2020年疫苗行業(yè)專題研究報告

1、2020年疫苗行業(yè)專題研究報告一、海外疫苗市場集中程度高（一）北美和歐洲市場占全球疫苗市場主導(dǎo)地位，重磅大品種占據(jù)大部分的市場份額根據(jù) Evaluate Pharma 數(shù)據(jù)，2018 年全球疫苗市場達(dá)到305 億美元，主要市場在北美和西歐市場。2016年數(shù)據(jù)顯示，北美洲占據(jù)著絕對優(yōu)勢地位（占比 62.9% ），其次為歐洲 （18.8% ），合計約達(dá)到82% ,具體見圖 1 。2018 年 WHO 數(shù)據(jù)顯示，成熟市場北美和歐洲市場占 比約70% ,占全球疫苗市場主導(dǎo)地位。從疫苗品種上看，2019年全球銷售額排名前5的疫苗品種分別為輝瑞13價肺炎球菌結(jié) 合疫苗（銷售額 58.5億美元）、默沙東 H

2、PV 疫苗（銷售額 37.4億美元）、GSK重組帶狀 皰疹疫苗（銷售額 23.3 億美元）、DtaP-Hib-IPV 五聯(lián)疫苗、麻腮風(fēng)-水痘帶狀皰疹疫苗系列和流感疫苗，重磅大品種占絕大部分的市場份額。（二）四大家疫苗公司占全球疫苗市場約85%份額目前海外歐美疫苗市場高度集中，根據(jù)Evalue Pharma 數(shù)據(jù)，2018年葛蘭素史克、 默 克、輝瑞和賽諾菲巴斯德四家公司疫苗銷售額，約占全球疫苗市場84% ,遠(yuǎn)高于前五大制藥公司占比29% ,以及生物制藥銷售的占比44%。2008年美國免疫實踐咨詢委員會（ ACIP ）推薦疫苗的30個疫苗（分年齡組）中，只有一家企業(yè)供應(yīng)疫苗占57% ,兩家供應(yīng)商

3、的占33% ,只有 3種疫苗生產(chǎn)商有3到5個，以上格局情況一直持續(xù)到2019 年。在西歐，賽諾菲、葛蘭素克、輝瑞三家公司占據(jù)了 94%的兒科疫苗市場，葛蘭素史克和默沙東兩家公司占據(jù)了100%的HPV疫苗市 場（見圖 2-3 ）,創(chuàng)新型疫苗的集中程度也高于傳統(tǒng)疫苗。二、政府采購導(dǎo)致行業(yè)集中度提升，加快疫苗更新?lián)Q代， 壓縮me-too生存空間，高集中度得以維持我們認(rèn)為海外疫苗市場目前的高集中程度形成，歐美市場政府在疫苗準(zhǔn)入和采購上發(fā)揮著重要作用。海外疫苗市場目前的高集中度的形成可分為兩個過程：1 ） 1960-2003年大量疫苗企業(yè)退出市場，行業(yè)集中程度提升：海外疫苗市場目前的高集中度是 1960

4、-2003 年這40多年中許多制造商退出疫苗行業(yè)以及低進(jìn)入率的結(jié)果,1960-1998年政府采購比例不斷增加以及采取“贏家通吃”競標(biāo)策略，疫苗生產(chǎn)商面臨低價和需求的不確定性，行業(yè)利潤率下降。疫苗責(zé)任險風(fēng)險增加和監(jiān)管要求的提高，直接導(dǎo)致大量疫苗企業(yè)退出市場，行業(yè)集中程度提升。2） 2004-至今：“先發(fā)企業(yè)優(yōu)勢+ACIP 推薦增強優(yōu)勢”導(dǎo)致疫苗企業(yè)后來者很難撼動主流疫苗市場，疫苗市場競爭格局非常穩(wěn)定，保持高度集中狀態(tài)。（一）歐美疫苗市場政府參與度極高全球疫苗的主要市場在北美和西歐市場，歐美市場政府在疫苗準(zhǔn)入和采購上發(fā)揮著重要作用，政府行為影響了全球市場疫苗的供給結(jié)構(gòu)。1、歐美疫苗市場政府是兒童疫

5、苗主要采購方兒童疫苗市場占總體市場60%以上份額，歐美疫苗市場政府是兒童疫苗主要的出資方和采購方，也是整體疫苗市場最大的采購主體。根據(jù) Evaluate Pharma 數(shù)據(jù)，2017 年全球疫苗市場達(dá)到277 億美元，其中兒童疫苗市場167億美元，主要是輝瑞肺炎球菌等新型疫苗驅(qū)動，成人疫苗市場規(guī)模達(dá)到110億美元，主要是流感疫苗等驅(qū)動。根據(jù) Evaluate Pharma 預(yù)測，2018-2024 年，全球疫苗市場將以7%的復(fù)合增長率快速增長，并在2024年達(dá)到446.3 億美元，其中兒童疫苗市場規(guī)模預(yù)計在272億美元，成人疫苗市場規(guī)模約為174億美元。兒童疫苗市場占總體市場60%以上份額。美

6、國政府采購占到兒童疫苗市場的50%以上的份額，是市場上最大的采購主體。英國實現(xiàn)全面免費接種疫苗，英衛(wèi)生部是唯一合法的疫苗 買家，壟斷的購買力使其在與疫苗生產(chǎn)商的談判中具有很大發(fā)言權(quán)。德 國兒童疫苗接種的費用全部由醫(yī)保承擔(dān)，德國聯(lián)邦政府的衛(wèi)生部授權(quán) STKIO（疫苗防疫國家委員會）負(fù)責(zé)確定某種疫苗是否可以推廣，以及如 何被納入本國的疫苗推薦體系，法國兒童接種疫苗費用由社保承擔(dān)，6歲以下兒童和孕婦在防疫站、疾控中心等地點接種指定疫苗免費。美國疾病預(yù)防控制中心（CDC ）估計， 2002年私營部門購買了美國43% 的兒童疫苗， VFC購買了 41% ,聯(lián)邦317法案疫苗專 項基金 購買了 11% ,

7、州與地方政府購買了5% 。2、政府在疫苗市場準(zhǔn)入環(huán)節(jié)起著關(guān)鍵作用：ACIP推薦的疫苗必須被國家免疫規(guī)劃項目和私人健康保險覆蓋除了政府采購的作用，政府在疫苗市場準(zhǔn)入環(huán)節(jié)也起著關(guān)鍵作用，不同于我們國內(nèi)免疫推薦沒有強制性作用，美國免疫咨詢委員會（以下簡稱 ACIP ）推薦的疫苗必須被國家免疫規(guī)劃項目和疫苗健康保險覆蓋，且美國 ACIP投票提出購買所需疫苗的資金數(shù)量。ACIP的作用：1993年的兒童疫苗接種項目和 2010年的可負(fù)擔(dān)的保健法案，保證了所有經(jīng)ACIP推薦的疫苗都能無償?shù)奶峁┙o所有兒童。成人疫苗由民營保險和聯(lián)邦醫(yī)療保險（Medicare ） 項目所覆蓋，所以，按照法律ACIP在制定政府項目

8、及民營保險項目中發(fā)揮著重要作用。一旦疫苗獲得 ACIP ,疫苗企業(yè)基本不需要做市場推廣和市場教育就可以迅速覆蓋到基本上美國所有的消費者，覆蓋率高，滲透率提升速度非常快。例如2000 年P(guān)CV7獲批上市，2000 年7月獲得 ACIP推薦，2001年P(guān)CV7進(jìn)入免疫推薦，據(jù)統(tǒng)計，在 ACIP推薦 后的1年內(nèi)，99%的兒科醫(yī)生和68%的家庭醫(yī)生向他們的病人推薦這種疫苗。進(jìn)入免疫推薦兩年后，即 2003 年時19-35 月幼兒完成三針基礎(chǔ)免疫比例達(dá)到68%。 ACIP推薦某種疫 苗，從而也對其他相應(yīng)沒有進(jìn)入推薦疫苗銷售形成影響。例如GSK10價肺炎疫苗沒有進(jìn)入免疫推薦，上市放量速度和銷售峰值遠(yuǎn)不及沛

9、兒系列。（二）政府競爭性招標(biāo)和集中采購壓低了行業(yè)利潤率，疫苗企業(yè)退出市場，集中程度提升海外疫苗市場目前的高集中度是1960-2003 年這40多年中許多制造商退出疫苗行業(yè)以及低進(jìn)入率的結(jié)果,1960-1998年政府采購比例不斷增加以及采取贏家通吃競標(biāo)策略，疫苗生產(chǎn)商面臨低價和需求的不確定性，行業(yè)利潤率下降。疫苗責(zé)任險風(fēng)險增加和監(jiān)管要求的提高，直接導(dǎo)致大量疫苗企業(yè)退出市場，行業(yè)集中程度提升。1、政府采取贏者通吃競爭性招標(biāo)和集中采購，壓低了行業(yè)利潤率政府采購比重不斷增加。美國政府從 1966年開始為低收入兒童購買疫苗，20世紀(jì)80年代，疾控中心采購份額不斷增加，采購的疫苗占比30-40% 增加到

10、40-50% , 1993 年制 定了兒童疫苗計劃，兒童疫苗的公共采購份額增加到了50%以上。競爭性招標(biāo)，贏者通吃。1998 年以前，美國 CDC采了贏家通吃競標(biāo)策略，給供應(yīng)商帶來了低價和需求的不確定性。傳統(tǒng)小兒疫苗可替代性強，基本接近于產(chǎn)品同質(zhì)，政府介入采購造成需求的高度集中，從而形成價格敏感性。采購招標(biāo)的唯低價，加劇價低者拿下全盤，定價高者將失去市場的局面。政府采購占比大，導(dǎo)致政府議價能力太強，有數(shù)據(jù)顯示，1987 年CDC 采購的平均折扣率達(dá)到75%,遠(yuǎn)高于現(xiàn)在30%-50% 的折扣率。1998 年以 來，CDC每年都會征求投標(biāo)價格，供應(yīng)商可以每月調(diào)整，但只能向下調(diào)整，導(dǎo)致疫苗行業(yè)利潤空

11、間不夠，可容納的廠商數(shù)有限。2、1960-2004年出現(xiàn)過兩波疫苗企業(yè)退出市場潮，歸根結(jié)底是政府集中采購導(dǎo)致利 潤率水平低1960-2004年經(jīng)歷過兩波疫苗企業(yè)退出市場潮后，導(dǎo)疫苗市場上產(chǎn)品數(shù)量大減，美國賓夕法尼亞兒童醫(yī)院傳染病科主任Paul Offit 2005年在衛(wèi)生事務(wù)雜志上發(fā)表的文章中稱，1960-2005年期間美國疫苗生產(chǎn)公司大量減少，疫苗生產(chǎn)企業(yè)從1967 年的 26 家減 少到 1980年的17家，2004 年減少到 4家。美國市場疫苗生產(chǎn)批文從高峰時期的160+，一 直減少到 2004 年的 48 個。表面上看是因為“產(chǎn)品責(zé)任制度”帶來的賠償風(fēng)險過高和監(jiān)管要求提高等原因，我們認(rèn)

12、為實際上歸根結(jié)底是政府集中采購導(dǎo)致行業(yè)市場規(guī) ?？s小以及利潤空間不夠，可容納的廠商數(shù)有限，導(dǎo)致企業(yè)不斷退出。 因為：1 ) 1988 年以后責(zé)任險出臺后，疫苗企業(yè)責(zé)任風(fēng)險已經(jīng)下降，但疫苗企業(yè)還是在退出市場，1988 年，禮來公司撤回了最后一款產(chǎn)品并退出了市場，1994 年 Wellcome 和 2001 年 Parkedale退出市場。2)市場上疫苗產(chǎn)品存量大幅度下降，除了退出市場產(chǎn)品和廠商增多之外，進(jìn)入市場的廠商也少。若按照產(chǎn)品責(zé)任制度風(fēng)險導(dǎo)致大量疫苗企業(yè)退出市場的主要原因，在風(fēng)險解除后，應(yīng)該有大量疫苗企業(yè)進(jìn)入市場，而事 實上，進(jìn)入市場企業(yè)數(shù)量持續(xù)保持低位，且市場上總體疫苗產(chǎn)品數(shù)量不 斷減少

13、。1960-2004年出現(xiàn)過兩波疫苗企業(yè)退出市場潮：第一波1977-1981年疫苗許可證大量退出：可能與 70年代中期的責(zé)任“危機”有關(guān)，卡特事故之后建立“無過錯責(zé)任 ”即“嚴(yán)格產(chǎn)品責(zé)任制度”，具體是指疫苗不良反應(yīng)的受害 者無需證明該企業(yè)是否在相應(yīng)疫苗生產(chǎn)過程中出現(xiàn)過失， 可直接要求疫苗生產(chǎn)企業(yè)賠償。不少企業(yè)無力承擔(dān)賠償 費用，且疫苗不良反應(yīng)事件影響 導(dǎo)致接種率下降， 大量生產(chǎn)企業(yè)退出。第二波2000-2003 年產(chǎn)品退出 數(shù)量大增，預(yù)計與監(jiān)管要求提高 有關(guān)，1999年要求制造商移除硫柳汞，要求重新設(shè)計產(chǎn)品和工廠，并重新批準(zhǔn)制造工藝和設(shè)施，投入過大且審批時間長，2000年至2003年， 產(chǎn)品

14、退出市場 數(shù)量大增，包括 生物港5個產(chǎn)品，安萬特巴斯德 4個產(chǎn)品，以及 惠氏14個產(chǎn)品。3、2000 年以后，市場穩(wěn)態(tài)保持每個疫苗品種只有1到2家供應(yīng)商，雙重壟斷結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定經(jīng)歷過兩波疫苗企業(yè)退出市場潮后，疫苗市場上產(chǎn)品數(shù)量大減，每個疫苗品種在穩(wěn)定只有1到2家供應(yīng)商。我們認(rèn)為背后的真正原因是：疫苗本身的固定投入大、邊際成本低，相對于既定的規(guī)模疫苗市場，存在市場最低有效規(guī)模，只能容納 1-2家生產(chǎn)企業(yè)。 政府集中采購帶來的需求集中和強議價能力，多次動態(tài)博弈之下，使得幸存的疫苗生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到最低有效規(guī)模，政府以最低的成本采購疫苗來滿足接種需求，企業(yè)獲得穩(wěn)定的需求和以最低成本生產(chǎn)。同時，這種雙重壟斷市

15、場結(jié)構(gòu)也非常穩(wěn)定，政府沒有任何理由再去引入me-too 類品種，除非出現(xiàn)更有優(yōu)勢的產(chǎn)品。加上2000年附近，海外小兒傳統(tǒng)疫苗基本升級換代需求基本結(jié)束，導(dǎo)致供應(yīng)格局非常穩(wěn)定。集中程度提升后，疫苗價格上升，利潤率提升： 生產(chǎn)廠家數(shù)量減少，供給集中程度提升后，CDC的折扣隨之減少，從 1987年供應(yīng)商目錄價格的平均 75%下降到1997年的50% ,單一的制造商疫苗折扣更少，如水痘（折扣率 9% ）和肺炎球菌結(jié)合疫苗（折扣率22% ）。疫苗生產(chǎn)廠商不斷退出市場，生產(chǎn)廠家數(shù)量減少導(dǎo)致疫苗供應(yīng)短缺事件不斷出現(xiàn)，為提高疫苗行業(yè)吸引力，1998年以后政府放開定價，加上疫苗產(chǎn)品開級，例如，無細(xì)胞百日咳代替了全

16、細(xì)胞百日咳；滅活脊髓灰質(zhì)炎代替了口服脊髓灰質(zhì)炎，以及聯(lián)合疫苗的上市，疫苗價格空間打開，企業(yè)利潤率有所提升。（三）免疫規(guī)劃推薦增強了產(chǎn)品的優(yōu)勢，加快疫苗產(chǎn)品的更新?lián)Q代,導(dǎo)致海外沒有me-too 品種上一節(jié)我們闡述了政府集中采購導(dǎo)致利潤率低，進(jìn)入吸引力不足，使得傳統(tǒng)類疫苗形成壟斷或寡頭格局，但卻不能用來解釋為什么PCV（肺炎結(jié)合疫苗）和HPV創(chuàng)新類疫苗在 海外基本上是一家獨大的格局（基本沒有 me-too類疫苗），因為PCV （肺炎結(jié)合疫苗）和HPV回報率很高，足以吸引其他進(jìn)入者。我們認(rèn)為創(chuàng)新疫苗沒有me-too 類局面的形成，政府介入準(zhǔn)入和采購在起著很關(guān)鍵的作用。ACIP推薦增強了產(chǎn)品的優(yōu)勢，加

17、快疫苗產(chǎn)品的更新?lián)Q代，壓縮了疫苗的生命周期，更壓縮了 me-too類的產(chǎn)品生存空間，導(dǎo)致海外沒 有me-too 品種。1、”免疫推薦和政府采購”流程下，壓縮了疫苗的生命周期，使得me-too 類的產(chǎn)品 沒有生存空間政府介入準(zhǔn)入和采購，如何壓縮了疫苗的生命周期，導(dǎo)致海外沒有me-too 品種？ 以美國市場為例， ACIP負(fù)責(zé)推薦疫苗進(jìn)入免疫規(guī)劃，一旦新疫苗上市，ACIP從預(yù)防效果、免疫原性和安全性和成本效益等因素考量是否納入免疫推薦，只要預(yù)防效果更有優(yōu)勢且具成本效益的新產(chǎn)品上市，ACIP才會將其納入免疫規(guī)劃。例如GSK 10價肺炎結(jié)合疫苗，雖然比輝瑞7價肺炎結(jié)合疫苗多覆蓋3個血清型，但并不更具備

18、成本效益，沒有進(jìn)入到免疫推薦目錄。因為 ACIP推薦的疫苗必須被國家免疫規(guī)劃項目和疫苗健康保險覆蓋，市場上最大的采購主體政府優(yōu)先采購更有優(yōu)勢具成本效益的新產(chǎn)品。這樣一套流程走下來，導(dǎo)致一旦新疫苗獲得ACIP推薦，疫苗企業(yè)基本不需要做市場推廣和市場教育就可以迅速覆蓋到基本上美國所有的消費者，覆蓋率高，滲透率提升速度非常快，疫苗單品能夠在上市后短時間 成為爆款，同時，對沒有獲得推薦的產(chǎn)品形成很大的擠壓?？梢詤⒖嫉睦佑休x瑞13價結(jié)合肺炎對 7價結(jié)合肺炎的替代，默沙東 9價 HPV 對4價 HPV 替代，GSK 帶狀皰疹疫苗Shingrix 上市以后對默沙東老產(chǎn)品帶狀皰疹疫苗Zostavax 市場的

19、擠壓。默沙東 9價HPV 對4價HPV 替代。2006 年FDA 批準(zhǔn)默沙東 4 價 HPV 上市，2014 年 九價 HPV 上市， 9 價 HPV 疫苗，在4價基礎(chǔ)上新增5個血清型，對宮頸癌的預(yù)防效用由70% 升至90%。 2016 年4月起美國 CDC 僅建議采購九價HPV 疫苗，同時GSK的二價HPV疫苗和默沙東四價 HPV疫苗由于市場萎縮退出了 美國市場。輝瑞13價結(jié)合肺炎對 7價結(jié)合肺炎的替代 。2010年2月輝瑞13價肺炎上市以后，大量臨床試驗證實PCV13非劣效于 PCV7包含的7個血清型，其他 6個額外血清型的保護(hù)效果 PCV13 要顯著優(yōu)于PCV7 ,2010 年3月進(jìn)入免

20、疫規(guī)劃推薦，同時輝瑞7價肺炎退 出 免疫規(guī)劃。PCV13 進(jìn)入推薦后不到5個月美國市場 PCV13 對 PCV7替代率達(dá)到 90%以上。GSK帶狀皰疹疫苗Shingrix對默沙東老產(chǎn)品Zostavax 市場的擠壓。GSK帶狀皰疹疫苗Shingrix 在2017 年10月獲得加拿大和美國的批準(zhǔn)，美國推薦50歲以上老人接種，2018年銷售收入達(dá)到10億美元，占美國市場 98%的份額，默沙東老牌產(chǎn)品Zostavax 的銷售額從2017 年的 6.68 億美元擠壓到 2.17 億美元，2019 年 Shingrix 總體銷售額達(dá)到18 億美元，Zostavax 基本退出市場。除美國市場外，因PCV10

21、覆蓋率較之 PCV7沒有太大提升，沒有更具備成本效益，歐洲主要國家也沒有將PCV10 納進(jìn)免疫計劃（例如：英國、法國和意大利等）。德國引入了 10價，但在 2010-2012 年間： 10價市場份額約為9% , 13價市場份額為91%占主導(dǎo)位置。歐洲市場與美國情況一樣，PCV13 一上市就替代了PCV7。通過對美國及歐洲主要國家市場疫苗的準(zhǔn)入和采購流程梳理，我們 可以得出以下判斷：ACIP免疫推薦+政府采購，使得預(yù)防效果更有優(yōu)勢且具成本效益的新產(chǎn)品上市的快速放量，加快了產(chǎn)品的更新?lián)Q代，擠壓 了老產(chǎn)品的市場，從而壓縮了疫苗的生命周期。任何一種疫苗產(chǎn)品要進(jìn) 入市場獲得免疫推薦必須比現(xiàn)有產(chǎn)品更具優(yōu)勢

22、，也使得不具備優(yōu)勢的 me-too類疫苗基本沒有生存空間。任何 me-too類疫苗從投入產(chǎn)出角度看，面臨極大的收入不確定風(fēng)險，非常不劃算。在某種程度上，ACIP 免疫推薦提高了疫苗行業(yè)進(jìn)入壁壘，導(dǎo)致海 外沒有 me-too 品 種。2、先發(fā)企業(yè)產(chǎn)品升級迭代領(lǐng)先，導(dǎo)致一般中小企業(yè)很難撼動甚至進(jìn)入主流疫苗市場，競爭格局穩(wěn)定ACIP推薦增強了產(chǎn)品的優(yōu)勢，使得更有優(yōu)勢且具成本效益的新產(chǎn)品上市加速放量，同時，疫苗行業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制體系要求高等導(dǎo)致進(jìn)入壁壘高，疫苗企業(yè)先發(fā)優(yōu)勢明顯，在產(chǎn)品升級換代上持續(xù)處于領(lǐng)先地位。“ ACIP 推薦+先發(fā)企業(yè)優(yōu)勢”導(dǎo)致疫苗企業(yè)后來者很難撼動現(xiàn)有格局進(jìn)入主流疫苗市

23、場，競爭格局非常穩(wěn)定，海外疫苗企業(yè)市 場份額保持高度集中狀態(tài)。(1)為什么疫苗企業(yè)先發(fā)優(yōu)勢明顯，在產(chǎn)品升級換代上保持領(lǐng)先地位？疫苗的預(yù)防屬性，要求產(chǎn)品穩(wěn)定性要高，但生物制品生產(chǎn)本身穩(wěn)定性不高，導(dǎo)致疫苗的質(zhì)量和安全性高度依賴于其生產(chǎn)過程，生產(chǎn)工藝也是疫苗公司核心競爭力。生產(chǎn)工藝落后，會最終影響使用效果。疫苗產(chǎn)品不僅僅考驗研發(fā)，同時也考驗生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝能力決定恒定效力。大規(guī)模生產(chǎn)工藝路線、穩(wěn)定成熟的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)量控制都是長期積累和摸索的結(jié)果。區(qū)別于前端研發(fā)，疫苗公司不會發(fā)布生產(chǎn)工藝的論文和申請相關(guān)專利，后發(fā)疫苗企業(yè)基本沒有渠道學(xué)習(xí)借鑒只能自己摸索；同時生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制操

24、作性非常強，需要后來者長時間積累摸索，導(dǎo)致沒有后發(fā)優(yōu)勢。所以說，雖然創(chuàng)新類疫苗例如PCV和HPV 疫苗在前端研發(fā)設(shè)置專利壁壘，但是疫苗專利可以通過更換換載體、不同結(jié)合方法以及改變表達(dá)體系可繞過專利，真正拉開疫苗企業(yè)之間的差距在于生產(chǎn)工藝。先發(fā)企業(yè)在大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制體系的優(yōu)勢，使得疫苗企業(yè)的先 發(fā)優(yōu)勢明顯，疫苗產(chǎn)品升級換代上領(lǐng)先優(yōu)勢得以保持。以肺炎結(jié)合疫苗 為例：輝瑞 2000 年上市 7價肺炎 疫苗，2010 年上市13價肺炎， 很快將推出 20價肺炎疫苗，產(chǎn)品迭代周期約為10年。因 為肺炎結(jié)合疫苗研發(fā)難度高、工藝長，不考慮專利影響，后進(jìn)入者摸索周期都在10年以上， 研發(fā)me-too的

25、節(jié)奏落后于先發(fā)企業(yè)迭代me-better 產(chǎn)品的速度。加上覆蓋越多血清型時技 術(shù)難度越大，后發(fā)者在更高價的 me-better產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度上更是無法追趕上具有先發(fā)優(yōu)勢的企業(yè)，例如：GSK 2009 年10價肺炎結(jié)合疫苗上市，2010 年輝瑞更高價的13價肺炎上市。（2）企業(yè)先發(fā)優(yōu)勢+免疫推薦增強產(chǎn)品優(yōu)勢，使得后發(fā)企業(yè) me-too類產(chǎn)品幾乎沒有生存空間。輝瑞在肺炎結(jié)合疫苗（PCV）領(lǐng)域以及默沙東在HPV疫苗的優(yōu)勢地位得以鞏固夯實，一方面來自于輝瑞在肺炎結(jié)合疫苗疫苗和默沙東在HPV在產(chǎn)品迭代速度遠(yuǎn)快于后來者（背后的原因為疫苗企業(yè)的先發(fā)優(yōu)勢）；另一方面是 ACIP推薦的準(zhǔn)入過程增強產(chǎn)品優(yōu)勢，使 得

26、me-too類或者優(yōu)勢不明顯的產(chǎn)品沒有生存空間。2000 年輝瑞惠氏 7價肺炎疫苗上市，2004 年成為重磅品種，疫苗巨頭 GSK和巴斯德 看上了肺炎結(jié)合疫苗市場。巴斯德開發(fā)11價肺炎球菌結(jié)合疫苗，但是研發(fā)在III期臨床試 驗中未達(dá)到預(yù)設(shè)終點，而終止了肺炎結(jié)合疫苗研發(fā)。葛蘭素克（ GSK） 10價肺炎結(jié)合疫苗2008年上市，雖然較之輝瑞7價結(jié)合肺炎疫苗多覆蓋3個血清型，但因成本效益較 7價不明顯，沒有進(jìn)入美國免疫推薦，歐洲地區(qū)英國、法國、西班牙等也沒有引進(jìn)。很快輝瑞的新一代產(chǎn)品13價肺炎 2010年上市，較之 7價多覆蓋 6個血清型，更具有保護(hù)優(yōu)勢以及具有成本效益，進(jìn)入美國和歐州主要國家免疫推

27、薦。GSK的10價肺炎疫苗和 13價肺炎銷售 額差距非常明顯，10價肺炎峰值銷售額不足 13價肺炎銷售額的 1/10 ?！?ACIP 推薦+先發(fā)企業(yè)優(yōu)勢”導(dǎo)致疫苗企業(yè)后來者很難撼動目前格局進(jìn)入主流疫苗市場，競爭格局非常穩(wěn)定，海外疫苗企業(yè)市場份額保持高度集中狀態(tài)。3、啟示：國內(nèi)疫苗產(chǎn)品生命周期將更長國內(nèi)市場和海外市場最大的區(qū)別在于國內(nèi)目前創(chuàng)新類疫苗基本屬于二類苗（自費苗），沒有政府招標(biāo)采購，使得疫苗價格敏感性更強，需求分散，不同收入水平、 不同認(rèn)知水平等對產(chǎn)品需求不同，所以 me-too類的產(chǎn)品生存空間將遠(yuǎn)大于海外市場，難以出現(xiàn)海外一家獨大場面，將有可能出現(xiàn)幾家企業(yè)共存產(chǎn)品局面，研發(fā)的先發(fā)優(yōu)勢也

28、在弱化。所謂的在海外市場，疫苗“微創(chuàng)新”單品能夠在上市后短時間成為爆款，以及技術(shù)升級迭代替代風(fēng)險高，背后的推動力量是歐美政府推薦和政府采購對這一過程的強化，沒有政府采購與推薦的參與，微創(chuàng)新類產(chǎn)品的優(yōu)效性需要做大量的市場宣傳與教育，對舊品種的替代過程將會更慢，尤其在價格還不占優(yōu)勢的情況下。在國內(nèi)疫苗產(chǎn)品微創(chuàng)新類產(chǎn)品 的優(yōu)效性需要做大量的市場宣傳與教育這個過程將會更為緩慢，加上價格敏感，替代舊產(chǎn)品過程會非常緩慢，疫苗產(chǎn)品生命周期將更長，很難復(fù)制海外市場上疫苗“微創(chuàng)新”單品能夠在上市后短時間成為爆款。三、海外集中的格局能否被打破？正如上文所討論，海外成熟疫苗市場高度集中的格局形成與政府采購壓低利潤率

29、有關(guān)，以及2000-2020 年“企業(yè)先發(fā)優(yōu)勢 +政府推薦和采購增強優(yōu)勢”雙管齊下，導(dǎo)致沒有 me-too 類疫苗，競爭格局穩(wěn)定。目前海外四大家占主導(dǎo)地位的競爭格局未來是否會被突破，以及可 能通過什么樣的方式被突破？首先對于歐美疫苗市場政府參與度的判斷，鑒于現(xiàn)行疫苗政策對公共衛(wèi)生的重要性， 國家衛(wèi)生局不太可能在疫苗建議和采購上下放自主權(quán)。歐美疫苗市場現(xiàn)行的免疫推薦和采購政策不會有多少變化，則留給市場新進(jìn)入者的突破口在于：疫苗新技術(shù)帶來的突破，滿足預(yù)防 性疾病需求，以及在位企業(yè)更新迭代速度放緩。我們接下來將從需求方面：目前已有疫苗升級換代需求以及可行性、目前尚未有疫苗的傳染病疫苗開發(fā)的商業(yè)化價值

30、和技術(shù)可實行性,去分析進(jìn)入者通過新技術(shù)擠進(jìn)市場打破目前的競爭格局可能性。目前已有疫苗升級換代需求以及可行性，我們選取了目前疫苗市場比較重磅的品種（以Dtap和麻腮風(fēng)水痘為基礎(chǔ)的聯(lián)苗、流感疫苗、肺炎結(jié)合疫苗和 HPV疫苗等），分析這些品種的升級換代需求以及可行性，判斷多大程度上會被新進(jìn)入者顛覆現(xiàn)有的格局。目前尚未有疫苗的傳染病疫苗，主要選取目前四大家中的在研品種，分析其開發(fā)的商業(yè)化價值和技術(shù)可行性，以及比較目前四大家疫苗和新 進(jìn)入者的研發(fā)進(jìn)展情況，以此判斷在新疫苗領(lǐng)域，新進(jìn)入者通過新技術(shù)擠進(jìn)市場打破目前的競爭格局可能性。我們的結(jié)論是：目前海外四大家現(xiàn)有疫苗產(chǎn)品集中格局比較難以打被，因為進(jìn)入者通過

31、新技術(shù)擠進(jìn)市場打破目前的競爭格局可能性很小。未來5年內(nèi)潛在的比較強勁的新進(jìn)入者，是Novavax 帶著新疫苗呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗進(jìn)入市場?；冢?、傳統(tǒng)傳染性疫苗發(fā)展進(jìn)入成熟階段，改善性需求空間小，引進(jìn)新 技術(shù)動力小，加上目前歐美政府沒有任何理由再去引入me-too 類品種，導(dǎo)致新進(jìn)入者進(jìn)入難度大；2、創(chuàng)新類品種 HPV預(yù)防性疫苗改善空間有限，決定了現(xiàn)有默沙東獨大的海外競爭格局被顛覆可能性小。3、通用肺炎疫苗是肺炎疫苗發(fā)展方向，目前在研的廣譜性蛋白疫苗，技術(shù)難度較大，多處于臨床1/2期階段，存在很大的不確定性。短期看不到相關(guān)產(chǎn)品上市，預(yù)計未來5-10 年還 是多價結(jié)合肺炎為主，海外輝瑞

32、獨大的格局難以改變。4、目前現(xiàn)行的季節(jié)性流感疫苗升級方向是通用流感疫苗，但技術(shù)實現(xiàn)難度大，在臨床應(yīng)用還有很長的路要走。據(jù)目前的情況來判斷，預(yù)計未來5-10 年季節(jié)性流感疫苗為主，目前的流感疫苗格局難以打破。5、新疫苗領(lǐng)域。呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗有可能成為下一個重磅品種：疾病負(fù)擔(dān) 重，市場潛力大，預(yù)計空間與肺炎結(jié)合疫苗相當(dāng)。未來5年內(nèi)潛在的比較強勁的新進(jìn)入者，是Novavax 帶著新疫苗呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗進(jìn)入市場。（一）傳統(tǒng)傳染性疫苗發(fā)展進(jìn)入成熟階段，改善性需求空間小1、多聯(lián)疫苗的改善性需求不強，麻腮風(fēng)水痘、DTaP 為基礎(chǔ)的多聯(lián)疫苗接近多聯(lián)的上限北美和西歐兒童常規(guī)免疫接種預(yù)防的

33、疾病達(dá)到16種，麻腮風(fēng)水痘、DTaP等傳統(tǒng)傳染 性疫苗保護(hù)情況良好，保護(hù)率在90%以上，部分達(dá)到100% ,所以免疫保護(hù)率提升空間相 對有限，詳見表 14。海外歐美 市場過去 20年的疫苗的升級換代為多聯(lián)苗替代單苗，減少小兒接種疫苗次數(shù)，提高接種的便利性和依從性。1990年-2000 年第一代多聯(lián)疫苗集中上 市，2010 年左右完成了升級，以 DTaP為基礎(chǔ)的五聯(lián)、 六聯(lián)疫苗和麻腮風(fēng)水痘四聯(lián)苗為歐美市場小兒接種主要疫苗。1） DTaP 為基礎(chǔ)六聯(lián)基本接近多聯(lián)上限，更多聯(lián)苗的瓶頸在于：免疫程序不統(tǒng)一 +不同開 發(fā)廠家利益沖突 +技術(shù)小兒聯(lián)苗的發(fā)展方向是在出生之后的幾個幾月內(nèi)獲得對百白破、脊 髓灰

34、質(zhì)炎、b型流感嗜血桿菌、呼吸道合胞病毒、肺炎球菌感染、腦膜炎感染、甲型、乙型和丙型肝炎、輪狀病毒、腺病毒和結(jié)核病等10多種疾病保護(hù)。隨著小兒出生后需接種的疫苗越來越多，美國免疫實施咨詢委員會 （ACIP）建議，盡可能使用聯(lián)合疫苗。但在目前六聯(lián)苗的基礎(chǔ) 上繼 續(xù)增加，7聯(lián)甚至更多聯(lián)數(shù)疫苗難度較大。除了技術(shù)上難度之外， 還面臨著商業(yè)化難度，比如存在免疫程序不統(tǒng)一以及不同廠家知識產(chǎn)權(quán) 問題、廠家利益沖突等問題。免疫程序不統(tǒng)一的問題：目前 DTP為基礎(chǔ)在研的7聯(lián)的方向為DTaP-HepB-IPV- Hib與肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗、腦膜炎球菌多糖疫苗聯(lián)合。以 DTaP-HepB-IPV- Hib+腦膜 炎

35、球菌多糖疫苗在研7聯(lián)苗為例：加入腦膜炎疫苗的7聯(lián)苗接種程序?qū)兊煤軓?fù)雜。小兒乙肝疫苗最佳接種時間為出生后0、2、6月，在美國 DTaP-IPV-Hib 免疫程序為2、4、6月齡（國內(nèi)則為 3、4、5月齡，所以國內(nèi)不適用DTaP和乙肝的聯(lián)合疫苗），腦膜炎疫苗在2、4月接種。目前六聯(lián)苗的接種程序為，小兒接種程序為0月接種乙肝疫苗，2月接種 6聯(lián)苗，4月接種5聯(lián)苗，6月接種 6聯(lián)苗，小兒出生之后0-6月接種了 3種不同的疫苗。加入腦膜炎疫苗的7聯(lián)苗接種后，小兒接種程序為0月接種乙肝疫苗，2月接種含腦 膜炎疫苗的 7聯(lián)苗，4月接種含腦膜炎疫苗 6聯(lián) 疫苗，6月接種含乙肝疫苗的 6聯(lián)疫苗。小 兒出生之

36、后 0-6月接種 了 4種不同的疫苗，整個免疫過程變得很復(fù)雜，難以推廣。更多聯(lián)的疫苗開發(fā)還涉及知識產(chǎn)權(quán)、開發(fā)廠家利益沖突問題：為了開發(fā)更多聯(lián)的疫苗，以DTaP-HepB-IPV- Hib為基礎(chǔ)，結(jié)合創(chuàng)新類疫苗HPV、肺炎多糖疫苗、腦膜炎多糖結(jié)合 疫苗、輪狀病毒疫苗，創(chuàng)新 類疫苗大多存在專利壁壘問題、開發(fā)廠家間有利益沖突等。2）為了解決聯(lián)合疫苗的技術(shù)、臨床以及使用等問題需要大量投入，從投入產(chǎn)出的角度不定劃算開發(fā)聯(lián)合疫苗需要證實聯(lián)合疫苗的免疫原性和安全性與單價疫苗非 劣效時，才能批準(zhǔn)使用聯(lián)合疫苗。開發(fā)聯(lián)苗面臨諸多技術(shù)難題，聯(lián)合疫苗的各抗原成分之間是否存在著免疫反應(yīng)的干擾，聯(lián)合疫苗中的一個或者更多的

37、疫苗株是否會發(fā)生抗原競爭，載體蛋白、穩(wěn)定劑、佐劑、防腐劑與抗原之間的比例等等需要摸索。為解決聯(lián)合疫苗的技術(shù)、臨床以及使用等問題，需要大量研發(fā)投入，與其他新疫苗的開發(fā)搶奪資源，從投入產(chǎn)出的角度不一定劃算。因此我們認(rèn)為多聯(lián)的改善性需求不強，目前的麻腮風(fēng)水痘、 DTaP 為基礎(chǔ)的六聯(lián)疫苗已經(jīng)接近到多聯(lián)的上限，傳統(tǒng)傳染性疫苗發(fā)展進(jìn)入成熟 階段，改善性需求空間小。（二）重磅疫苗HPV 預(yù)防性疫苗改善空間有限HPV預(yù)防性疫苗改善空間有限。目前九價 HPV疫苗已經(jīng)可以預(yù)防90%以上的宮頸癌、陰道癌、外陰癌、肛門癌以及生殖疣等，且按免疫程序接種完 3劑量后，受種者相關(guān)型別的血清抗體陽轉(zhuǎn)率都幾乎能達(dá)到100%

38、,疫苗再增加更多價型并不能顯著提升疫苗的保護(hù)效果。加上HPV亞型非常穩(wěn)定，不會出現(xiàn)流行株改變的情況，不像肺炎球菌疫苗， 需要不斷增加新流行的血清型來提升疫苗的保護(hù)效果。這也是為什么HPV巨頭默沙東在研管線上并沒有出現(xiàn)更高價和廣譜的HPV升級疫苗的原因。海外疫苗 Bio-tech的研究方向也主要放在了 HPV治療性疫苗研發(fā)上，治療性疫苗主要以E6、E7為靶點，通過激活細(xì)胞免疫以消除病毒和病毒感染細(xì)胞。（三）肺炎疫苗：廣譜蛋白疫苗技術(shù)難度大，預(yù)計未來 5-10 年多價結(jié)合肺炎為主肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV ）對于降低侵襲性肺炎（IPD ）的發(fā)生率起 著重要的作用，但肺炎結(jié)合疫苗因受到肺炎球菌流行株的

39、變化（血清型 突變、血清型間替換）和血清型覆蓋有限的影響，導(dǎo)致覆蓋率下降，更 多價或廣譜性的疫苗研發(fā)存在必要型。但廣譜性蛋白疫苗技術(shù)難度大， 目前多處于臨床1/2期階段，存在很大的不確定性，即廣譜性的疫苗需求空間大但技術(shù)實現(xiàn)難度大。我們預(yù)計未來5-10年還是多價結(jié)合肺炎為主，目前肺炎疫苗以輝瑞占絕對主導(dǎo)地位的格局難以改變。1、肺炎球菌結(jié)合疫苗控制IPD起到積極作用，由于未覆蓋血清型IPD發(fā)病率增加，更多價結(jié)合疫苗存在必要性2000 年美國惠氏（2009 年被輝瑞收購）研發(fā)的 7價PCV獲準(zhǔn) 用于 5歲以下嬰幼兒及 兒童，7價PCV覆蓋血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F ,以上這

40、些血清型屬于耐藥性球菌，也基本覆蓋美國兒童中80%的致病肺炎球菌血清型。據(jù)統(tǒng)計，美國自7價PCV疫苗使用 7年來侵襲性肺炎鏈球菌疾?。↖PD）下降了 76% , PCV7覆蓋的血清型侵襲性肺炎（IPD ）下降 99% , 7價PCV疫苗基本上滿足了抗生素帶來的耐病性球菌兒童需求。從7價PCV疫苗推廣后的第7年開始，流行株有所變化，疫苗沒有覆蓋血清型的IPD發(fā)生率 有所增加（例如：3、19A、22F、33F 型），例如：在美國 2000-2005 年， 7價PCV 沒有覆蓋的血清型19A 導(dǎo)致的IPD 增加超過 330% ,1998-1999 年 19A 型僅占 IPD 的 2.5% ,2005

41、 年則達(dá)到36% ,導(dǎo)致PCV7疫苗覆蓋率由 65.5%下降到 27.0% 。2010 年 PCV13 上市，較之 PCV7 新增 1、3、5、6A、7F 和 19A血清型，2014 年數(shù)據(jù) 顯示，新增的 1、3、5、6A、7F和19A 血清型的發(fā)病率顯著下降。根據(jù)美國CDC流行病學(xué)數(shù)據(jù)，PCV13 上市后，總體IPD發(fā)病率進(jìn)一步下降，7年間降低了 33% ,尤其 PCV13 適用人群的擴(kuò)大，具包含的13個血清型相關(guān)IPD病率下降了 67%。但PCV13在美國上市 后，其未覆蓋的其他血清型相關(guān)IPD發(fā)生率仍然較高，尤其是在5歲以下的嬰幼兒及50歲以上的老人中，肺炎球菌結(jié)合疫苗對于控制IPD的發(fā)

42、生起到了積極的作用，但肺炎結(jié)合疫苗因受到肺炎球菌流行株的變化（血清型突變、血清型間替換）和血清型覆蓋有限的影 響，導(dǎo)致覆蓋率下降，因此更多價的 PCV仍然有其研發(fā)的必要性。輝瑞目前在三期臨床的20價肺炎球菌結(jié)合疫苗，包括了沛兒 13價PCV所包含的 13種血清型以及 7種新的血清型，這7種新的血消型均為侵襲性肺炎球菌病的全球病因，其中6種與高病死率相關(guān)，4種與抗生素耐藥性和或腦膜炎相關(guān)。2、流行株的變化使廣譜性的肺炎疫苗研發(fā)存在必要性，但廣譜性疫苗技術(shù)難度較大結(jié)合疫苗因受到血清型突變、血清型間替換和血清型覆蓋有限的影響，導(dǎo)致覆蓋率下降，廣譜性的肺炎疫苗研發(fā)存在必要型。多個非疫苗血清型IPD發(fā)病

43、率增加說明，疫苗使用前自然感染免疫所獲的的免疫保護(hù)具有非血清型特異性，提示通用保護(hù)型抗原疫苗的研究是可能的。目前疫苗研究的方向集中在廣譜性蛋白疫苗。肺炎鏈球菌毒力蛋白被廣泛作為肺炎球菌的通用保護(hù)型疫苗的抗原，肺炎鏈球菌表面蛋白A/C、肺炎鏈球菌表面黏附素A ( PcpA )、 肺炎鏈球菌溶血素(Ply )和肺炎球菌組氨酸三聯(lián)蛋白(PhtD ),基于這 5種毒力蛋白的單獨、聯(lián)合或作為融合蛋白而設(shè)計的肺炎鏈球蛋白疫苗目前已先后進(jìn)入臨床。目前進(jìn)入臨床階段的肺炎蛋白疫苗：1) GSK引入Ply組分到多糖疫苗、結(jié)合疫苗或重組蛋白疫苗，安全性和免疫原性良好，所有含脫毒Ply的疫苗均可以誘導(dǎo)出出顯著的針對P

44、ly的免疫反應(yīng)。2)賽諾菲巴斯德完成了含有PhtDI的三組分蛋白疫苗的安全性和免疫原性1期臨床，安全性和疫苗原性良好。3) 康希諾PBPV疫苗，包含了四種蛋白：三種PspA 蛋白(PSPA-RX1 , PSPA-5668,PSPA-3296) 和溶血素突變體(Ply-L460D ),可針對同一家族菌株提供有效保護(hù)，并可對其他家族和亞類的菌株提供有效的交叉反應(yīng)保護(hù)。更多廣譜性蛋白疫苗研究情況。廣譜性蛋白疫苗技術(shù)難度較大，目前多處于臨床1/2期階段，存在很大的不確定性。短期看不到相關(guān)產(chǎn)品上市，且基于肺炎結(jié)合疫苗PCV在降低侵襲性肺炎方面取得了顯著的成功，非 PCV疫苗在預(yù)防IPD方面達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)

45、的門檻非常高，預(yù)計未來5-10年還是多價結(jié)合肺炎為主。（四）流感疫苗升級需求：廣譜性流感疫苗疫苗是應(yīng)對流感最好的工具，2010 年全球流感疫苗市場規(guī)模為27.7 億美元，2015 年 增長至 34.2 億美元，年增速保持在3%左右。賽諾非巴斯德為全球流感疫苗市場的領(lǐng)導(dǎo)者，其2019 年流感疫苗的銷售額達(dá)超過 19億元。1、季節(jié)性疫苗保護(hù)效果受制于疫苗株與流行株表面抗原匹配程度，通用流感疫苗是重要方向目前廣泛使用的流感疫苗為季節(jié)性流感疫苗，由于甲型流感病毒表面抗原能連續(xù)不斷地發(fā)生抗原漂移及抗原轉(zhuǎn)換，所以需要監(jiān)測病毒流行情況，WHO 負(fù)責(zé)收集和發(fā)布當(dāng)年流行的毒株信息，預(yù)測流行的病毒株。流感疫苗保護(hù)

46、效果嚴(yán)重受制于疫苗株與流行株表面抗原匹配程度的影響。加上流行病毒疫苗株的選育費時費力，生產(chǎn)周期長，也難以適應(yīng)防控大流行流感的需要，開發(fā)能夠誘導(dǎo)廣譜而持久的免疫反應(yīng)的通用流感 疫苗是重要方向。2、廣譜流感病毒疫苗有需求，但技術(shù)突破難度較大目前的季節(jié)性流感疫苗主要是通過H和N抗原等激活機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，發(fā)揮預(yù)防作用。H抗原和 N抗原易突變，研發(fā)通用流感疫苗必須找到所有流感病毒株的共同抗原，目前通用流感疫苗集中在流感病毒 M2蛋白高度保守的胞外結(jié)構(gòu)域或NP、M1和HA蛋白 的保守區(qū)域。通用流感疫苗研發(fā)面臨很大困難，大量的通用類疫苗止步于I/II期臨床。最先被寄于厚望的 M2蛋白候選疫苗，在臨床試

47、驗中接種疫苗的人確實產(chǎn)生了對 M2 的抗體，但抗體 并不能完全預(yù)防感染。 VaxInnate 候選 M2e 疫苗 VAX102,2007 年 9月進(jìn)入臨床I期研究， 試驗顯示該疫苗具有較好的安全性和免疫原性，很可惜截止到 2020年初并沒有新的進(jìn)展。賽諾菲巴斯德旗下的Acambis 公司研制的基于M2e流感疫苗，2007年在美國進(jìn)行I期臨床，結(jié)果表明候選疫苗安全且具有良好的免疫原性，截止到2020 年初也沒有繼續(xù)進(jìn)入到下一輪臨床。Dynavax 公司開發(fā)的選通用疫苗（M2e+NP 聯(lián)合），2010 年7月份進(jìn)入I期臨床研 究，截止到 2020年初公開臨床數(shù)據(jù)顯示尚處 在臨床I期。Oxford大

48、學(xué)研發(fā)的以Ml和NP為靶點的重組修飾的Ankara 痘病毒（MVA）為載體候選流感通用疫苗，2013 年期開展的IIa期臨床，截止目前仍處在II期臨床。目前進(jìn)展最快的是以色列 Biond Vax 公司開發(fā)的 Multimeric-001 （M-001 ）處于 III 期臨床試驗， 2009 和 2010 年 在1849歲和 5575歲人群中進(jìn)行I/II臨床研究，兩項臨床 研究結(jié)果均表明該疫苗具有好的安全性，接種健康人體后能夠產(chǎn)生良好的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答療效。在療效方面，免疫后抗體滴度增加了50倍（p <0.05 ） , IgG 滴度增加了37 倍 （p <0.05 ）。但 M-00

49、1 是否真的能通過1次或多次“廣譜流感疫苗”的免疫，使得人體獲得對流感病毒株的廣譜有效保護(hù)，還需要更多臨床數(shù)據(jù)來驗證和支持。研究顯示，流感通用疫苗，比較隱蔽的保守部位的免疫原性通常比 HA差得多，引起的免疫反應(yīng)較弱。在保護(hù)某一類病毒方面，效果不如傳統(tǒng)疫苗。通用型流感疫苗大部分使用的是非中和性抗原，這些抗原在自然感染中并不能誘發(fā)不同亞型間明顯的交叉保護(hù)，因此增強這類疫苗的免疫原性，提高其交叉保護(hù)效果，仍是通用疫苗需要解決的關(guān)鍵問題。所以，雖然通用疫苗開發(fā)取得一定的進(jìn)展，但距離臨床應(yīng)用還有很大一段距離在一項新的研究中，美國洛克菲勒大學(xué)的研究員揭示了為何制造一種能夠預(yù)防所有類型的流感病的通用疫苗困難

50、的原因：免疫系統(tǒng)對新流感病毒變種的免疫反應(yīng)是從頭開始建立的，主要是利用對這種病毒沒有記憶的免疫細(xì)胞建立的，而不是改善對之前的流感病毒版本的免疫記憶。免疫系統(tǒng)無法在已有的知識基礎(chǔ)上持續(xù)建立免疫記憶，這使得對于變異能力特別強的流感病毒、HIV、丙型肝炎病毒很難開發(fā)出更好的疫苗。結(jié)論：通用流感疫苗需求大，但技術(shù)實現(xiàn)難度大，雖然通用流感疫苗的研發(fā)已初具成效，在臨床應(yīng)用還有很長的路要走。從在研進(jìn)度來看，通用流感疫苗進(jìn)展最快的是以色列的 BiondVax 公司開發(fā)的Multimeric-001 ,目前處在臨床三期，但人體獲得對流感病毒株的廣譜有效保護(hù)，還需要更多臨床數(shù)據(jù)來驗證和支持。其余通用流感疫苗處在I

51、/II期，但預(yù)計很難有新的臨床進(jìn)展，四大疫苗巨頭中中賽諾菲、輝瑞和葛蘭素克通用流感疫苗目前處于臨床1期。據(jù)目前的情況來判斷，預(yù)計未來 5-10 年季節(jié)性流感疫苗為主，目前的流感疫苗格局難以打破。（五）新疫苗領(lǐng)域是否存在彎道超車可能性？目前可通過疫苗預(yù)防的傳染病大概有36種，剩下尚未有疫苗的傳染病疫苗都是比較“難啃的骨頭”，要么在技術(shù)上難以實現(xiàn)，要么商業(yè)化價值不大。例如HIV、丙型肝炎 HCV病毒變異太快，缺乏動物模型,研發(fā)面臨很大的困難；新型病毒寨卡病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒等，技術(shù)上可實現(xiàn)，是能開發(fā)出疫苗，但是需求存在不確定。隨著分子生物學(xué)等新技術(shù)進(jìn)步，疫苗的研發(fā)技術(shù)提升，原來開發(fā)不了的疫

52、苗存在技術(shù)的突破可能性。我們擬從四大海外疫苗巨頭臨床在研項目入手，去分析其開發(fā)的商業(yè)化價值和技術(shù)可實行性，新進(jìn)入者是否存在通過新技術(shù)彎道超車擠進(jìn)市場，打破目前的競爭格局可能性。1、從“商業(yè)化價值 +技術(shù)可行性”角度來看目前在研傳染病預(yù)防性疫苗判斷疫苗是否具備商業(yè)化價值：需要從疾病總負(fù)擔(dān)、支付能力、政府是否推薦制定相關(guān)的免疫計劃以及是否有完善成熟的商業(yè)渠道等多方面考慮。針對目前尚未有疫苗的傳染病預(yù)防性疫苗，四大海外疫苗巨頭臨床在研主要有：HIV疫苗、呼吸道合胞病毒、艱難梭菌疫苗、金黃色葡萄球菌疫苗、結(jié)核病疫苗、痢疾疫苗、埃博拉病毒疫苗、登革熱病毒、巨細(xì)胞病毒疫苗等。目前疾病負(fù)擔(dān)重、商業(yè)價值高的有

53、艾滋病毒、呼吸道合胞病毒和廣譜性流感疫苗，艾滋病病毒疫苗和廣譜性流感疫苗技術(shù)實現(xiàn)難度高，呼吸道合胞病毒很有可能成為下一個大品種。目前臨床進(jìn)展領(lǐng)先的是Novavax 公司研制的 RSVF蛋白重組納米顆粒疫苗，為首個 在III期臨床研究中表現(xiàn)出有效性的RSV疫苗。艱難梭菌、金黃色葡萄球菌感染，屬于醫(yī)院獲得性疾病，具備技術(shù) 可行性但是商業(yè)價值存在不確定性，主要是商業(yè)模式和適應(yīng)癥均不明確，看不到明確的政府免疫計劃，成為重磅品種可能性小。目前在研情況：輝瑞艱難梭菌輝瑞臨床三期、葡萄球菌感染臨床二期。瘧疾、肺結(jié)核等傳染病疫苗具有技術(shù)可行性，但因為疾病高發(fā)地區(qū) 在低收入地區(qū)，存在支付能力的問題。在研情況：G

54、SK目前瘧疾和肺結(jié)核疫苗處在臨床II期。新型病毒：登革熱病毒、埃博拉病毒等疫苗從技術(shù)上實現(xiàn)上是能開 發(fā)出疫苗，但是需求不確定，沒有有支付能力的出資方。2、下一個重磅品種：呼吸道合胞病毒（ RSV）,疾病負(fù)擔(dān)重，市場 潛力大1 ）呼吸道合胞病毒（RSV）疾病負(fù)擔(dān)重，市場潛力大，預(yù)計空間與 肺炎結(jié)合疫苗相當(dāng)疾病負(fù)擔(dān)重：呼吸道合胞病毒（ Respiratory syncytial virus,RSV） 是引起嬰幼兒和兒童下呼吸道感染的主要病原體之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO） 報告，超過 60%的兒童急性呼吸道感染和超過80%的嬰幼兒肺炎和支氣管炎與RSV感染相關(guān)。另外， RSV感染也是引起老年人住

55、院和死亡的一個主要原因，在其流行季節(jié)甚至超過流感病毒成為最主 要的呼吸 道感染病毒。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心（ CDC）數(shù)據(jù)，僅 在美國，在 5歲以下兒童群 體中，RSV每年導(dǎo)致 5.8萬例住院治療、 210萬例門診就診； 在65歲以上老年群體中，RSV每年導(dǎo)致 17.7萬例住院和1.4萬例死亡。呼吸道合胞病毒（RSV）治療藥物種類少而且昂貴：美國FDA批準(zhǔn)用于 RSV感染治療的藥物僅 2種：吸入型利巴韋林和人單克隆RSVF蛋白抗體帕利珠單抗，1996 年獲批的 RSV免疫球蛋白可顯著降低兒童的住院率但因其需要靜脈注射以及存在血液傳播病原體的潛在風(fēng)險，從 2004年開始逐漸退出市場。帕利珠單抗目前是唯一獲得美 國FDA批準(zhǔn)治 療呼吸道合胞病毒（ RSV）引起肺炎的人源化單克隆抗 體，由于高成本，2014年起，美國 僅推薦在出生后 29周以下的高危 幼兒。廣譜的抗病毒臨床藥物利巴韋林因出現(xiàn)不良反應(yīng)且毒性高，也較少用于 RSV感