(完整版)原料藥和制劑質(zhì)量標準精講

1、原料藥質(zhì)量研究的主要內(nèi)容一、性狀（一）外觀聚集狀態(tài)、色澤、臭、味、結(jié)晶性是對藥物感官的一般性描述，一般無法定方法檢查，但仍應(yīng)準確描述。（二）溶解性1. 溶劑的選擇應(yīng)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，考查藥物在水與常用溶劑中的溶解度。應(yīng)選擇與藥物溶解特性密切相關(guān)的溶劑，配制制劑、制備溶液和精制操作有關(guān)的溶劑，避免使用昂貴的、毒性大的、不常使用的溶劑。2. 表述方式用 “極易溶解”、 “易溶 ”、 “溶解 ”等術(shù)語來表示（見中國藥典凡例）。3. 試驗方法按中國藥典凡例的規(guī)定操作。25 2，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況。（三）理化常數(shù)理化常數(shù)包括：熔點 , 餾程 , 凝點 , 比旋度 ,

2、 折光率 , 黏度 , 相對密度, 酸值、 碘值、 羥值、皂化值，吸收系數(shù)等。測定物理常數(shù)可以鑒別藥物，也可以反映藥物的純雜程度。注意事項：應(yīng)按藥典附錄規(guī)定的方法進行測定。測定前應(yīng)按規(guī)定對儀器進行校正。測定理化常數(shù)時應(yīng)用精制品進行測定；質(zhì)量標準中規(guī)定的理化常數(shù)范圍，用試制的藥物來測定。固體藥物：熔點、吸收系數(shù)。液體藥物：餾程、相對密度、黏度、折光率。油脂類還需測定：酸值、碘值、羥值、皂化值。有手性中心的藥物：比旋度。1、熔點照中國藥典”熔點測定法 ”測定。（1）中國藥典使用毛細管法測定熔點，以供試品局部液化的溫度作為初熔的溫度，以全部液化的溫度作為全熔的溫度。2）所用的傳溫液、毛細管、升溫速度

3、等對測定結(jié)果有影響，應(yīng)按藥典要求進行測定。(3)應(yīng)使用分浸型的溫度計，溫度計應(yīng)用熔點標準品進行校正。(4)應(yīng)用DSC予以佐證。2、吸收系數(shù)(1)測定方法配制高、低兩種不同濃度的溶液(吸光度在0.30.4和0.60.8之間)各2份，或配制吸收度在0.10.8的系列濃度的溶液，在 5臺不同型號的紫外分光光度計上測定， 按下式計算吸收系數(shù)。要求：應(yīng)使用對照品進行測定。測定前應(yīng)對容量儀器進行校正。測定前應(yīng)對紫外分光光度計進行校正。應(yīng)按干燥品計算。以平均值作為吸收系數(shù)，RSD應(yīng)小于1.5%。3、晶型(1)方法 X射線粉末衍射法(中國藥典 附錄IX F)。X射線衍射法：用一束準直的單色X射線照射單晶或粉末

4、晶體時，便發(fā)生衍射現(xiàn)象，發(fā)生衍射的條件符合布拉格方程：dhkln2 sinX射線衍射圖譜的木It坐標一般為 2 9 ,縱坐標為衍射強度。X射線粉末衍射法可以用來鑒別藥物，測定含量，也可以用來對晶型進行考察。要求：固體藥物除水溶性好的外，均應(yīng)作。若不同晶型藥物的生物利用度不同，應(yīng)將晶型的檢查列入質(zhì)量標準。二、鑒別來辨別藥物的真?zhèn)?。是對取自鑒別試驗：是使用化學(xué)的、物理化學(xué)的或生物學(xué)的方法, 有標簽容器中樣品的確認。要求：專屬性強、重現(xiàn)性好、靈敏、簡便。通常采用2種以上不同類型的方法進行研究，從不同角度驗證目標化合物。常用的方法有:1、制備衍生物測定熔點本法較繁瑣、費時，但專屬性強，必要時可使用。（

5、 1）成酯的反應(yīng)例 炔雌醇和苯甲酰氯反應(yīng)成酯，炔雌醇苯甲酸酯的熔點為201。（ 2）成腙的反應(yīng)例 異煙肼和香草醛反應(yīng)生成異煙腙，熔點為226。（3）酯的水解例 丙酸睪酮水解為睪酮和丙酸，睪酮的熔點為150156Co（ 4）與生物堿沉淀劑的反應(yīng)2呈色反應(yīng)或沉淀反應(yīng)要求：反應(yīng)現(xiàn)象明顯，專屬性強。一般鑒別試驗：為一類藥物共有的反應(yīng)，收載在中國藥典附錄m &般鑒別試驗項下。例 水楊酸鹽（中國藥典附錄 第 20頁）（ 1）取供試品的稀溶液，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫色。（ 2） 取供試品，加稀鹽酸，即顯水楊酸的白色沉淀；分離， 沉淀在醋酸銨溶液中溶解。又如： “丙二酰脲類 ”、 “有機氟化物”、 “鈉鹽

6、 ”、 “鉀鹽 ”的鑒別反應(yīng)等。（ 2）個別藥物的鑒別試驗例維生素C的鑒別取本品0.2g,加水10ml溶解后，照下述方法試驗。取溶液5ml,加硝酸銀試液0.5ml,即生成銀的黑色沉淀。取溶液5ml,加二氯靛酚鈉試液12滴，試液的顏色即消失。3紫外特征吸收方法：（ 1）核對光譜的數(shù)據(jù)a.核對吸收光譜峰、谷的位置。b 核對吸收光譜峰、谷處的吸收度、吸收系數(shù)或吸收度比值。C.核對經(jīng)反應(yīng)處理后反應(yīng)產(chǎn)物的吸收特征。（ 2）核對紫外吸收光譜例 1 葉酸的鑒別（p.137）取本品，加0.4%的氫氧化鈉制成每1ml中含10 dg的溶液，照分光光度法測定，在256、2832和365 4nm的波長處有最大吸收；在

7、 256與365nm波長處的吸收度比值應(yīng)為 2.83.0。例 2 苯妥英鈉的鑒別（p.440）取本品約0.3g,加高鎰酸鉀10mg,氫氧化鈉0.25冉水10ml,小火加熱5分鐘，放冷，取 上清液5ml,加正庚烷20ml振搖提取，靜置分層后，取正庚烷提取液，照分光光度法測定, 在248nm的波長處有最大吸收。4.紅外分光光度法（中國藥典附錄 W C）主要用于原料藥的鑒別，特別適合于同類藥物用其它理化方法不易區(qū)別者。方法：按要求錄制紅外吸收光譜，與藥品紅外光譜集中的標準圖譜比較，應(yīng)一致。注意事項：（ 1）測定前應(yīng)對儀器進行校正（用聚苯乙烯薄膜對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正）。（ 2）確定制樣的方法。

8、（ 3）如果是多晶型的樣品，應(yīng)收載有效的晶型，并應(yīng)提出晶型轉(zhuǎn)化的條件。（ 4）對圖譜中的主要吸收峰進行解釋。5色譜法主要用于制劑 的鑒別，對原料藥僅在沒有其它更好的方法時，或檢查和含量測定中已使用了色譜法時使用。方法：取供試品和對照品，在相同的色譜條件下進行色譜分離，其Rf 或 tR 應(yīng)一致。例 1 鹽酸苯海索片的鑒別（p.726）取本品的細粉適量，加氯仿制成每1ml中含鹽酸苯海索2mg的溶液，濾過，作為供試品溶液，另取鹽酸苯海索對照品，加氯仿制成每1ml中含鹽酸苯海索2mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法試驗，吸取上述溶液各 10小，分別點于同一硅膠 G薄層板上，以氯仿-甲醇（9： 1）

9、為展開劑，展開后晾干，噴以稀碘化鈉鉀試液使顯色。供試品溶液主斑點的位置應(yīng)與對照品溶液主斑點相同。例 2 鹽酸林可霉素的鑒別（p.727）取本品與鹽酸林可霉素對照品，分別加流動相制成每1ml中含2mg的溶液，照含量測定項下的色譜條件進行試驗，供試品與對照品主峰的保留時間應(yīng)一致。6、生物化學(xué)或生物學(xué)方法四 . 檢查檢查項下包括有效性 、均一性、純度要求和安全性四個方面。（一） 有效性指與療效有關(guān)，但在鑒別、純度檢查和含量測定中不能控制的特殊性質(zhì)的檢查。如： 結(jié)晶性 （利福平）； 制酸力 （氫氧化鋁）； 吸著力 （藥用炭） ； 凝凍濃度（明膠）；乙炔基（炔諾孕酮）；含氟量（諾氟沙星）例 氫氧化鋁制酸

10、力的檢查（p.553）取本品約0.12g,精密稱定，置250ml具塞錐形瓶中，精密加鹽酸滴定液（0.1mol/L ） 50ml, 密塞，在37c不斷振搖1小時，放冷后，加澳酚藍指示液68滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L） 滴定，每1g消耗鹽酸?定液（0.1mol/L ）不得少于230ml。（二）純度的檢查中國藥典（2005年版）附錄新增了“藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ”。指導(dǎo)原則是參照 ICH （人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）的文本Q3A和Q3B制訂的。適用于化學(xué)合成的或半合成的有機原料藥及其制劑。1、雜質(zhì)的分類及其在藥品質(zhì)量標準中項目的名稱（ 1） 藥物中的雜質(zhì)雜質(zhì)：影響藥品純度的物質(zhì)均稱

11、為雜質(zhì)。雜質(zhì)的來源：生產(chǎn)過程引入：按規(guī)定工藝、規(guī)定原輔料生產(chǎn)，引入成品的合成的起始物、中間體、副產(chǎn)物、試劑等；貯存過程引入：經(jīng)穩(wěn)定性試驗確認在貯存過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。藥品質(zhì)量標準中的雜質(zhì)不包括變更工藝或原輔料時產(chǎn)生的新的雜質(zhì)，也不包括摻入或污染的外來物質(zhì)。（ 2） 雜質(zhì)的分類：按化學(xué)類別和性質(zhì)分類：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、有機揮發(fā)性雜質(zhì)。有機雜質(zhì)：合成的起始物、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、試劑、催化劑、配位體等。無機雜質(zhì)：試劑、催化劑、配位體、重金屬或其他殘留金屬、無機鹽、其他物質(zhì)。有機揮發(fā)性雜質(zhì)：殘留的有機溶劑。按毒性分類：毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)。（ 3） 項目的名稱：明確為某一物質(zhì)時，以該物質(zhì)的化

12、學(xué)名稱作為項目名稱。如磷酸可待因中的“嗎啡 ”，阿司匹林中的“游離水楊酸 ”等。僅知為某一類物質(zhì)時，用該類物質(zhì)的名稱。如“其他甾體”、 “還原糖 ”、 “有關(guān)物質(zhì)”等。對未知雜質(zhì)，可根據(jù)檢測方法命名。如“雜質(zhì)吸收度 ”、 “易炭化物 ”、 “不揮發(fā)物”等。4、質(zhì)量標準中雜質(zhì)檢查項目的確定根據(jù)生產(chǎn)和貯存過程可能引入的雜質(zhì)來確定，包括存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)。考察產(chǎn)品中是否引入了合成的起始物、中間體、副產(chǎn)物、試劑。通過影響因素試驗、加速試驗和長期試驗來確定降解產(chǎn)物。對表觀含量0.1%或雖 0.1%，但具有強烈生物作用或毒性的雜質(zhì)應(yīng)確定結(jié)構(gòu)。對可能存在的無機雜質(zhì)進行考察并制定檢查項目。有機揮發(fā)性雜質(zhì)：

13、應(yīng)根據(jù)工藝所使用的有機溶劑及殘留情況，確定檢查的項目。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)在制劑中一般不再控制。共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般情況不作為雜質(zhì)檢查項目，作為共存物質(zhì)。5、要求（ 1）在保證用藥安全、有效的前提下，允許有一定量的雜質(zhì)存在。（ 2）一般為限量檢查。（ 3）檢查項目的確定既要保證藥物的安全性、有效性，又要根據(jù)藥物在生產(chǎn)和貯存中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)來確定。（ 4）應(yīng)重點檢查影響藥物療效、危害人體健康或能真實反應(yīng)藥品內(nèi)在質(zhì)量的項目。（ 5）限量的確定，既要根據(jù)生產(chǎn)的實際水平，又要根據(jù)藥典的慣例。雜質(zhì)檢查方法1 . 酸堿度分為酸度、堿度或酸堿度。方法：酸堿滴定法、pH 值測

14、定法、指示劑法。2 .溶液的澄清度與顏色（中國藥典附錄IX A, B）（1）溶液的澄清度（中國藥典 附錄IX B）主要用于注射用原料藥的檢查。方法：與溶劑或濁度標準液比較?！俺吻?”：供試品溶液的澄清度應(yīng)相同于所用的溶劑或不超過0.5號濁度標準液。（2）溶液的顏色（中國藥典附錄IX A）檢查樣品中的有色雜質(zhì)。檢查方法：第一法：與標準比色液比較第二法：測定吸收度第三法：色差計法3無機雜質(zhì)主要有氯化物（Cl-）、硫酸鹽（SO42-）、鐵鹽（Fe3+）、重金屬（Pb2+）、神鹽（ASO43-, AsO33-）、氧化物（CN-）等。方法：收載于中國藥典 附錄Wo如 氯化物檢查法”、神鹽檢查法”等。供試

15、品與對照品在相同條件下比色、比濁，以確定雜質(zhì)的量是否超過限量。注意：應(yīng)完全按照藥典附錄的方法進行檢查。注意遵循平行原則。研究時，可取系列濃度的雜質(zhì)對照品溶液與供試品溶液進行比較，以確定雜質(zhì)含量的范圍。應(yīng)考察樣品本身對檢查是否有影響。4.有機雜質(zhì)有機雜質(zhì)是指殘存在產(chǎn)品中的原料、中間體、副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等。雜質(zhì)能夠確定的，檢查的項目一般以雜質(zhì)的名稱命名；也可以雜質(zhì)的類別命名；不能確定的原料、中間體、副產(chǎn)物一般稱為“有關(guān)物質(zhì)”。檢查方法：（ 1）色譜法紙色譜法主要用于極性較大的雜質(zhì)的檢查。如地高辛中洋地黃毒苷的檢查（中國藥典（ 2000年版）。薄層色譜法薄層色譜法分離效率高、簡便、不需要特殊的設(shè)備，

16、有多種檢測的方法，是有關(guān)物質(zhì)檢查中應(yīng)用最多的方法。常用的方法：雜質(zhì)對照品法；供試品自身稀釋對照法。HPLC, GC法（中國藥典 附錄 V D, E）1. 內(nèi)標法加校正因子測定某個雜質(zhì)的含量。2. 外標法測定主成分或某個雜質(zhì)的含量。3. 加校正因子的主成分自身對照法。4. 不加校正因子的主成分自身對照法5. 面積歸一化法方法的考察：1. 色譜系統(tǒng)適用性試驗。2. 測定雜質(zhì)含量: 專屬性、準確度、精密度、定量限、線性、范圍、耐用性。3. 限量檢查：專屬性、檢測限、線性、耐用性。（ 2）分光光度法控制特定波長處的吸收度。或控制兩波長處吸光度的比值。容量法、比色或比濁的方法。3）化學(xué)法5殘留溶劑的檢查

17、（ 1）溶劑的分類ICH 將溶劑分為三類：第一類溶劑：致癌物、危害環(huán)境的物質(zhì)，應(yīng)避免使用的溶劑。第二類溶劑：具有非基因毒性，不可逆或可逆毒性，應(yīng)限制使用的溶劑。第三類溶劑：毒性低，對人體危害較小的溶劑。（2）殘留溶劑測定法：（中國藥典（2010年版）W錄皿 P）色譜柱：載氣： N 2 或 He ,檢測器：FID,對于氯代的溶劑也可以使用 MS或ECD。系統(tǒng)適用性試驗：供試品溶液的制備：測定方法：附注：6 . 干燥失重或水分干燥失重測定法（中國藥典附錄V L）:水分測定法：（中國藥典 附錄V M）:第一法：費休氏法（Karl Ficher法）；第二法：甲苯法。7 .熾灼殘渣（中國藥典附錄vrn

18、N）（三）安全性的檢查熱原或細菌內(nèi)毒素；異常毒性；降壓物質(zhì)；無菌。五含量測定1重量法用適當?shù)姆椒▽⒈粶y組分與樣品中的其他組分分離，轉(zhuǎn)化為一定的稱量形式，用稱量來測定該組分含量的方法。特點：精確，但操作繁瑣，費事。必要時采用。例如：苯妥因鈉的含量測定（中國藥典2005年版）順鉑的含量測定（中國藥典2005年版）2. 容量法容量法是將一種已知、準確濃度的試劑溶液一滴定液滴加到供試品溶液中，至化學(xué)反應(yīng)按劑量關(guān)系反應(yīng)完全，根據(jù)滴定反應(yīng)的化學(xué)劑量關(guān)系以及消耗滴定液的體積和濃度來計算測定組分含量的方法。特點：精確，簡便，一般不需要對照品，是原料藥和制劑含量測定的首選方法。常用的方法：中和滴定法，沉淀滴定法

19、，配位滴定法，碘量法，澳酸鉀法，澳量法，高鎰酸鉀法，鈾量法，亞硝酸納法，非水溶液滴定法等。方法的建立：應(yīng)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)選擇適當?shù)姆椒?；作滴定曲線，以考察突躍的范圍，并確定終點時指示劑顏色的變化。方法的考察：準確性(作對照實驗)、精密度(重復(fù)性)。3 .紫外分光光度法(中國藥典 附錄WA)特點：靈敏，簡便、較準確。測定方法：(1)吸收系數(shù)法 配制一定濃度的供試品溶液，測定吸收度，按吸收系數(shù)計算含量。C AE；cmi(g/100ml)特點：不需要對照品，但測定條件應(yīng)符合要求。(2)對照品比較法配制一定濃度的供試品溶液和對照品溶液，測定吸收度，按下式計算含量。特點：需要對照品，但可以克服測定條

20、件對結(jié)果的影響，使提倡的方法。例如：注射用硫噴妥鈉的含量測定(p367),甲硝陛片的含量測定(p124)。(3)計算分光光度法方法的建立：選擇測定波長：應(yīng)選擇最大吸收波長； 選擇溶劑：易于溶解樣品，吸收度值穩(wěn)定，無毒、 價廉。確定供試品溶液的制備方法和濃度(吸光度應(yīng)在0.30.7之間)。方法的考察：線性和范圍，專屬性，準確度，精密度。4 .色譜法 GC和HPLC(1)加校正因子的內(nèi)標法(2)外標法方法的建立(1)色譜條件的選擇根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)選擇色譜條件HPLC 首選C18柱、硅膠柱，檢測器首先選擇紫外-可見檢測器。GC首先選擇通用性的固定相甲基聚硅氧烷（SE-30, OV-1）、5%苯基甲基聚硅氧烷（SE-54）、聚乙二醇2萬（PEG-20M）;檢測器首先選擇FID。（2）色譜系統(tǒng)適用性試驗柱效（n）,分離度（R）,拖尾因子（T）,精密度等。（3）方法的考察 專屬性，線性和范圍，精密度，準確度，耐用性等。制劑質(zhì)量研究的主要內(nèi)容制劑質(zhì)量研究的內(nèi)容， 應(yīng)在原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合劑型的特點、處方工藝以及臨床使用方法來確定。一、性狀制劑的外觀、色澤，或內(nèi)容物的