菲啶類化合物的合成新方法

1、菲啶類化合物的合成新方法 菲啶是一類重要的雜環(huán)化合物.因?yàn)檫@類化合物具有潛在的生物活性和光電特性,其結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于一些自然產(chǎn)物1、藥物2和功能材料分子中3.例如,白屈菜赤堿(chelerythrine)和兩面針堿(nitidine)及花椒寧堿(fagaronine)都屬于菲啶生物堿4,前者具有抗細(xì)胞毒素、抗菌等活性,后二者具有抗癌活性.因此,探究菲啶化合物的高效挑選性合成辦法在醫(yī)藥化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域中具有重要意義.在已報(bào)道的菲啶化合物的各種合成辦法中,鄰取代的二芳基化合物的分子內(nèi)的環(huán)化為主要合成辦法.目前,合成菲啶衍生物的分子內(nèi)環(huán)化辦法主要有:自由基環(huán)合法5、苯炔法6、多組分一鍋串聯(lián)法6a

2、,6b,7、光化學(xué)法8、微波促進(jìn)法9和過渡金屬催化法10等.然而,在這些辦法中,仍存在一定的局限性:如反應(yīng)原料不易獲得,反應(yīng)條件苛刻,步驟較多,產(chǎn)率不高,不具有普遍應(yīng)用性等.因此,探究高效、簡便、條件溫柔的合成菲啶及其衍生物的新辦法仍具有重要的意義.另一方面,n-甲基-n-甲氧基酰胺(weinreb酰胺)是一類非常重要的?；噭?1.這類酰胺與其它酰胺不同,它與金屬有機(jī)試劑(如grignard試劑)反應(yīng)時(shí)生成的產(chǎn)物是酮而不是醇.目前,weinreb酰胺已被廣泛應(yīng)用于許多自然產(chǎn)物及藥物分子的全合成中12.我們小組13對(duì)weinreb酰胺的合成及應(yīng)用也綻開了一系列討論工作.為了進(jìn)一步探究n-甲基

3、-n-甲氧基酰胺的性質(zhì),擴(kuò)大它在有機(jī)合成中的應(yīng)用,我們選用與weinreb酰胺結(jié)構(gòu)類似的5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮為原料,使它與格氏試劑反應(yīng),希翼得到相應(yīng)的酮類化合物.但是我們發(fā)覺:5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮化合物與芳基格氏試劑反應(yīng)后得到的產(chǎn)物主要是6-取代的菲啶化合物,而不是所希翼的酮類化合物(scheme1).因?yàn)榉凄せ衔锸且恍┳匀划a(chǎn)物和藥物合成的重要中間體,因此本文報(bào)道一種由5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮化合物與格氏試劑合成菲啶化合 1結(jié)果與研究 1.1反應(yīng)條件的優(yōu)化 我們首先將5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮(1a)(1equiv.)和溴苯(2a)(1.2equiv.)制成的苯

4、基溴化鎂試劑,在thf溶劑中室溫?cái)嚢?tlc監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后,得到了菲啶化合物3a(14%產(chǎn)率)和化合物4a(57%產(chǎn)率)(scheme2).然后我們以化合物3a的合成為目標(biāo),對(duì)反應(yīng)的物料比、溶劑和反應(yīng)溫度等條件舉行了優(yōu)化,結(jié)果列于表1.因?yàn)榉磻?yīng)底物的溶解性不好,化合物3a的產(chǎn)率不高甚至反應(yīng)不能發(fā)生;當(dāng)用四氫呋喃(thf)溶解化合物2a,再分離加到乙醚和1,4-二氧六環(huán)制成的格氏試劑中,反應(yīng)活性也不是很好.另外,反應(yīng)溫度對(duì)此反應(yīng)也有一定影響(entries1316).當(dāng)反應(yīng)溫度上升,化合物3a的產(chǎn)率下降,當(dāng)反應(yīng)溫度降到0時(shí),沒有得到化合物3a.綜上,我們確定生成3a的最優(yōu)反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度為室

5、溫,時(shí)光12h,溶劑為四氫呋喃,1a和溴苯的物質(zhì)的量比為15. 1.2反應(yīng)底物拓展 在上述優(yōu)化反應(yīng)條件下,我們對(duì)此反應(yīng)的底物舉行了拓展(eq.1)各種取代的5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮與苯基溴化鎂和4-氯苯基溴化鎂、4-甲基苯基溴化鎂反應(yīng)都可以主要得到目標(biāo)化合物3(tlc顯示仍有痕量的化合物4生成),但菲啶酮苯環(huán)上取代基的性質(zhì)和位置對(duì)反應(yīng)有一定影響(entries17,1011).當(dāng)取代基r1為吸電子基團(tuán)時(shí),表現(xiàn)出較低的反應(yīng)活性,而取代基r1為供電子基團(tuán)時(shí)則表現(xiàn)出較高的反應(yīng)活性.例如,當(dāng)r1為甲氧基時(shí),得到的菲啶化合物3d的產(chǎn)率可達(dá)90%(entry4).當(dāng)r1為甲基時(shí),它在菲啶酮的9位比在

6、8位上獲得的產(chǎn)物產(chǎn)率高(entries23)。 另外,5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮與噻吩溴化鎂試劑反應(yīng)也可以順當(dāng)?shù)玫椒凄ゎ惢衔?但是反應(yīng)產(chǎn)率顯然降低(entries89)。 在討論中我們還發(fā)覺,當(dāng)5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮化合物與脂肪族溴代烴制成的格氏試劑,如乙基溴化鎂、正丁基溴化鎂、異丁基溴化鎂在上述優(yōu)化反應(yīng)條件下反應(yīng)時(shí),得到的主產(chǎn)物只是把5-甲氧基菲啶酮的氮原子上的甲氧基脫去后的菲啶酮化合物4,格氏試劑中的烴基并沒有浮現(xiàn)在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中(eq.2)，通過tlc檢測可知有痕量的化合物3生成.按照文獻(xiàn)14可知,weinreb酰胺在強(qiáng)堿作用下,可發(fā)生e2消退改變?yōu)閚-甲基酰胺.當(dāng)用烷基格氏試

7、劑與5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮化合物反應(yīng)時(shí),得到的化合物4正是化合物1發(fā)生消退反應(yīng)后的產(chǎn)物.這是由于烷基格氏試劑的負(fù)電荷比苯環(huán)及雜環(huán)的格氏試劑的負(fù)電荷更集中,不利于和化合物4的負(fù)離子進(jìn)一步反應(yīng)得到化合物3。 2結(jié)論 本文利用5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮及其衍生物和芳基格氏試劑反應(yīng),合成了一系列菲啶衍生物,并對(duì)反條件舉行了優(yōu)化篩選,得到了最佳的反應(yīng)條件.該辦法條件溫柔、操作容易,為合成菲啶衍生物提供了一種新辦法.但是當(dāng)用脂肪族格氏試劑反應(yīng)時(shí),只得到了將原料分子中甲氧基脫去后的菲啶酮類化合物. 3試驗(yàn)部分 3.1儀器與試劑 紅外光譜儀為alphacentaurifi-ir型儀器,固體采納kb

8、r壓片法,液體采納液膜法;核磁共振譜用brukerptjxf790425am400mhz型核磁共振儀測定,以氘代氯仿作為溶劑,tms為內(nèi)標(biāo);質(zhì)譜用qp-1000agc-ms測定,ei源;高辨別質(zhì)譜用brukerapexii傅里葉變換離子盤旋共振質(zhì)譜儀測定,esi源;熔點(diǎn)測定用顯微熔點(diǎn)測定儀測定,溫度未校正.化合物1a1i根據(jù)文獻(xiàn)15.辦法自制,其它試劑均為國產(chǎn)分析純級(jí)。 3.2化合物3a3i的合成 于一50ml干燥兩口瓶中,加入鎂屑(0.2mmol),氮?dú)庵脫Q瓶中空氣后,再加入0.5ml干燥thf溶液,攪拌.將溴苯(或2-溴噻吩)(0.2mmol)先用針管滴入0.06ml,用電吹風(fēng)加熱,并使混合液保持微沸2min.再將剩余溴苯(或2-溴噻吩)用thf稀釋后,用針管緩慢滴入至反應(yīng)瓶,攪拌直至鎂屑反應(yīng)徹低.然后,將3-甲基-5-甲氧基菲啶-6(5h)-酮(1a)(0.04mmol)的thf溶液,緩慢滴入上述反應(yīng)體系中,室溫?cái)嚢?tlc檢測反應(yīng)徹低后,向反應(yīng)混合物中加入5ml飽和氯化銨溶液,攪拌10min,用乙酸乙酯(10ml×3)萃取,分出有機(jī)相,用無水硫酸鎂干燥,蒸去溶劑后,舉行柱層析v(石油醚)v(乙酸乙酯)151分別得產(chǎn)物3a。 3-甲基-6-苯基菲啶(3a):黃色固體,產(chǎn)率75%.m.p.103105(文獻(xiàn)值16107108);1hnmr(400mhz,cdcl3