他汀類藥物的臨床應用進展知識講解

1、他汀類藥物的臨床應用進展導讀他汀類藥物(statins)即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA)還原酶抑制藥，能有效地降低膽 固醇水平，也已成為預防和治療冠心病最有效的藥物。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還能改善內皮細胞 功能，抑制纖維蛋白的產(chǎn)生和血栓形成，改善非動脈硬化性心臟病的他汀類藥物(statins )即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA還原酶抑制藥，能 有效地降低膽固醇水平，也已成為預防和治療冠心病最有效的藥物。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還能改善內皮細胞功能，抑制纖維蛋白的產(chǎn)生和血栓形成，改善非動脈硬化性心臟病的癥狀，有降低血壓、抗炎、抗心律失常等作用。

2、本文就近年來他汀類藥物的臨床應用進 展簡述如下。1. 他汀類藥物的降血脂作用他汀又名羥甲基戊二酸單酰輔酶A (HMG-CoA還原酶抑制劑，由于 HMG-CoAS原酶是合成膽固醇白限速酶，HMG-CoA還原酶抑制劑通過對該酶的特異性競爭抑制，從而使內源性 膽固醇合成減少，降低血清中LDL-C及總膽固醇的水平，增強細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體表達，加速血循環(huán)中LDL和極低密度脂蛋白(VLDD殘粒清除，是臨床治療高膽固醇血 癥和高低密度脂蛋白膽固醇血癥的首選藥物，是臨床上療效明確的調脂藥。有研究顯示，口服羅伐他汀5mg可使大多數(shù)高脂血癥患者血漿中LDL-C水平減少423 52%三酰甘油降低16

3、%總膽固醇降低30%載脂蛋白B2減少33% HDL-C提高8唳13%多個隨機雙盲和安慰劑 對照的臨床研究均證實，他汀類藥物能顯著降低高脂血癥患者的病死率及其心血管事件的發(fā) 生率。2. 他汀類藥物的抗高血壓作用臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，高血壓病患者中，使用他汀類藥物患者的血壓比不使用者控制的更好，且更易于使血壓<140/90mmHg( 1mmHg=0.133kPa。大多數(shù)他汀類藥物抗高血壓作用的 臨床研究亦支持 Statins的降壓作用。Strazzullo 等薈萃分析發(fā)現(xiàn)與安慰劑組及其他降脂 藥比較，他汀類藥物可以明顯降低高血壓病患者的血壓；當血壓>130/80mmHg時他汀類藥物可使收

4、縮壓平均降低4mmHg使舒張壓平均降低1.2mmHg基線血壓越高其降壓作用越明顯， 并且與血脂變化無關。3. 他汀類藥物治療肺高壓的作用肺高壓(pulmonary hypertension , PH)是最嚴重而且具有潛在破壞力的慢性肺循環(huán) 疾病，臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能有效減輕甚至逆轉PH及肺血管重塑。Kao等應用辛伐他?。?080mg/d）對16例原發(fā)性或繼發(fā)性 PH患者進行治療，結果顯示患者 6min步行距離明顯增加，心輸出量提高，右心室收縮壓降低，同時沒有出現(xiàn)肝功能損害、肌肉壞死或其他他汀類藥物的不良事件，PH 的進展得到控制。該研究顯示他汀類藥物可以在臨床患者中逆轉已經(jīng)形成的PH。4.

5、 他汀類藥物的抗心絞痛作用不穩(wěn)定型心絞痛是臨床發(fā)生急性冠狀動脈綜合征（ACS的重要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)對于不穩(wěn)定型心絞痛治療，在綜合治療基礎上，加用辛伐他汀能明顯改善患者的臨床癥狀和心電圖。江蕓等對100例不穩(wěn)定型心絞痛患者給予辛伐他汀治療后發(fā)現(xiàn)治療組顯效45例（ 75.0%） ，有效12例（20.0%） ，無效3例（5.0%） ，總有效率95%;對照組顯效20例（50%） ，有效 7例（17.5%） ，無效13例（32.5%） ，總有效率67.5%。 2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（ P<0.05 ） 。5. 他汀類藥物的抗心律失常作用目前有較多的臨床試驗和動物實驗證實他汀類藥物可以明

6、顯減少心房顫動（ AF） 的發(fā)生、復發(fā)和維持。Mitchell 等研究發(fā)現(xiàn)，在713例需要用胺碘酮和索他洛爾或植入式心臟復律除顫器（ICD）治療的室性心動過速與心室顫動的患者中，服用他汀類藥物可以使室性心動過速和心室顫動的再發(fā)風險降低40%，總病死率下降36%，心源性死亡下降39%，提示他汀治療的益處部分是由于其抗心律失常的作用。Hanna 等觀察 25268例左室射血分數(shù)低于40%的患者， 其中 71.3%的患者有高脂血癥，66.8%的患者服用了他汀類降脂藥物，結果表明接受他汀類藥物治療的患者房顫發(fā)生率低于未接受降脂治療的患者和無高脂血癥的患者。經(jīng)多變量分析顯示： 使用他汀類藥物能明顯降低左

7、心室收縮功能障礙患者房顫的發(fā)生率，并且這種效應明顯大于血管緊張素轉換酶抑制劑和3受體阻滯劑，該研究還提示他汀類藥物的抗心律失常作用獨立于其降脂效應之外。6. 他汀類藥物的逆轉心室重構作用他汀類藥物抑制心肌細胞肥大是通過對心肌細胞外基質重構和心肌內皮素-1 的水平的調節(jié)來實現(xiàn)的；減輕心肌間質纖維化，他汀類藥物對心肌間質重構的影響表現(xiàn)為2方面：直接抑制I型、III型膠原合成及其 mRNA勺表達；通過調節(jié)基質金屬蛋白酶（MMPS與基質金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs）活性及其平衡來改善心肌間質的重構。7. 他汀類藥物的抗心力衰竭作用心力衰竭不僅有血流動力學紊亂，還存在著神經(jīng)內分泌紊亂及多種細胞因子明顯

8、升高，如腫瘤壞死因子、CR邛。大量臨床研究證實，他汀類藥物可以降低 CRP并可減少基線CRP升高患者的未來冠狀動脈事件。動物實驗亦表明辛伐他汀干預可抑制慢性心力衰竭兔心臟擴張、室壁增厚、心肌細胞調亡，改善心肌重構。這可能與他汀類藥物具有穩(wěn)定粥樣斑塊，減少冠狀動脈事件，調節(jié)交感神經(jīng)功能和自主神經(jīng)功能，包括降低心力衰竭時中樞交感神經(jīng)沖動的傳出，提高心力衰竭時動脈減壓反射的敏感性有關。8. 他汀類藥物的改善血管內皮功能他汀類藥物可以上調內皮細胞中eNOS的表達及其活性，從而增加內皮細胞中一氧化氮（NQ的合成；抑制內皮細胞中超氧陰離子的生成，減少 NO的氧化滅活。他汀類藥物如阿 托伐他汀或辛伐他汀還具

9、有降低內皮素前體和抑制內皮素合成作用，這種作用能被MV頷轉而不受膽固醇影響。9. 他汀類藥物降低血管緊張素轉換酶（ACE5濃度和活性氟伐他汀能夠顯著降低高脂血癥模型家兔組織主動脈ACE的濃度和活性，減少血管緊張素 II（ AngII ） 生成， 調節(jié) AngII 受體的表達。王偉華等對高血壓病患者給予阿托伐他汀20mg/d口服， 8周后與對照組相比發(fā)現(xiàn)，患者AngII 水平、收縮壓及舒張壓有明顯下降。Wassmann等研究證實，阿托伐他汀降低血壓是通過下調主動脈血管緊張素I型受體（AT1-R） mRNAE達，這種作用是呈時間和濃度依賴性的。10. 他汀類藥物的抗血栓形成和抗血小板作用斑塊破裂是

10、否會引起急性缺血事件，在某種程度上取決于受損血管壁形成血栓的因素，而血小板聚集是動脈粥樣硬化血栓形成的重要步驟。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可通過改變血小板膜膽固醇的含量來改變膜的流動性，從而減少血小板的聚集，通過其對血小板、凝血因子血液流變學及纖溶的抑制作用影響血栓的形成； 還能減少血小板血栓素的產(chǎn)生，改善血小板膜膽固醇的含量和細胞內鈣的含量，抑制血栓形成；同時其還能使人血管平滑肌細胞和內皮細胞的纖溶酶原激活抑制劑-1 表達減少，組織型纖溶酶原激活劑表達增多，從而使纖溶性增加，減少小血管內微血栓。11. 他汀類藥物改善胰島素抵抗作用魯躍華等對高脂血癥患者給予氟伐他汀或辛伐他汀口服，發(fā)現(xiàn)二者均能明顯降

11、低血漿胰島素濃度，明顯增加胰島素敏感性指數(shù)。提示氟伐他汀和辛伐他丁均能夠增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗狀態(tài)。有報道對高血壓并高血脂患者給予普伐他汀15mg/d 口服，治療12個月后，發(fā)現(xiàn)患者空腹血漿胰島素水平從治療前89.0pmol/L 下降到治療后61.5pmol/L（ P<0.05） ，表明他汀類藥物能夠改善胰島素抵抗。12. 他汀類藥物的抗炎作用炎性細胞及炎性因子在PH 的起病、進展中具有重要的作用。Lee 等發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可抑制支氣管周圍和肺血管周圍的炎性細胞的滲出，并認為他汀類藥物治療PH 的部分機制就在于抑制炎性反應。Nishimura等的實驗表明，多種炎性因子如腫瘤壞死因子

12、-“，均隨著PH的進展進行性增加，而這些基因的表達都可被辛伐他汀所抑制，說明其能減輕肺血管的炎性損害。13. 他汀類藥物減少膿毒血癥的發(fā)生率近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以抑制炎性因子的釋放，抑制炎性細胞的黏附，降低膿毒血癥的發(fā)生率和病死率。Thomsen 等觀察他汀類藥物與5353例細菌感染患者病死率的關系， 認為他汀類藥物對細菌感染后的短期病死率沒有影響，但是卻可以明顯改善細菌感染后30180d的病死率。雖然目前大多數(shù)的研究結果支持他汀類藥物能改善膿毒血癥的預后， 但需要有大樣本的前瞻性的隨機對照研究結果來證實。14. 他汀類藥物的腎臟保護作用在許多腎病實驗模型中也發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可降低腎小

13、球損害程度，從而達到保護腎功能的目的。其非依賴降脂的腎保護作用包括抗細菌增殖、抗炎性反應、免疫調節(jié)等。他汀類藥物可直接作用于腎臟細胞，減輕腎小球硬化，延緩腎功能衰竭，尤其對糖尿病腎病具有較好的治療作用。15. 他汀類藥物的抗骨質疏松作用該作用是他汀類藥物與降脂作用無關的新的藥理作用，美國動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，切除卵巢的老年雌性大鼠給予口服劑量的他汀類藥物，用藥35d后，骨小梁骨密度較原來增加 39%-94%， 較安慰劑組增加近2倍。張柳等所做實驗也表明辛伐他汀對卵巢切除大鼠具有明顯的促進骨形成，明顯加快骨折愈合的作用。結果表明他汀類藥物可促進骨的形成，增加骨密度， 修復骨的顯微結構，并使骨骼健壯，

14、降低骨折危險。16. 他汀類藥物的抗腫瘤作用實驗證明，他汀類藥物對多種腫瘤細胞有抑制增殖，誘導分化或凋亡，抑制血管新生，降低侵襲轉移等作用，是一類很有潛力的抗腫瘤藥物?？梢种瓢籽〖毎?、間皮瘤細胞，胰腺癌細胞、結腸癌細胞等多種腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡。Poynter 等對1953例臨床確診的結腸直腸癌患者及2015例對照者進行他汀類藥物干預并隨訪5年，結果發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物組可明顯降低結腸直腸癌發(fā)生的相對危險性（47%） ，并在一定程度上抑制了腫瘤的發(fā)展。17. 他汀類藥物的神經(jīng)保護作用他汀類藥物具有廣泛的生物學效應，不僅可明顯降低冠狀動脈疾病患者的缺血性腦卒中發(fā)病率，而且有不依賴于其降脂效

15、應的神經(jīng)保護作用，并能減少癡呆的發(fā)生。其神經(jīng)保護機制為：（ 1）穩(wěn)定和抑制動脈粥樣硬化斑塊；（ 2）改善內皮功能及促進血管生長和新生血管形成；（ 3）減輕炎性反應和再灌注損傷；（ 4）影響淀粉樣蛋白和載脂蛋白E 的形成。實驗研究表明，他汀類藥物不僅可以預防腦缺血的發(fā)生，而且還能夠縮小腦缺血動物模型的梗死灶體積，增強腦組織本身對缺血的耐受性，證明其具有神經(jīng)保護作用。18. 他汀類藥物治療阿爾茨海默病阿爾茨海默?。?AD） 是老年癡呆中最常見的一種類型，服用他汀類藥物可能降低發(fā)病率、改善認知功能和延緩病程進展，給AD治療帶來新的希望。英國一項300萬名服用他汀類藥物的人群的回顧性調查顯示，服用他汀類藥物的人群AD發(fā)病率比對照組降低70%19. 他汀類藥物的免疫抑制作用隨著移植手術的開展，免疫抑制劑和降血脂藥大量應用，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有一定的免疫抑制作用，能夠降低移植排斥的發(fā)生率并且減緩排斥反應的強度。他汀類藥物有可能成為治療自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種重要用藥。研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可減少心臟移植患者發(fā)生血液動力顯著變化的排斥反應并增加患者存活率。 Cosio 等對1574例腎移植術后患者研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物生存率增加24%（ P=0.02） ，此外，他汀類藥物還可與環(huán)孢素聯(lián)用預防腎移植排異反應。20. 他汀類藥物的