分子靶向的小分子抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用

1、分子靶向的小分子抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用近年來(lái)隨著腫瘤分子生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinase，PTK）主要與信號(hào)通路的傳導(dǎo)有關(guān)，是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的中心。蛋白激酶的過(guò)度表達(dá)可引起信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程障礙或異常，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和生物學(xué)行為異常，引發(fā)腫瘤。因此，選擇性作用于酪 氨酸激酶的小分子抗腫瘤藥物研發(fā)已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。酪氨酸激酶有受體型和非受體型之分。酪氨酸激酶受體分為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular end

2、othelial cell growth factor， VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（ PDGFR等。已開(kāi)發(fā)上市的針對(duì)各種受體的酪氨酸激酶抑制劑主要為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase， EGFR-TK抑制劑、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（vascular endothelial cell growth factor tyrosine kinase，VEGFR-TK 抑制劑和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（platelet-derived growth factor receptor tyr

3、osine kinase ，PDGFR-TK 抑制劑等。 非受體型酪氨酸激酶主要有SRC家族、ABL家族、JAK家族、FAK家族等。目前，已有多種靶向于酪氨酸激酶的小分子抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床治療腫瘤，也有幾十種藥物正在國(guó)內(nèi)外進(jìn)行臨床試驗(yàn)。本文就近年來(lái)已 經(jīng)上市的靶向小分子抗腫瘤藥物的特點(diǎn)和臨床合理應(yīng)用作一介紹。1應(yīng)用于臨床的靶向酪氨酸激酶的小分子抗腫瘤藥物1.1吉非替尼通用名gefitnib ，商品名Iressa。是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的（選擇性）EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)，2002年8月首次上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌（ nonsmall-cell lung cancer ， NSCLC

4、。本品 屬于苯胺喹唑啉（anilinoquinazoline）類化合物，為小分子靶向抗腫瘤藥物。該藥物最常見(jiàn)不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉；最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3 %5%。目前本品已在澳大利亞、美國(guó)、泰國(guó)、中國(guó)與中國(guó)香港、韓國(guó)相繼上市，并在36個(gè)國(guó)家獲得上市批準(zhǔn)。該藥對(duì)前列腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、卵巢癌、頭頸癌、惡性黑色素瘤等多種適應(yīng)證的治療均處于H期臨床研究階段。1.2埃羅替尼通用名erlotinib ，商品名Tarceva。由0SI制藥公司開(kāi)發(fā)，2004年11月在美國(guó)首次上市，用 于治療NSCLC本品為口服小分子 EGFR-TK抑制劑，是目前世界上唯一已明確

5、能延長(zhǎng)NSCLC患者生存期的靶向藥物。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹（75%）和腹瀉（56%）;最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺病，研究顯示本品單藥口服致間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為0.8 %4。目前埃羅替尼已獲準(zhǔn)在 87個(gè)國(guó)家用于NSCLC在60多個(gè)國(guó)家（包括歐盟和美國(guó)在內(nèi)）與吉西他濱合用治療晚期胰腺癌。歐洲人用藥委員會(huì)（CHMP對(duì)本品與吉西他濱合用作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療用藥表示支持。另外，埃羅替尼用于腦癌、結(jié)腸直腸癌和卵 巢癌等的治療正處于山期臨床研究中，用于乳腺癌、頭頸癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應(yīng)證的研究處 于H期臨床研究階段。本品上市后第2年全球銷售額即達(dá)到3.11億美元，在全球暢銷藥品種排名中位

6、列 第238位。1.3索拉非尼通用名sorafenib ，商品名Nexavar。是近10年內(nèi)美國(guó)食品與藥物管理局（FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用 于晚期腎細(xì)胞癌（RCC治療的藥物，由拜耳公司開(kāi)發(fā)，于2005年12月在美國(guó)首次上市。臨床研究顯示， 本品能使RCC患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間增加1倍，并顯著改善患者的生活質(zhì)量。索拉非尼是首個(gè)口服的多激酶抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞或腫瘤脈管中的絲氨酸或蘇氨酸和受體酪氨酸激酶；也是第1個(gè)既作用于RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細(xì)胞增殖，又作用于VEGFR-2進(jìn)而抑制腫瘤新血管生成的藥物。本品作為第1個(gè)晚期腎癌的靶向治療藥物，無(wú)論在歐美還是在亞洲國(guó)家進(jìn)行

7、的臨床研究均證實(shí)具 有顯著的療效和良好的耐受性。以本品為主，不論是與化療藥物、其他靶向藥物，還是與細(xì)胞因子聯(lián)合治 療，都可顯著提高抗腫瘤活性，提示這種聯(lián)合治療可能是未來(lái)治療晚期腎癌的發(fā)展方向。2007年10月30日，本品在歐洲用于晚期肝細(xì)胞癌 （HCC的治療獲得批準(zhǔn)；2007年11月19日， FDA批準(zhǔn)其用于治療不能進(jìn)行手術(shù)切除的 HCC 2008年，美國(guó)國(guó)產(chǎn)綜合癌癥網(wǎng)（NCCN指南推薦本品作為 晚期HCC勺標(biāo)準(zhǔn)治療；我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFDA近期批準(zhǔn)本品用于 HCC治療。目前，本品用 于黑素瘤和NSCLC勺治療處于山期臨床研究階段；用于結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓

8、 細(xì)胞性白血病（CML、急性髓細(xì)胞性白血病（AML等適應(yīng)證的治療處于H期臨床研究階段。索拉非尼被 認(rèn)為是潛在的“重磅炸彈級(jí)”品種。1.4舒尼替尼通用名sunitinib ，商品名Sutent。是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種口服的多靶點(diǎn)EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細(xì)胞的VEGFR PDGFR kit和Flt-3。2006年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品用于治療晚期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）。本品可切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使之“餓死”，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且未見(jiàn)一般化療的常見(jiàn)毒副作用。舒尼替尼與干擾素對(duì)照治療轉(zhuǎn)移性 RCC的最新一項(xiàng)山期臨床研究結(jié)果顯示，舒尼替

9、尼組患者中位總生存期（OS）達(dá)26.4個(gè)月，干擾素組為20個(gè)月（P= 0.036 2 ）;對(duì)未接受過(guò)任何后續(xù)治療的患者群分析顯示，舒尼替尼組中位OS是干擾素組的2倍（28.1個(gè)月：14.1個(gè)月，P= 0.003 3 ）。這再次證明了舒尼替尼在晚期RCC 線治療中的地位，目前尚無(wú)其他治療方法可達(dá)到這一結(jié)果。另一項(xiàng)多中心H期臨床研究結(jié)果顯示，本品能使化療無(wú)效的晚期 NSCLC患者的腫瘤體積縮小或阻止腫瘤生長(zhǎng)。目前，本品在澳大利亞、美國(guó)等40多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)用于治療對(duì)伊馬替尼（imatinib ）無(wú)效或不耐受的惡性 GIST和轉(zhuǎn)移性RCC患者。本品用于乳腺癌、結(jié)腸直腸癌 和NSCLC的治療均處于山期

10、臨床研究階段，對(duì)肝癌、甲狀腺癌、前列腺癌、惡性黑素瘤等的治療均處于H 期臨床研究。舒尼替尼作為多靶點(diǎn)口服制劑將推動(dòng)抗腫瘤藥物市場(chǎng)銷售的增長(zhǎng)。1.5伊馬替尼通用名imatinib ，商品名Gleevec/Glivec 。由瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)，2001年5月在美國(guó)上首次上 市。本品是第1個(gè)分子靶向的抗癌藥，目前其CML GIST、急性淋巴性白血?。ˋLL）、肉瘤、肥大細(xì)胞增生病和嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征等適應(yīng)證均已獲得批準(zhǔn)。本品為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，其通過(guò)對(duì) Bcr-Abl、PDGFR C-kit等的作用，抑制酪氨酸激酶活化，顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，并可改善預(yù)后。伊馬 替尼作為治療各期 CML的

11、一線藥物已獲FDA批準(zhǔn)。目前本品在澳大利亞、德國(guó)、中國(guó)、日本等80多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市，用于治療CML在45個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)用于治療 GISTo其肺部纖維病變、前列腺癌和肺動(dòng)脈高壓適應(yīng)證的研究尚處于H期臨床階段。1.6尼羅替尼通用名nilotinibs ，商品名Tasigna。由瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)，2007年10月在美國(guó)首次上市。本品為口服有效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑（Bcr-Abl抑制劑、C-kit抑制劑和PDGF藏酶抑制劑），用于治療對(duì)伊馬替尼耐藥的CML尼羅替尼是一種具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)90%以上難治性白血病有效，對(duì)大多數(shù)晚期 CML患者有效。該藥總體耐受性好，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括骨髓抑制、

12、一過(guò)性血間接膽紅素 升高癥和皮疹；通常不會(huì)岀現(xiàn)類似伊馬替尼常見(jiàn)的體液潴留、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，或者極罕見(jiàn)的胸腔 和心包積液。目前，本品已在瑞士、歐盟、冰島和挪威被批準(zhǔn)用于對(duì)伊馬替尼耐藥的CML在日本等待批準(zhǔn)上市；其GIST適應(yīng)證的研究尚處于山期臨床階段；用于ALL和肥大細(xì)胞增生病尚處于H期臨床研究中。1.7達(dá)沙替尼通用名dasatinib ，商品名Sprycel。由百時(shí)美施貴寶（Bristol- Myers Squibb）公司開(kāi)發(fā)，于2006年6月在美國(guó)首次上市。本品作用機(jī)制與尼羅替尼相似，但其是第1種針對(duì)酪氨酸激酶抑制劑抗性開(kāi)發(fā)的藥物，對(duì)CML和其他癌癥和治療具有重要意義。達(dá)沙替尼對(duì)伊馬替

13、尼抗性CML的治療有獨(dú)特療效。因其是人類歷史上第1個(gè)針對(duì)致病基因、從分子水平治療CML的藥物，可以直接抑制費(fèi)城染色體產(chǎn)生的Bcr-Abl酪氨酸激酶活性，進(jìn)而誘導(dǎo)含 Bcr-Abl的血液細(xì)胞凋亡。本品常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性細(xì)胞減少和血 小板減少，偶見(jiàn)心律失常、關(guān)節(jié)痛、腹瀉及肝酶升高等。目前，本品已在瑞士、阿根廷、印度、秘魯、歐 盟、韓國(guó)、奧地利、芬蘭、法國(guó)、德國(guó)、瑞典和英國(guó)獲得批準(zhǔn)上市；用于ALL、慢性淋巴性白血病適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)；用于乳腺癌和前列腺癌等多個(gè)適應(yīng)證的治療尚處于H期臨床研究階段。1.8拉帕替尼通用名lapatinib ，商品名Tykerb。是一種不可逆的 EGFR/ ErbB2酪氨酸激酶

14、抑制劑，由葛蘭素-史克公司開(kāi)發(fā)，2007年3月在美國(guó)首次上市，用于治療晚期乳腺癌。本品不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔 吐、皮疹和手足綜合征，還有麻木、麻刺感、紅腫及手足不適。少數(shù)患者岀現(xiàn)心功能可逆性下降（導(dǎo)致呼 吸短促）。目前，本品已在澳大利亞、瑞士、美國(guó)獲準(zhǔn)上市；在巴西、加拿大、歐盟、日本和韓國(guó)等待批 準(zhǔn)；其用于肺癌、膀胱癌、胃腸癌、頭頸癌和腎癌等適應(yīng)證的研究尚處于山期臨床研究階段；用于結(jié)腸直 腸癌和腦癌的治療尚處于H期臨床研究階段。2分子靶向的小分子抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用分子靶向藥物的研究起步于上世紀(jì)90年代初，至今已研究開(kāi)發(fā)出10多種藥物應(yīng)用于臨床，其療效明顯并得到國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的普遍認(rèn)同。

15、對(duì)于晚期不能手術(shù)的惡性腫瘤患者來(lái)說(shuō)，通常采用放、化療，而 放、化療的弊端在于沒(méi)有選擇性，正常的組織細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞一起遭到無(wú)辜打擊，對(duì)人體造成較大傷害， 不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者生活質(zhì)量極差。與此不同的是，分子靶向是選擇癌細(xì)胞特有的分子標(biāo)志作為藥物 攻擊的靶點(diǎn)，治療更具針對(duì)性、靶向性和有效性，也避免了正常組織器官受到傷害。與傳統(tǒng)的放化療相比， 分子靶向藥物治療患者每天只需口服12片，且不受食物影響，極大地提高了患者的生活質(zhì)量，因此被稱為綠色療法。但是，同一腫瘤在發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中涉及多個(gè)生物靶點(diǎn)的作用，而同一個(gè)生物靶點(diǎn)在多種 腫瘤組織或細(xì)胞中有表達(dá)。目前對(duì)腫瘤的診斷已不滿足于單純的組織學(xué)診斷，而應(yīng)盡

16、可能檢測(cè)有關(guān)的生物 靶點(diǎn)，實(shí)施分子病理學(xué)診斷，在臨床治療中進(jìn)行個(gè)體化辯證施治，做到同病異治、異病同治，才能更好地 發(fā)揮靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢(shì)。2.1腫瘤的診斷與治療的個(gè)體化吉非替尼（易瑞沙）用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，效果顯著，對(duì)東方人更有效，然而并不是每一個(gè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者都能如此幸運(yùn)。臨床試驗(yàn)表明，該藥只對(duì)20 %30%的患者有效，也就是說(shuō)對(duì)70%以上的患者可能無(wú)效。而分子靶向藥物又很昂貴，患者只有服藥1個(gè)月后才能發(fā)現(xiàn)是否有效，這樣會(huì)使患者背上沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何鑒別出這20%30%的有效人群，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥成為亟待解決的問(wèn)題。對(duì)此，2004年有人從分子生物學(xué)的角度找到了原因：EGFR發(fā)生

17、突變的人群口服易瑞沙治療的效果好，而剛剛提到的優(yōu)勢(shì)人群的EGFR突變率高，所以分子生物學(xué)角度和臨床角度得到了吻合。最近又有人提出為什么對(duì)一些無(wú)突變的人也有效，而對(duì)一部分有突變的人群無(wú)效，其原因在于外顯子不一樣。外顯子存在4個(gè)不同類型，4個(gè)不同的激酶，對(duì)應(yīng)到臨床就為 1822個(gè)外顯子，目前認(rèn)識(shí)到 19和21外顯子突變是其主要 靶點(diǎn)。即EGFR突變基因與吉非替尼、埃羅替尼等藥物的臨床使用有效率密切相關(guān)。目前，市場(chǎng)已經(jīng)出現(xiàn)可用于腫瘤個(gè)體化靶向治療基因檢測(cè)的分子診斷試劑盒。使用該試劑盒可檢 測(cè)出EGFRS因29種突變，適合于非小細(xì)胞肺癌患者在進(jìn)入個(gè)體化靶向治療之前使用。通過(guò)此項(xiàng)檢測(cè)，可 為病者個(gè)體用藥

18、提供用藥科學(xué)依據(jù)，避免分子靶向藥物的盲目使用，同時(shí)降低治療風(fēng)險(xiǎn)以及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù) 擔(dān)。隨著靶向抗癌藥物在臨床上越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，個(gè)體化的分子靶向藥物治療成為未來(lái)的一個(gè)發(fā)展 趨向，即根據(jù)患者的基因突變狀況以及生物標(biāo)記物來(lái)選擇有效的靶向藥物。另外一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)則是生物標(biāo) 記物的檢測(cè)在治療前的預(yù)測(cè)、分析治療可能性、治療過(guò)程中以及治療后的跟蹤整個(gè)過(guò)程的應(yīng)用。2.2耐藥問(wèn)題與靶向藥物發(fā)展靶向抗腫瘤藥物也存在耐藥問(wèn)題，療效越好的藥物耐藥問(wèn)題就越為突岀。如伊馬替尼可使CML獲得遺傳學(xué)上的緩解，治療胃腸間質(zhì)瘤也有確切的療效，但耐藥現(xiàn)象限制了它的發(fā)展。第2代酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼對(duì)各種伊馬替尼耐藥Bcr-Abl突

19、變幾乎都有活性，并且已得到臨床證實(shí)。另外，伊馬替尼衍生物尼羅替尼的臨床研究也顯示，其對(duì)伊馬替尼耐藥或不能耐受的慢性期CML患者有效，且與達(dá)沙替尼相比其引起的胸腔積液很少。此外，Aurora激酶抑制劑對(duì)伊馬替尼的耐藥或不能耐受的CML患者有一定的療效。相信隨著新的靶向抗腫瘤藥物的不斷岀現(xiàn)，靶向抗腫瘤藥的耐藥或不能耐受問(wèn)題會(huì)最終得到克服，不 良反應(yīng)也會(huì)越來(lái)越少。2.3不良反應(yīng)雖然靶向抗腫瘤藥物沒(méi)有化療藥物的細(xì)胞毒副作用，不良反應(yīng)相當(dāng)溫和，但由于制作工藝和靶點(diǎn) 非特異性分布，仍然存在用藥后的皮膚癥狀（如皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢癥）和胃腸道癥狀（腹瀉、 惡心、嘔吐和食欲減退）。化學(xué)合成類靶向抗腫瘤藥與單抗類靶向抗腫瘤藥物的皮膚毒性無(wú)顯著差異。此外，靶向抗腫瘤藥物長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)機(jī)體的影響也不容忽視。已有報(bào)道，吉非替尼長(zhǎng)期應(yīng)用可致傷口愈合困難；埃羅替尼則可引發(fā)遷延不愈的皮疹。隨著靶向抗腫瘤新藥的不斷岀現(xiàn)，會(huì)有更多、更好的新藥服務(wù)于癌癥 患者。2.4多靶點(diǎn)抗腫瘤藥與聯(lián)合用藥腫瘤的發(fā)生原因和機(jī)制復(fù)雜多變，只針對(duì)1、2個(gè)作用靶點(diǎn)很難達(dá)到治愈目的，開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)抗腫瘤藥和聯(lián)合用藥非常重要。如目前已尼上市的索拉非尼、舒尼替尼等多個(gè)靶點(diǎn)抗腫瘤藥，臨床上療效顯著。 而在聯(lián)合用藥方面，大部分還處于臨床研發(fā)階段，目前也分為3種類型：（1）同靶點(diǎn)聯(lián)合用藥，如吉非替尼+埃羅替尼；（2）同靶