議上將介紹局部中期研究結(jié)果.歐美國家正在開展替諾福韋、拉米夫定+替諾福韋和恩替卡韋+替諾福韋三種方案在拉米夫定耐藥病人中央療效及平安性.也在方案進(jìn)行多中央臨床研究將比擬阿德福韋+恩替卡韋、阿德福韋+拉米夫定和恩替卡韋三種治療方案在拉米夫定耐藥病人中的療效及平安性.隨著阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋用藥時(shí)間的延長,耐藥問題將逐漸顯現(xiàn)出來,類似于拉米夫定耐藥研究的經(jīng)驗(yàn),將來還需要對這些藥物耐藥的救援治療開展更多的臨床研究.參考文獻(xiàn)1 Lok A S, Mcmah

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