第二類海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、第二類海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（試行）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品的研究開發(fā)、產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫和技術(shù)審評(píng)。本指導(dǎo)原則是對(duì)海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品的一般要求，制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。制造商還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對(duì)制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以

2、及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于醫(yī)療器械分類目錄中第二類海藻酸鹽類產(chǎn)品，分類代號(hào)現(xiàn)為6846。海藻酸鹽類產(chǎn)品根據(jù)作用機(jī)理不同，主要分兩大類：1、表面用海藻酸鹽敷料一般由非織造布工藝制成。2、海藻酸鹽傷口填充物把非織造布切割成狹長的條子而制成，或在梳棉后把纖維加工成毛條，經(jīng)切割包裝而形成最終產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則不適用于國家食品藥品監(jiān)督管理局確定為三類醫(yī)療器械或不按醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品, 如清創(chuàng)膠。二、技術(shù)審查要點(diǎn)（一）產(chǎn)品名稱的要求海藻酸鹽類產(chǎn)品的命名應(yīng)采用醫(yī)療器械分類目錄或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中

3、的通用名稱；也可按“主要成份+用途+劑型”的方法命名，例如：海藻酸鹽敷料。（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成海藻酸鹽類產(chǎn)品基本結(jié)構(gòu)是由一定比例的海藻酸鹽和水混合攪拌后通過濕法紡絲得到的海藻酸鹽纖維經(jīng)無紡工藝制成的無紡布或毛束條。（三）產(chǎn)品工作原理主要通過海藻酸鹽敷料幫助傷口凝血、吸除傷口過多的分泌物、保持傷口維持一定的濕度，繼而達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的預(yù)期用途。（四）產(chǎn)品作用機(jī)理1 高吸濕性海藻酸鹽作為一種親水的多糖物質(zhì)，可以吸收大量的傷口滲出液，使敷料在傷口上使用時(shí)間延長，減少更換次數(shù)和護(hù)理時(shí)間，降低護(hù)理費(fèi)用。2、易去除性海藻酸鹽纖維與滲出液接觸后，通過離子交換形式形成柔軟的凝膠。高M(jìn)海藻酸鹽敷料可以用溫?zé)岬?/p>

4、鹽水溶液淋洗去除，高G海藻酸鹽敷料在治愈過程中，膨化較小，可以整片拿掉，這對(duì)傷口新生的嬌嫩組織有保護(hù)作用。3、高透氧性海藻酸纖維吸濕后形成親水性凝膠，與親水基團(tuán)結(jié)合的“自由水”成為氧氣傳遞的通道，氧氣通過吸附- 擴(kuò)散 - 解吸的原理從外界環(huán)境進(jìn)入傷口內(nèi)環(huán)境，有利于傷口愈合。4、凝膠阻塞性質(zhì)海藻酸鹽敷料與傷口滲出液接觸時(shí)， 纖維吸濕后膨化，大量的滲出 液保持在處于凝膠狀的纖維中。止匕外，單個(gè)纖維的膨化，減少了纖維之 間的細(xì)孔，液體的擴(kuò)散被停止。海藻酸鹽敷料所具有的“凝膠阻塞”性 質(zhì)，限制了傷口滲出液的擴(kuò)散。5、生物降解性和相容性海藻酸鹽纖維是一種生物可降解的纖維，對(duì)環(huán)境無污染，另外，其生物相容性

5、使其在作為手術(shù)線時(shí)可不經(jīng)二次拆線，減少了病人的痛苦。（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)目前與海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品相關(guān)的常用標(biāo)準(zhǔn)舉例如下：表1相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)GB/T 191-2008包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志GB/T 9969-2008工業(yè)產(chǎn)品使用說明書總則GB/T醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)GB/T醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)GB/T醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分：刺激與遲發(fā)性超敏反應(yīng)試驗(yàn)GB/T醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法GB 15979 2002一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0316-2008醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用YY/T醫(yī)療

6、器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求YYT接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法 第1部分 液體吸收性YYT接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法 第2部分 透氣膜敷料水蒸氣透過率YYT接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法 第3部分 阻水性YY/T接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法 第5部分 阻菌性中華人民共和國藥典（2010版）上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常涉及到的部件標(biāo)準(zhǔn)和方法標(biāo) 準(zhǔn)。有的企業(yè)還會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特 殊的標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的 國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用， 以及引用是否

7、準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對(duì)注冊(cè) 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo) 準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。此時(shí)，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī) 范，年代號(hào)是否有效。其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。 即，所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款 要求，是否在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。 這種引用通常 采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào)。注意“規(guī)范性應(yīng)用文件”和編制說明的區(qū)別，通常不宜直接引用或 全面引用的標(biāo)準(zhǔn)不納入規(guī)范性引用文件， 而僅僅以參考文件在編制說明 中1出現(xiàn)。如有新版強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等要 求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。（六

8、）產(chǎn)品的預(yù)期用途海藻酸鹽產(chǎn)品具有吸收傷口滲出液， 促進(jìn)傷口愈合的作用，用于體 表創(chuàng)面的護(hù)理。（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)海藻酸鹽類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316-2008醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：1 .與產(chǎn)品有關(guān)的安全性特征判定可參考YY/T 0316-2008的附錄C;2 .危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316-2008附錄E、I ;3 .風(fēng)險(xiǎn)控制的方案與實(shí)施、綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)及生產(chǎn)和 生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考 YY/T 0316-2008附錄F、G J;4 .風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程 度

9、，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。以下依據(jù)YY/T 0316-2008的附錄E （表）列舉了海藻酸鹽類產(chǎn)品 產(chǎn)品的危害因素，提示審查人員從以下方面考慮。表2危害清單危害類型形成因素生物學(xué)和化學(xué) 害生物學(xué)和化學(xué)危害產(chǎn)品清潔或消毒/、完全海藻酸鹽制備過程中溶劑（酸/堿）殘留海藻酸鹽制備過程中重金屬殘留，主要是鐵鹽、種鹽，導(dǎo)致的危害被人體非預(yù)期吸收后帶來的風(fēng)險(xiǎn)包裝/、符合要求或老化超過啟效期使用未按要求對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行控制X能按運(yùn)輸儲(chǔ)存要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行防護(hù)，造成產(chǎn)品破損k菌未確認(rèn)或未按已確認(rèn)的參數(shù)滅菌虧染產(chǎn)品生物相容性，品直接與患者接觸的組件，接觸材料未進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)M輔料變化后未進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)操作危害使用

10、錯(cuò)誤X注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用信息危害不適當(dāng)?shù)臉?biāo)記“記缺少或不止確，標(biāo)記的位置不正確，不能被止確的識(shí)別，不能永久貼牢和清楚易認(rèn)等不完整的說明書，明書中對(duì)產(chǎn)品性能特征、預(yù)期用途、使用限制等描述不規(guī)范、不完 整，導(dǎo)致產(chǎn)品的非預(yù)期或超范圍使用不適當(dāng)?shù)牟僮髡f明X注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用煞土 呂口，對(duì)一次性使用附件可能再次使用的危害作出適當(dāng)?shù)木?A)產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的審查是產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)審查中最重要的環(huán)節(jié)之海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)可以分解為技術(shù)性能 要求和安全要求兩部分。其中有些技術(shù)性能要求和安全要求又是相關(guān)聯(lián) 的。標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的要求部分是否齊全， 可以通過對(duì)是否具有以下主要內(nèi)

11、 容來進(jìn)行審評(píng)：1 .外觀和結(jié)構(gòu)要求 外觀尺寸2 .海藻酸鹽原料技術(shù)參數(shù)要求應(yīng)參考YY/T的的方法檢測(cè)。其中，至少應(yīng)包括海藻酸鹽鑒別一一采用彳里葉變換紅外光譜 （FI-IR）海藻酸鹽結(jié)構(gòu)組成一一采用1H-核磁共振光譜（1H-NMR海藻酸鹽平均分子量及其分子量分布干燥失重灰分蛋白質(zhì)含量3 .最終產(chǎn)品的性能要求：產(chǎn)品的重金屬含量產(chǎn)品的pH產(chǎn)品中海藻酸鹽的含量產(chǎn)品中其他輔料（如有）的含量產(chǎn)品中添加劑（如有）的限度。4 .敷料的附加要求液體吸收性透氣膜敷料水蒸氣透過率5 .生物性能：無菌（接觸創(chuàng)面或創(chuàng)口）環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）生物學(xué)性能：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)刺激、全身急性毒性、遺傳毒性6 . 其他：

12、 如產(chǎn)品具有其它功能或特點(diǎn)，也應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中明確。如有不適用的項(xiàng)目，應(yīng)予以說明。（九）產(chǎn)品的檢測(cè)要求產(chǎn)品的檢測(cè)包括出廠檢驗(yàn)和型式檢驗(yàn)。出廠檢驗(yàn)應(yīng)至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：外觀、 含量、 尺寸、 重金屬含量、pH、無菌、環(huán)氧乙烷殘留。型式檢驗(yàn)為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)全性能檢驗(yàn)。海藻酸鹽原料應(yīng)每批檢測(cè)：海藻酸鹽鑒別、海藻酸鹽結(jié)構(gòu)組成、蛋白質(zhì)含量。（十）產(chǎn)品的臨床要求按照醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法附件12 的規(guī)定，企業(yè)可進(jìn)行臨床試驗(yàn)或與已上市產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同對(duì)比。對(duì)提交的臨床資料的審查應(yīng)注意以下要求：1. 申報(bào)產(chǎn)品屬境內(nèi)有已批準(zhǔn)同類產(chǎn)品上市的，根據(jù) 醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法的規(guī)定，可提交同類產(chǎn)品對(duì)比說明和臨床試驗(yàn)資料：（

13、1）提供與上市同類產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同對(duì)比的綜述和數(shù)據(jù)。進(jìn)行對(duì)比并提供數(shù)據(jù)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括但不限于：預(yù)期用途、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、工作原理、生產(chǎn)工藝、主要技術(shù)指標(biāo)等。對(duì)比的主要技術(shù)指標(biāo)至少應(yīng)包括：海藻酸鹽鑒別、海藻酸鹽結(jié)構(gòu)組成、蛋白質(zhì)含量、產(chǎn)品中海藻酸鹽的含量、產(chǎn)品中其他輔料（如有）的含量、產(chǎn)品中添加劑（如有）的限度。申請(qǐng)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)應(yīng)一致，并須提供相應(yīng)的證明材料。（ 2） 提供同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的資料。同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料包括：該同類產(chǎn)品原始的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告（如果是外文資料，需要譯文和原文同時(shí)提交）；或者省級(jí)以上核心醫(yī)學(xué)刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產(chǎn)品預(yù)期臨床使用效果的學(xué)術(shù)論文、專

14、著以及文獻(xiàn)綜述。2. 境內(nèi)未有同類產(chǎn)品批準(zhǔn)上市的，或與已上市同類產(chǎn)品非實(shí)質(zhì)等同的，或預(yù)期用于治療或輔助治療的產(chǎn)品，需進(jìn)行臨床試驗(yàn)：（ 1 ）臨床試驗(yàn)方案應(yīng)合理、科學(xué)，能夠驗(yàn)證產(chǎn)品的預(yù)期用途。方案中的臨床病例數(shù)的確定理由應(yīng)充分、科學(xué)； 選擇對(duì)象范圍應(yīng)明確，涵蓋產(chǎn)品的預(yù)期用途；臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰明確，且得到臨床公認(rèn)。（2）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)符合方案的要求。臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確，計(jì)量或計(jì)數(shù)結(jié)果可靠，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；試驗(yàn)效果分析應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)結(jié)果的臨床意義；臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)明確該產(chǎn)品的預(yù)期用途，符合臨床試驗(yàn)?zāi)康摹?、臨床試驗(yàn)基本要求（ 1 ）受試對(duì)象 受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試

15、者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)予剔除。 受試者情況描述應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容對(duì)受試者進(jìn)行描述：預(yù)期用途、試驗(yàn)組人數(shù)、性別及年齡分布、預(yù)期使用的部位、病損類型及程度、受試者狀況、使用輔助材料情況等。 確定樣本含量的基本原則應(yīng)給出具體的計(jì)算公式和公式的出處，并根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本含量，即a. 擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型：常分為單組設(shè)計(jì)、配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)等；b.擬采取的比較類型：常分為差異性檢驗(yàn)（分為單、雙側(cè)檢驗(yàn)）、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)；c. 允許犯假陽性錯(cuò)誤的概率?和犯假陰性錯(cuò)誤的概率?； d. 主

16、要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；e. 病例脫落率。注：?通常不超過，?通常不超過，病例脫落率通常不超過20%。每病種每中心不得少于30例。（ 2）觀測(cè)指標(biāo) 應(yīng)明確主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)； 應(yīng)明確主要安全性指標(biāo)與次要安全性指標(biāo)。2、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和比較類型應(yīng)明確臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和比較類型。若屬于非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或優(yōu)效性檢驗(yàn)的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)可考慮采用單組目標(biāo)值法，不設(shè)置對(duì)照組；如有需要，亦可考慮設(shè)置對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。3、臨床觀察（ 1 ）治療前評(píng)估臨床方案中治療前評(píng)估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗(yàn)結(jié)果的任

17、何疾病情況及受試者狀況，預(yù)治療的部位，病損類型及程度等。（ 2）臨床操作步驟應(yīng)詳細(xì)記錄臨床的操作步驟，如使用方法及頻次。（ 3）治療后評(píng)估依據(jù)臨床公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)海藻酸鹽類產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)，并記錄評(píng)價(jià)的結(jié)果。（ 4）臨床跟蹤隨訪海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品，臨床跟蹤隨訪應(yīng)不少于1個(gè)月。4、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ 1 ）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)及可接受標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國內(nèi)或國際相應(yīng)病證的診斷療效標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估產(chǎn)品使用后及跟蹤隨訪，受試者病證治愈、好轉(zhuǎn)或未愈情況。（ 2）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。應(yīng)對(duì)每例副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥進(jìn)行描述、制表并提供詳細(xì)完備的事件分析報(bào)告，還應(yīng)提供失訪受試者

18、的數(shù)目、原因及失訪時(shí)間。5、臨床試驗(yàn)報(bào)告（ 1 ）概述臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容包括：受試者資料、試驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)方法、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、副反應(yīng)、 不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗(yàn)效果分析、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問題及改進(jìn)意見等。（ 2）數(shù)據(jù)集應(yīng)對(duì)所有受試者報(bào)告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本；應(yīng)明確給出各種數(shù)據(jù)集的定義。（ 3）計(jì)算方法與軟件應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計(jì)分析目的，合理選擇統(tǒng)計(jì)分析方法，對(duì)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對(duì)任何變更進(jìn)行解釋。應(yīng)明確交代采用何種統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。（ 4）結(jié)果報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析

19、結(jié)果的報(bào)告，應(yīng)呈現(xiàn)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的值和具體的 P值，給出總體 參數(shù)的置信區(qū)間；應(yīng)結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)和專業(yè)知識(shí)，給出明確的統(tǒng)計(jì)和專業(yè)結(jié)論。（十一）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 企業(yè)應(yīng)根據(jù)同類型產(chǎn)品上市質(zhì)量跟蹤情況，如實(shí)上報(bào)。（十二）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識(shí)產(chǎn)品說明書一般包括使用說明書和技術(shù)說明書，兩者可合并。說明書、 標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理辦法及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。1. 說明書的內(nèi)容使用說明書至少應(yīng)包含下列主要內(nèi)容：（ 1） 產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格。（ 2）生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位。（ 3）生產(chǎn)企業(yè)許可證編號(hào)、注冊(cè)證編號(hào)。（ 4）標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)。（ 5）產(chǎn)品的

20、性能、主要結(jié)構(gòu)、適用范圍。（ 6）禁忌癥、注意事項(xiàng)以及其他警示、提示的內(nèi)容：禁忌癥 : 對(duì)本品材料過敏患者。注意事項(xiàng)：（ 7）對(duì)醫(yī)療器械標(biāo)簽所用的圖形、符號(hào)、縮寫等內(nèi)容的解釋。（ 8）使用說明。（ 9）產(chǎn)品儲(chǔ)存條件、方法。（ 10）使用年限或推薦更換年限。（ 11）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的應(yīng)當(dāng)在說明書中標(biāo)明的其他內(nèi)容。（ 12）運(yùn)輸和貯存限制條件。技術(shù)說明書內(nèi)容：產(chǎn)品組份及含量。2. 標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)至少應(yīng)包括以下信息：（ 1） 生產(chǎn)企業(yè)名稱；（ 2） 產(chǎn)品名稱和型號(hào)；（ 3） 產(chǎn)品編號(hào)或生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號(hào)；（ 4） 儲(chǔ)存環(huán)境及有效期。（十三）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例組成成份相同、預(yù)期用途相同、性能指標(biāo)

21、、性狀相同的海藻酸鹽類產(chǎn)品，若用于不同部位，可考慮作為同一注冊(cè)單元。舉例：各種類別的海藻酸鹽創(chuàng)面、創(chuàng)傷敷料，可作為同一單元注冊(cè) “海藻酸鹽敷料”。（十四）同一注冊(cè)單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例典型產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品, 應(yīng)考慮功能到最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品。對(duì)于安全結(jié)構(gòu)相同或相近的，一般情況下，較為復(fù)雜的可以替代簡單的。實(shí)施檢測(cè)時(shí)可以針對(duì)差異部分和由其引起產(chǎn)品其他相關(guān)安全性、有效性變化的部分進(jìn)行檢測(cè)。但是不同型號(hào)的產(chǎn)品不能覆蓋。對(duì)海藻酸鹽產(chǎn)品，不同型號(hào)規(guī)格的區(qū)別僅限于尺寸或裝量的差異，同一注冊(cè)的產(chǎn)品組成成份應(yīng)完全一致。同一單元中不同型號(hào)的

22、產(chǎn)品應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中明確各型號(hào)間在主要技術(shù)性能指標(biāo)、功能配置、外觀等方面的區(qū)別。三、審查關(guān)注點(diǎn)（一）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)1、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性，確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。制定注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)的適用條款。若對(duì)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法有所修改，應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗(yàn)證資料。對(duì)于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款，建議在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明中根據(jù)產(chǎn)品特性說明不適用的原因。2、產(chǎn)品應(yīng)按照GB/T 16886和 YY/T 0268、 YY/T 0127系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)要求。除常規(guī)的生物學(xué)相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目外，海藻酸鹽類產(chǎn)品建議

23、進(jìn)行急性全身毒性、遺傳毒性試驗(yàn)。3、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明應(yīng)符合醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（試行）的要求。4、標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確產(chǎn)品使用的材料；申報(bào)的產(chǎn)品型號(hào)劃分，應(yīng)盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、材料。（二）產(chǎn)品的技術(shù)資料1、產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料來源、原材料制備方法、原材料質(zhì)量控制指標(biāo)、生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、配方、尺寸、技術(shù)指標(biāo)、特殊性能及規(guī)格型號(hào)劃分說明。2、與已上市產(chǎn)品比較主要有：1）海藻酸鹽來源及制備方法2）輔料3）工藝參數(shù)、中間過程的檢驗(yàn)項(xiàng)目和指標(biāo)要求。4）最終產(chǎn)品形式，如：無紡布敷料，傷口填充物等。5）產(chǎn)品

24、的預(yù)期用途。3、產(chǎn)品名稱產(chǎn)品通用名應(yīng)以發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)。4、原材料提交全部組成材料（包括海藻酸鹽、所有輔料 （如有） 、 防腐劑 （如有） ）的基本信息，如：化學(xué)名稱、商品名/ 材料代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/ 分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質(zhì)、光學(xué)數(shù)據(jù)、材料熱分析圖譜、組成比例、供應(yīng)商、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確所使用的海藻酸鹽、輔料和添加的防腐劑是否已有應(yīng)用于醫(yī)藥的應(yīng)用史，提供海藻酸鹽生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對(duì)輔料及防腐劑也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。海藻酸鹽、輔料及防腐劑均應(yīng)達(dá)到藥用級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。5、產(chǎn)品設(shè)

25、計(jì)驗(yàn)證設(shè)計(jì)驗(yàn)證的重點(diǎn)建議放在產(chǎn)品是否會(huì)非預(yù)期的被人體吸收和預(yù)期的臨床使用效果上。6、與包裝材料的相容性試驗(yàn)與包裝材料的相容性試驗(yàn)是研究在包裝材料內(nèi)儲(chǔ)存的海藻酸鹽與包裝材料之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實(shí)驗(yàn)研究，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容。7、產(chǎn)品穩(wěn)定性研究（三）使用說明書使用說明書中必須告知用戶的信息是否完整。（四）產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)分析產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)是否已經(jīng)列舉，并通過風(fēng)險(xiǎn)控制措施使產(chǎn)品的安全性在合理可接受的程度之內(nèi)。產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：1 、風(fēng)險(xiǎn)分析方法的描述在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中應(yīng)描述所采用的評(píng)估產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的分析方法，若選用某一替代法來解決本指導(dǎo)原則中指

26、出的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提供足夠詳細(xì)的資料來支持采用這種解決風(fēng)險(xiǎn)的替代方法。2、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，指出擬申報(bào)產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)以及風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果，并給出降低風(fēng)險(xiǎn)的建議措施及產(chǎn)生的效果與評(píng)估O（五）出廠檢測(cè)能力包括外觀、裝量、尺寸、重金屬含量、pH、 、無菌、環(huán)氧乙烷殘留要求等，這些指標(biāo)企業(yè)是否已具備自測(cè)能力。（六）與與患者接觸部件要關(guān)注企業(yè)是否對(duì)產(chǎn)品中與人體接觸的材料是否進(jìn)行過生物相容性的評(píng)價(jià)。（七）產(chǎn)品的特殊功能企業(yè)宣稱產(chǎn)品具有的特殊功能，是否采用了合理的方法進(jìn)行驗(yàn)證（如第三方檢測(cè)）或確認(rèn)（如臨床試驗(yàn)）。（八）產(chǎn)品檢測(cè)檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。若

27、申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，應(yīng)當(dāng)按材料及組件分類分別選取典型性型號(hào)進(jìn)行檢測(cè)，選取檢測(cè)的典型性型號(hào)應(yīng)當(dāng)能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。符合豁免生物相容性檢測(cè)的，應(yīng)提交符合相關(guān)規(guī)定的說明和申請(qǐng)。（九）臨床試驗(yàn)考慮到海藻酸鹽材料，在使用過程中很難避免非預(yù)期的人體吸收，為了保障產(chǎn)品安全可靠，一般需進(jìn)行臨床試驗(yàn)。附錄 A 海藻酸鹽含量檢測(cè)方法（規(guī)范性附錄）1 材料1.1 樣品：含鈣/ 鈉比例不同的敷料或纖維；1.2 69硝酸- 分析純；1.3 1M硝酸（體積比5%勺硝酸/水約1.0M）;1.4 氯化鑭 - 分析純或氧化鑭- 分析純；1.5 37鹽酸- 分析純（如果使用氧化鑭則使用）；1.6 去離

28、子水/ 蒸餾水 。1.7 氯化鈣水合物- 分析純1.8 氯化鈉 - 分析純1.9 1000Ppm鈣儲(chǔ)備液1.10 1000Ppm鈉儲(chǔ)備液2 儀器2.1 原子吸收分光光度計(jì)（AAS）2.2 萬分之一實(shí)驗(yàn)室天平2.3 通風(fēng)櫥2.4 電熱爐2.5 250ml 錐形瓶2.6 250ml 耐熱燒杯2.7 150ml 耐熱燒杯2.8 50mmg璃漏斗2.9 移液管1ml， 2ml ， 4ml ， 5ml ， 10ml ， 15ml ， 20ml ， 25ml ，50ml2.10 玻璃容量瓶100ml， 200ml, 250ml ， 1000ml2.11 聚乙烯瓶2.12 橡膠手套2.13 玻璃棒2.14

29、洗耳球2.15 耐熱手套2.16 濾紙3測(cè)試前準(zhǔn)備3.1 氯化例備用液配制 La3+3.1.1 稱取氯化例，用蒸儲(chǔ)水溶解，弁定容于1L容量瓶中，搖勻。3.1.2 將溶液轉(zhuǎn)移到貼標(biāo)簽的聚乙烯瓶子中。4玻璃器皿清洗步驟4.1 用水徹底沖洗玻璃器皿（3次適宜）；4.2 用清潔劑清洗，然后再?zèng)_洗。4.3 用吸液管或其他量具添加 69%硝酸到每個(gè)玻璃器皿中，體積量大約是5%,弁加入自來水在通風(fēng)櫥中放置過夜。4.4 用自來水沖洗3次，然后用去離子水洗，洗完讓其干燥。5樣品溶液制備5.1 確保樣品消化階段是在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行的（開啟狀態(tài)） 。實(shí)驗(yàn)全程要戴安全鏡，手套和穿實(shí)驗(yàn)服。在拿熱的錐形燒瓶時(shí)要戴抗熱手 套。

30、5.2 （低鈉樣品）抽取三個(gè)樣品，質(zhì)量約為0.5000g 0.01g ,放入標(biāo)記號(hào)的錐形瓶內(nèi)。5.3 （高鈉樣品）如果樣品是高鈉含量，則需抽取三個(gè)樣品，質(zhì)量約為 0.01g ,放入標(biāo)記好的錐形瓶內(nèi)。5.4 在實(shí)驗(yàn)記錄本上記錄每一個(gè)抽取樣品的重量。5.5 用吸液管或吸液槍移取 10m169%硝酸到樣品所在的錐形瓶，確保樣品被酸充分浸潤。將錐形瓶加熱（在消化完成之前，若硝酸 蒸發(fā)干，任何熱源都會(huì)引起危險(xiǎn)）消化，樣品約消化30分鐘直到敷料/纖維溶解完全。此反應(yīng)典型現(xiàn)象有硝酸的棕色煙霧和體積變 小。不要讓樣品完全煮干或一直沸騰。5.6 停止加熱弁使樣品溶液/殘?jiān)鋮s。5.7 用50ml去離子水小心稀釋

31、殘余物，沖洗用過的漏斗（溶液應(yīng)該 保持無色透明），再加入40ml氯化冷闌儲(chǔ)備液。5.8 將樣品溶液定量轉(zhuǎn)移到500ml的容量瓶弁用去離子水定容。5.9 其他平行樣也重復(fù)的步驟。（安全起見，不可使加熱器過載）6標(biāo)準(zhǔn)液的配置6.1 鈣標(biāo)準(zhǔn)液：6.1.1 1000Ppm儲(chǔ)備液：用萬分之一的天平稱取3.6755g 0.001g的二水氯化鈣。溶解在 250ml去離子水中。轉(zhuǎn)移入1000ml的 容量瓶弁定容。精確紀(jì)錄在標(biāo)準(zhǔn)液配制中用去的重量。6.1.2 100Ppm的鈣儲(chǔ)備液：移取 20ml的1000Ppm的鈣儲(chǔ)備液到 200ml的容量瓶，去離子水定容至刻度。6.1.3 8Ppm 移取8ml的100Ppm

32、的鈣儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶， 加入10ml的氯化例儲(chǔ)備液和 5ml的69%勺硝酸，去離子水定 容至刻度。6.1.4 10Ppm 移取10ml的100Ppm的鈣儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化例儲(chǔ)備液和 5ml的69%勺硝酸，去離子水定 容至刻度。6.1.5 15Ppm 移取15ml的100Ppm的鈣儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化例儲(chǔ)備液和 5ml的69%勺硝酸，去離子水定 容至刻度。6.1.6 20Ppm 移取20ml的100Ppm的鈣儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化例儲(chǔ)備液和 5ml的69%勺硝酸，去離子水定 容至刻度。6.1.7 25Ppm

33、移取25ml的100Ppm的鈣儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶， 加入10ml的氯化例儲(chǔ)備液和 5ml的69%勺硝酸，去離子水定 容至刻度。6.1.8 轉(zhuǎn)移入已標(biāo)記的聚乙烯瓶。6.2 鈉標(biāo)準(zhǔn)液：6.2.1 1000Ppm儲(chǔ)備液：用萬分之一的天平稱取2.5435g 0.001g的干燥氯化鈉。溶解在 250ml去離子水中。轉(zhuǎn)移入1000ml的 容量瓶弁定容。精確紀(jì)錄在標(biāo)準(zhǔn)液配制中用去的重量。6.2.2 100Ppm的鈉儲(chǔ)備液：移取 20ml的1000Ppm的鈉儲(chǔ)備液到 200ml的容量瓶，去離子水定容至刻度。6.2.3 1ppm移取1ml的100Ppm的鈉儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化例

34、儲(chǔ)備液和5ml的69%勺硝酸，去離子水定容 至刻度。6.2.4 3ppm移取3ml的100Ppm的鈉儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶，力口 入10ml的氯化例儲(chǔ)備液和5ml的69%勺硝酸，去離子水定容 至刻度。6.2.5 5Ppm移取5ml的100Ppm的鈉儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶，力口 入10ml的氯化例儲(chǔ)備液和5ml的69%勺硝酸，去離子水定容 至刻度。6.2.6 7Ppm移取7ml的100Ppm的鈉儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶，力口 入10ml的氯化例儲(chǔ)備液和5ml的69%勺硝酸，去離子水定容 至刻度。6.2.7 9Ppm移取9ml的100Ppm的鈉儲(chǔ)備液到100ml的容量瓶，力口 入10ml

35、的氯化例儲(chǔ)備液和5ml的69%勺硝酸，去離子水定容 至刻度。6.2.8 轉(zhuǎn)移入已標(biāo)記的聚乙烯瓶。7控制溶液的配置7.1 分別用1000Ppm的鈣鈉儲(chǔ)備液制作5Ppm鈉含量和15Ppm鈣含量 的鈣鈉混合標(biāo)準(zhǔn)液。7.2 100Ppm的鈣鈉儲(chǔ)備液：移取20ml的1000Ppm的鈣儲(chǔ)備液到200ml的容量瓶，去離子水定容至刻度。7.3 吸取5ml的鈉儲(chǔ)備液和15ml的鈣儲(chǔ)備液到100ml容量瓶中，加 入5ml的硝酸溶液和10ml的氯化例溶液，去離子水定容。7.4 儲(chǔ)存于標(biāo)記的聚乙烯瓶中。（保質(zhì)期兩周）。8空白溶液8.1 250ml錐形燒瓶中加入25ml的去離子水。8.2 再加入69%勺硝酸加熱直到體積

36、減小，但是不要煮干。由于不存 在有機(jī)物，不會(huì)出現(xiàn)棕色煙霧。8.3 冷卻后加入25ml的氯化例儲(chǔ)存液，然后移入 250ml容量瓶（去離子水沖洗三次）。8.4 定容后震蕩均勻。8.5 儲(chǔ)存于標(biāo)記的聚乙烯瓶中。9儀器分析9.1 按照操作規(guī)范開機(jī)。鈉和鈣的測(cè)試順序不分先后。確保儀器參數(shù)：9.2 鈣火焰類型：乙烘，貧燃化學(xué)計(jì)量燃?xì)饬髁浚篖/min燈電流：10毫安波長：帶寬：燃燒器高度7mm9.3 鈉火焰類型：乙烘，貧燃化學(xué)計(jì)量燃?xì)饬髁浚荷糠昼?。燈電流?2毫安波長：帶寬：燃燒器高度7mm9.4 按照AAS的操作規(guī)程作出鈣/鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液的標(biāo)準(zhǔn)曲線，弁測(cè)出控制溶液和樣品溶液的濃度。9.5 輸入樣品重量因子，定容因子和稀釋因子，得出樣品中鈣/鈉(mg)的含量。9.6 將數(shù)據(jù)保存弁打印結(jié)果。9.7 測(cè)試完畢按照操作規(guī)程關(guān)閉 AAS10計(jì)算10.1 樣品中實(shí)際的