留樣觀察及穩(wěn)定性試驗(yàn)

1、留樣觀察及穩(wěn)定性試驗(yàn) 留樣觀察1、企業(yè)質(zhì)量部門的中心檢驗(yàn)室應(yīng)設(shè)立留樣觀察室，建立物料、中間產(chǎn)品和成品的留樣觀察制度，明確規(guī)定留樣品種、批數(shù)、數(shù)量、觀察項(xiàng)目、觀察時(shí)間等，并指定專人進(jìn)行留樣觀察，填寫留樣觀察記錄，建立留樣臺(tái)帳。定期做好總結(jié)，并報(bào)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)。留樣觀察留樣觀察應(yīng)填寫留樣申請(qǐng)單和留樣登記表。留樣申請(qǐng)單內(nèi)容包括：文件編號(hào)、代號(hào)、品名、批號(hào)、規(guī)格、日期、留檢樣品的法定樣及實(shí)驗(yàn)樣、需要的樣品量及理由、申請(qǐng)人簽名留樣員簽名和填寫申請(qǐng)單日期等。留樣登記表內(nèi)容包括：文件編號(hào)、日期、代號(hào)、品名、批號(hào)、數(shù)量單位、留樣量及經(jīng)手人等留樣觀察留樣觀察還要填寫留樣觀察記錄，并建立留樣臺(tái)帳。留樣觀察記錄內(nèi)容包括：

2、文件編號(hào)、保存條件（溫度、相對(duì)濕度）、留樣位置（柜、行、號(hào)）留樣日期、產(chǎn)品規(guī)格、留樣批號(hào)、觀察項(xiàng)目、觀察結(jié)果（0，3，6，9，12，18，24，30，36個(gè)月） 、結(jié)論及操作人。留樣臺(tái)帳內(nèi)容包括：文件編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、化驗(yàn)日期、留樣年限、檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)人及結(jié)論。留樣觀察2、留樣觀察室的場(chǎng)地應(yīng)能滿足留樣要求，并有足夠的樣品存放設(shè)施，有溫濕度測(cè)試裝置和記錄。留樣量要滿足留樣期間內(nèi)測(cè)試所需的樣品量。3、產(chǎn)品留樣應(yīng)采用產(chǎn)品原包裝或模擬包裝，留樣儲(chǔ)藏條件應(yīng)與產(chǎn)品規(guī)定的儲(chǔ)藏條件相一致。留樣樣品保存到藥品有效期后一年，不規(guī)定效期的藥品保存三年。留樣觀察4、產(chǎn)品留樣期間如出現(xiàn)異常質(zhì)量變化，應(yīng)填寫留樣樣品質(zhì)

3、量變化通知單，報(bào)送質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人，由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人呈報(bào)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)及部門采取必要的措施。5、成品一般應(yīng)按批號(hào)留樣，留樣數(shù)量為全檢量的 3 倍，成品留樣宜采用貨架包裝，原料藥的留樣采用模擬小包裝。穩(wěn)定性試驗(yàn)1、穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)2、質(zhì)量管理部門應(yīng)開展對(duì)原料、中間產(chǎn)品及成品質(zhì)量穩(wěn)定性的考察，根據(jù)考察結(jié)果來評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料儲(chǔ)存期和有效期提供數(shù)據(jù)。3、穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容：（ 1）加速破壞試驗(yàn)，預(yù)測(cè)樣品的有效期；（ 2）

4、樣品在規(guī)定的保存條件下觀察若干年限的檢測(cè)結(jié)果。穩(wěn)定性試驗(yàn)4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：（ 1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用1批原料藥進(jìn)行；加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用3 批供試品進(jìn)行。穩(wěn)定性試驗(yàn)4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：（ 2）原料藥供試品是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品（如片劑或膠囊劑在10000 片左右或10000 粒左右，特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量，根據(jù)具體情況靈活掌握） ，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。穩(wěn)定性

5、試驗(yàn)4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：（ 3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（ 4）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。穩(wěn)定性試驗(yàn)4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：（ 5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈活的藥物分析方法和有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。穩(wěn)定性試驗(yàn)原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)：1、影響因素試驗(yàn)：該項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行的。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途

6、徑與產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、儲(chǔ)存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品用一批原料藥進(jìn)行。根據(jù)原料藥的不同情況，分別攤成0 5mm厚的薄層備用。穩(wěn)定性試驗(yàn)1、影響因素試驗(yàn)：（ 1）高溫試驗(yàn)：供試品置于適宜的密封潔凈容器中，60 溫度下放置10 天，在第5 天和第10 天 取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化（如含量下降5%） ，則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60 無明顯變化，不再進(jìn)行40試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)1、影響因素試驗(yàn)：（ 2）高濕度試驗(yàn)：供試品置于恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)濕度90%± 5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考

7、察項(xiàng)目要求檢驗(yàn)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%± 5% 條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)1、影響因素試驗(yàn)：（ 3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)：供試品放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx± 500lx 的條件下放置10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)，必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探討pH 值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。穩(wěn)定性

8、試驗(yàn)2、加速試驗(yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。要求提供按市售包裝的 3 批供試品，在溫度40±2、相對(duì)濕度75%± 5% 的條件下放置6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度± 2，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度和濕度進(jìn)行檢測(cè)。在試驗(yàn)期間第1 個(gè)月、 2 個(gè)月、 3 個(gè)月、 6 個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目檢測(cè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)2、加速試驗(yàn)：在上述條件下，如6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度30±2、相對(duì)濕度60%&

9、#177; 5% 的情況下，再進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6 個(gè)月。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中保存（ 4-8） ，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2、相對(duì)濕度60%± 10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間也為6 個(gè)月。穩(wěn)定性試驗(yàn)3、長期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。供試品要求3 批，市售包裝，溫度在25±2、相對(duì)濕度60%± 10% 的條件下放置12 個(gè)月，每3 個(gè)月取樣一次，分別于0 個(gè)月、 3 個(gè)月、 6 個(gè)月、 9 個(gè)月、 12 個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月

10、、 36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0 月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)3、長期試驗(yàn)：對(duì)溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在6±2的條件下放置12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12 個(gè)月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲(chǔ)存條件下的有效期。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)所用的包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封條應(yīng)與大桶一致。穩(wěn)定性試驗(yàn)藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)：藥物制劑的穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的有關(guān)資料，了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，同時(shí)考察包裝條件。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行加

11、速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)1、加速試驗(yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。要求提供按市售包裝的 3 批供試品，在溫度40±2、相對(duì)濕度75%± 5% 的田間下放置6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度± 2，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度和濕度進(jìn)行檢測(cè)。在試驗(yàn)期間第1 個(gè)月、 2 個(gè)月、 3 個(gè)月、 6 個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目檢測(cè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)1、加速試驗(yàn)：在上述條件下，如6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度30

12、7;2、相對(duì)濕度60%± 5% 的情況下，再進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6 個(gè)月。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中保存（ 4-8） ，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2、相對(duì)濕度60%± 10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間也為6 個(gè)月。穩(wěn)定性試驗(yàn)1、加速試驗(yàn)：乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2、相對(duì)濕度60%± 5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液、塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度20%± 2%的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)2、長期試驗(yàn)：長期試

13、驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。供試品要求3 批，市售包裝，溫度在25±2、相對(duì)濕度60%± 10% 的條件下放置12 個(gè)月，每3 個(gè)月取樣一次，分別于0 個(gè)月、 3 個(gè)月、 6 個(gè)月、 9 個(gè)月、 12 個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、 36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0 月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)2、長期試驗(yàn)：對(duì)溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在6±2的條件下放置12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12 個(gè)月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲(chǔ)存條件下的

14、有效期。有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥：性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)藥品性質(zhì)選頂?shù)目疾祉?xiàng)目。片劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊劑：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射劑：外觀色澤、含量、pH 值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目栓劑：性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)（乳膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象）。眼膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。滴眼劑：如為溶液，應(yīng)考察性狀、含量、pH 值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性。丸劑：性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限。藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、 pH 值。口服溶液劑：性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑：性狀、檢查有無分層、含量、有關(guān)物質(zhì)口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性。散劑：性狀、含量