胃癌瘤體注射卡鉑血藥濃度與臨床相關性研究

1、    胃癌瘤體注射卡鉑血藥濃度與臨床相關性研究        我們曾選擇進展期胃癌為對象，把卡鉑(carboplatin)直接注入瘤體內，取得較好療效1。在此基礎上，我們應用高效液相色譜法測定血藥濃度，進一步研究卡鉑的血藥濃度與臨床療效及毒副作用的相關性，為局部應用化療藥物提供實驗依據。1.病例選擇：1994年10月至1995年10月收治進展期胃癌63例，男40例，女23例；年齡31至69歲，平均55.8歲。病理診斷均為腺癌：Borrmann型6例、型20例、型36例、型1

2、例。Karnofsky60分以上。均為初治病人，無化療及內鏡檢查禁忌證。隨機分為兩組，局部化療組32例，全身化療組31例。2.治療方法：局部化療組，取卡鉑500mg，加生理鹽水30ml，用OlympusGZF-XQ20胃鏡，在內鏡彩色監(jiān)視系統(tǒng)監(jiān)視下，由胃鏡專用注射針(NM-12LOlympus)分1018點瘤體注射，平均注射時間16分鐘，給藥速度為31.25mgmin。全身化療組，取卡鉑500mg，加5%葡萄糖生理鹽水500ml，靜脈滴注，平均滴注時間61分鐘，給藥速度8.2mgmin。兩組均于次日應用足葉乙甙(etoposide)100mg天，加10%葡萄糖500ml，靜脈滴注，連用5天。間

3、隔3周重復一次，共治療2次。3.檢測方法：在兩組中隨機各選10例病人，于應用卡鉑后30、90、240分鐘分別抽取靜脈血，采用高效液相色譜法測定卡鉑濃度2。4.臨床近期療效和毒副作用判斷標準采用WHO標準。用治療前及治療結束后4周的內鏡錄像和X線片，測量比較，判斷療效。5.結果：(1)近期療效：63例胃癌化療近期療效見表1，局部化療組的完全緩解率和總有效率均明顯高于全身化療組，兩組有顯著性差異(P0.05)。(2)血藥濃度：局部化療和全身化療不同途徑給卡鉑后，測得血藥濃度見表2，用藥后30、90、240分鐘時血清卡鉑濃度全身化療組分別是局部化療組的5.7、4.8、6.4倍。 表163例胃癌化療近

4、期療效化療方法CRPRNCPDCRPR（）局部化療7*185225(78)*全身化療11213313(42)注：* P0.05；CR完全緩解；PR：部分緩解；NC：無變化；PD：惡化。 表2化療方法與血清卡鉑濃度(ugml)比較化療方法注藥后3090240局部化療8.577.023.29全身化療48.9633.8920.93(3)毒副作用：兩組應用卡鉑途徑不同，其毒副作用也不同，見表3。局部化療組以局部消化道反應為主，全身化療組以骨髓抑制等全身毒性為主。表363例胃癌化療毒副作用比較癥狀局部化療組32例全身化療組31例OO惡心嘔吐*0122000238000腹瀉257000301000骨髓抑制

5、*3020005111410脫發(fā)*?293000871420發(fā)熱302000283000BUN升高320000301000GPT升高302000283000穿孔出血320000310000注：* P0.01 討論卡鉑是一種抗癌譜廣、作用強、能與多種抗癌藥協(xié)同的第二代鉑絡合物，屬細胞周期非特異性藥物，尚未見用于胃癌局部化療的報告。王氏用大量卡鉑于犬腹腔內注射，240分鐘內腹腔濃度最高，比靜脈血藥濃度高139倍3。本研究表明，在局部化療給藥速度是全身化療3.8倍情況下，卡鉑血藥濃度后者卻是前者的4.86.4倍。以血藥濃度曲線可以推出，局部化療卡鉑除少部分從針眼溢入胃腔外，大部分緩慢進入血循環(huán)代謝，

6、造成瘤體和血液較大濃度差，并保持一定時間，正符合細胞周期非特異性抗癌藥的峰濃度殺瘤作用原理。所以取得了明顯高于全身化療組的顯著療效，也高于含鉑聯合化療治療進展期胃癌的療效4。卡鉑與順鉑抗腫瘤作用機理相似，以水合陽離子的形式與細胞內生物大分子結合，主要靶點為DNA，影響DNA鏈的合成復制，造成細胞死亡5。與局部注射魚肝油酸鈉相比6，卡鉑對瘤細胞以直接殺傷作用為主，局部炎細胞浸潤、血管炎性壞死為輔，另外，進入血循環(huán)的卡鉑和靜脈應用的足葉乙甙協(xié)同，對殺滅衛(wèi)星灶和微小轉移灶有益。骨髓抑制是卡鉑的主要毒性，嚴重限制了其臨床應用的劑量和頻率。由于局部化療的血藥濃度很低，恰能克服此缺點，使骨髓抑制發(fā)生率由8

7、4%(全身化療)下降到3%(局部化療)。因此可增加局部化療的用藥劑量，進一步提高療效。局部化療消化道反應較多發(fā)，屬內鏡下治療操作時間較長所致。另外內鏡檢查和治療具有潛在危險性，其嚴重并發(fā)癥有穿孔和大出血，操作熟練、注意手法則可避免，本組病例雖未出現，但應引起重視。胃癌局部化療應首選細胞周期非特異性藥物，并具有直接殺瘤細胞作用，充分發(fā)揮峰濃度殺瘤作用，再配合細胞周期特異性藥物全身化療，更符合聯合化療用藥原則。本課題為山東省科委資助項目作者單位：271000泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科參考文獻1秦慶亮，辛立，童瑞田等.內鏡下注射卡鉑治療進展期胃癌20例報告、泰山醫(yī)學院學報，1995，16：246-249.2高允生，陳問譚，曲鈞慶.反相HPLC法測定血清中卡鉑濃度.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1992，23：174-177.3王娟，陳俊青.卡鉑腹腔化療藥代動力學實驗研究.中華腫瘤雜志，1994，16：196-1984VincenzoD，GiorgioC，FrancescoA，etalThecombinationofcisplatindoxorubicinandmitomycin（PAM）comparedwithFAMregimenintreatingadvancedgastriccarcinomaCancer1996，77：245-2485AlbertDSClinicalpharmacologyo