硫酸氫氯吡格雷片波立維國外說明書

1、硫酸氫氯叱格雷片（波立維）國 外說明書作者:日期：核準日期:硫酸氫氯叱格雷片說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名:硫酸氫氯叱格雷片英文名： Clopi d o g re 1 Hyd ro g en Sulph ate Tab lets漢語拼音：L iusu an qinglu b i g el e i Pia n本品主要成份為：硫酸氫氯叱格雷化學(xué)名稱為：甲基(+)-(s)- a 鄰氯苯基-6, 7二氫嚷吩3, 2-C叱噬一5(4 H)-乙酸酯硫酸氫鹽，具結(jié)構(gòu)式為：分子式：Ci 6 H i6ClNO2S HSO分子量:419.9【性狀】硫酸氫氯叱格雷片7 5mg薄膜衣片劑呈

2、粉紅色，圓形雙凸，薄膜包衣，一面 刻有75，另一面刻有1 171字樣?！具m應(yīng)癥】氯叱咯雷用于以下患者的預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件：心肌梗死患者(從幾天到小于35天)、缺血性卒中患者(從7天到小于 6個月)或確診外周動脈性疾病的患者。急性冠脈綜合征的患者-非ST段抬高性急性冠脈綜合征(包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死)，包括經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。-用于S T段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓 治療中使用。【規(guī)格】75 mg【用法用量】成人和老年人硫酸氫氯叱格雷片的推薦劑量為每天 75m g ,與或不與食物同服。對于急性冠脈綜合征的患者：-非

3、ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死 ）患 者，應(yīng)以單次負荷量氯叱格雷 300 mg開始，然后以75 mg每日1次連續(xù)服 藥（合用阿司匹林7 5m g -325 mg/日）。由于服用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險性，故推薦阿司匹林的劑量不應(yīng)超過100 mg。最佳療程尚未正式確定。臨床試驗資料支持用藥12個月，用藥3個月后表現(xiàn)出最大效果。 ST段抬高性急性心肌梗死：應(yīng)以負荷量氯叱格雷開始，然后以7 5 mg每日1 次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對于年齡超過7 5歲的患者,不使用 氯叱格雷負荷劑量。在癥狀出現(xiàn)后應(yīng)盡早開始聯(lián)合治療， 并至少用藥4周。目前 還沒有研

4、究對聯(lián)合使用氯叱格雷和阿司匹林超過4周后的獲益進行證實 （參見藥 效學(xué)特性）。兒童和未成年人：尚無在兒童中使用的經(jīng)驗?！静涣挤磻?yīng)】臨床研究經(jīng)驗：已在42,000多例患者中對氯叱格雷的安全性進行了評價，其中 90 0 0例患 者治療不少于1年。在CAPRIE, CURE, C L AR I TY和COMMIT中觀察到 的臨床相關(guān)不良反應(yīng)將在以下進行討論。在 CAPRIE研究中，與阿司匹林32 5 mg/日相比，氯叱格雷75mg/日的耐受性較好。在該研究中，氯叱格雷的總體 耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無關(guān)。出血性疾患：在CAPRIE研究，接受氯叱格雷或阿司匹林治療的患者，出血事件的總體

5、 發(fā)生率均為9.3%。氯叱格雷、阿司匹林所致嚴重出血事件的發(fā)生率分別為1.4%、1.6%。接受氯叱格雷治療的病人，胃腸道出血的發(fā)生率為2.0%,其中0. 7%需住院治療；接受阿司匹林治療的患者的相應(yīng)比率分別為2. 7 %和1.1%。與阿司匹林相比，服用氯叱格雷的病人其他出血事件的發(fā)生率較高（7.3%比6 . 5%）但兩個治療組的嚴重事件發(fā)生率相似 （0 . 6 %比0 .4%）。兩個治療組的最常見不良事件為：紫瘢/瘀斑/血月中，和鼻出血。其他發(fā)生率較低的事件為血月中、 血 尿和眼部出血（主要是結(jié)膜出血）。接受氯叱格雷和阿司匹林的患者，顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為0.4%和0.5 %。 在CURE研究

6、中，與安慰劑+阿司匹林相比，氯叱格雷+阿司匹林導(dǎo)致威脅生命 或致死性出血的發(fā)生率無顯著性增加 （事件發(fā)生率分別為：2. 2 %:1. 8 %和0. 2%: 0 .2%）,氯叱格雷+阿司匹林導(dǎo)致嚴重、較小和其他出血的危險性顯著增高：無生命危險的嚴重出血（氯叱格雷 +阿司匹林：1.6 %;安慰劑+阿司匹林：1. 0 %）; 胃腸道、針刺部位和小量出血（氯叱格雷+阿司匹林5.1 %;安慰劑+阿司匹林：2 .4%）。兩組顱內(nèi)出血的發(fā)生率均為0 .1%。氯叱格雷+阿司匹林導(dǎo)致嚴重出血事件的發(fā)生率是劑量依賴性的（< 1 00mg: 2.6%; 1 00-2 00 mg: 3.5%; >200

7、mg: 4.9%）,安慰劑+ 阿司匹林導(dǎo)致嚴重 出血事件的發(fā)生率也是劑量依賴性的（< 100 mg: 2.0%;100 -20 0 mg: 2.3%; > 2 00 mg: 4 . 0%）。在試驗過程中出血（威脅生命、嚴重、較小、其它 ）危險性逐漸降低：0-1 個月（氯叱格雷：599/6259, 9. 6%;安慰劑413/63 03,6 . 6 %）;1-3個月（氯叱格 雷:276/6123 , 4.5%;安慰劑 144/61 6 8, 2.3%） ;3-6 個月（氯叱格雷:22 8 /6 0 37, 3.8 %;安慰劑 9 9/604 8 , 1.6%） 6 -9 個月（氯叱格雷

8、：1 6 2/ 5 00 5 ,3.2%;安慰劑 74/49 7 2,1.5 %） ;9- 1 2 個月（氯叱格雷:7 3/3 8 4 1, 1 .9%; 安慰齊I40/3 84 4, 1.0 %）。在外科手術(shù)前停藥5天以上的患者，冠狀動脈搭橋術(shù)后7天內(nèi)發(fā)生嚴重出血 的不多（氯叱格雷+阿司匹林：4 . 4%;安慰劑+阿司匹林：5. 3%）。搭橋術(shù)的5天 內(nèi)繼續(xù)接受治療的患者，氯叱格雷 +阿司匹林、安慰劑+阿司匹林的事件發(fā)生率 分別為 9.6%、6.3 %。在CLARITY中，與安慰劑+阿司匹林相比，氯叱格雷+阿司匹林導(dǎo)致總體出血 風(fēng)險增高，分別為17.4%和12.9%。在兩組中大量出血的發(fā)生率

9、是相似的（氯叱格 雷+阿司匹林：1.3%,安慰劑+阿司匹林：1.1%）。在按基線特征、纖溶劑類型或有無 肝素治療劃分的各亞組中情況一致。致死性出血的發(fā)生率（氯叱格雷+阿司匹林： 0.8%,安慰劑+阿司匹林 0.6%）以及顱內(nèi)出血的發(fā)生率（氯叱格雷+阿司匹林： 0 .5%,安慰劑+阿司匹林:0. 7 %）均較低，在兩組間較為接近。在COMMIT中，非顱內(nèi)大出血和顱內(nèi)出血的總體比率較低，在兩組中較為相 似(氯叱格雷+阿司匹林：0.6%,和安慰劑+阿司匹林：0 .5%)。血液學(xué)異常：在CAPRI E研究中，接受氯叱格雷、阿司匹林治療的患者分別有4例(0. 04%)、2例(0.02 %)出現(xiàn)嚴重的中性

10、白細胞減少癥(中性白細胞<0.45X 1 09/1)。9599例接受氯叱格雷治療的患者中有兩例出現(xiàn)中性白細胞計數(shù)為零，而 阿司匹林組的958 6個病人中無人出現(xiàn)這種情況。 氯叱格雷治療的患者有一例發(fā) 生再生障礙性貧血。氯叱格雷、阿司匹林導(dǎo)致嚴重血小板減少癥(<80X 109/ 1 )的發(fā)生率分別為0.2%、0.1%。在CU RE和C A L R I TY研究，兩組出現(xiàn)血小板減少癥或中性粒白細胞減少 癥的病人數(shù)相似。從CAPRIE, CUR E , CAL R I TY以及COMMIT的研究中歸納的發(fā)生率 方0 .1 %的不良反應(yīng)，所有嚴重的及與該藥物相關(guān)的不良反應(yīng)在下面按照世界衛(wèi)

11、生組織分類列出。不良反應(yīng)的發(fā)生率定義為：常見(>1/1 00, <1/10);不常 見(> 1 / 1, 000, < 1 /100);罕見(> 1 /1 0, 000, <1/ 1,0 0 0)。在每個頻率 分組中，不良反應(yīng)影響按照其嚴重程度遞減排序。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常：- 不常見：頭痛、頭昏和感覺異常- 罕見:眩暈胃腸道系統(tǒng)異常：- 常見：腹瀉、腹痛和消化不良- 不常見：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、嘔吐、惡心、便秘、胃腸脹氣血 小板、出血和凝血異常：- 不常見：出血時間延長和血小板減少皮膚和附屬器異常：- 不常見：皮疹和瘙癢白細胞和R ES(網(wǎng)狀內(nèi)皮

12、系統(tǒng))異常：-不常見：白細胞減少、嗜中性粒細胞減少和嗜酸性粒細胞增多上市后經(jīng)驗上市后經(jīng)驗報告中：出血為最常見的不良反應(yīng)，并且報告最多的是發(fā)生在治 療開始的第一個月內(nèi)。出血：報道有些出血患者伴有致死性后果 （特別是顱內(nèi)、胃腸道和腹膜后出 血）;嚴重皮膚出血（紫瘢卜肌肉-骨骼出血（關(guān)節(jié)積血、血月中卜眼睛出血（結(jié)膜、 眼內(nèi)、視網(wǎng)膜）、鼻出血、呼吸道出血（咯血、肺出血 卜血尿和手術(shù)傷口出血均 已有報道；已有患者服用氯叱格雷+阿司匹林，或氯叱格雷+阿司匹林+肝素引起 嚴重出血的報道（參見注意事項和禁忌）。除了臨床研究經(jīng)驗外，已同時有以下不良反應(yīng)被報道。依每一個系統(tǒng)器官類 別（按MedDRA分類）按發(fā)生率

13、的順序排列?！胺浅：币姟敝赴l(fā)生率1/10000。 在每個發(fā)生率分組中，不良反應(yīng)按照其嚴重程度遞減進行排序。血液和淋巴系統(tǒng)異常：非常罕見：血栓性血小板減少性紫瘢（TT P）（ 1/20 0 000應(yīng)用該藥患者）（見 注意事項），嚴重的血小板減少癥（血小板計數(shù)03 0 X 109/1），粒細胞減少，粒細胞缺乏癥，再生障礙性貧血/全血細胞減少癥和貧血。免疫系統(tǒng)異常：-非常罕見：過敏反應(yīng)，血清病精神異常：-非常罕見：意識混亂、幻覺神經(jīng)系統(tǒng)異常：-非常罕見：味覺紊亂血管異常：-非常罕見：脈管炎、低血壓呼吸、胸、縱隔異常：-非常罕見:支氣管痙攣、間質(zhì)性肺炎胃腸道異常：-非常罕見：胰腺炎，結(jié)腸炎（包括潰瘍性

14、或淋巴細胞性結(jié)腸炎），口腔炎 肝膽異常：-非常罕見：急性肝衰竭、肝炎皮膚和皮下組織異常：-非常罕見：血管（神經(jīng)性）水月中、發(fā)泡性皮炎（多形性紅斑卜紅斑疹、尊麻 疹、濕疹、扁平苔癬。骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常：-非常罕見：關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎、肌痛腎和尿道異常：-非常罕見：腎小球腎炎一般情況：-非常罕見：發(fā)熱。實驗室檢查：-非常罕見：肝功能試驗異常，血肌酊水平增高【禁忌】1、對活性物質(zhì)或本品任一成份過敏。2、嚴重肝臟損害。3、活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血。4、哺乳（參見妊娠和哺乳）【注意事項】由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險性，在治療過程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥 狀，就應(yīng)立即考慮進行血細胞計數(shù)

15、和/或其它適當?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物 一樣，因創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使出血危險性增加的病人和接受阿司匹 林、非番體抗炎藥、肝素、血小板糖蛋白H b/nia （GP n b /ma附抗劑或溶栓藥 物治療病人應(yīng)慎用氯叱格雷，病人應(yīng)密切隨訪 ，注意出血包括隱性出血的任何體 征，特別是在治療的最初幾周和或心臟介入治療、外科手術(shù)之后。因可能使出血 加重，不推薦氯叱格雷與華法林合用。（參見【藥物相互作用】）在需要進行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯叱 格雷7天以上。氯叱格雷延長出血時間，患有出血性疾?。ㄌ貏e是胃腸、眼內(nèi)疾?。?的患者慎用。應(yīng)告訴患者，當他們服用氯叱格雷（單

16、用或與阿司匹林合用）時止血時間可能 比往常長，同時病人應(yīng)向醫(yī)生報告異常出血情況 （部位和出血時間）。在安排任何 手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯叱格雷。應(yīng)用氯叱格雷后極少出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫瘢（TTP）,有時在用藥后 短時間內(nèi)出現(xiàn)。其特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)、 腎功能損害或發(fā)熱。TTP可能威脅病人的生命，需要立即采取血漿置換等緊急 治療。遺傳藥理學(xué)：根據(jù)文獻數(shù)據(jù)，存在遺傳性CYP 2c19功能降低的患者與CY P 2c19功能正常的患者相比，對氯叱格雷活性代謝物的全身暴露較低，抗血小板 作用降低，并且在心肌梗塞后心血管事件的發(fā)生率較高。對

17、于近期有短暫性缺血事件發(fā)作或卒中的患者， 再次發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險 較高，阿司匹林和氯叱格雷聯(lián)合用藥已被證實增加出血風(fēng)險。 因此，超出已被證 實有益的臨床情形之外的聯(lián)合治療應(yīng)謹慎應(yīng)用。腎功能損害患者應(yīng)用氯叱格雷的經(jīng)驗有限，所以，這些患者應(yīng)慎用氯叱格雷。 對于可能有出血傾向的中度肝臟疾病患者，由于對這類病人使用氯叱格雷的經(jīng)驗 有限，因此在這類患者中應(yīng)慎用氯叱格雷?；加泻币姷倪z傳性疾病一半乳糖不耐癥、La pp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半 乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用此藥。服用氯口比格雷后，未見對駕駛或機械操作產(chǎn)生影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】懷孕期因尚無臨床上提供的有關(guān)用于妊娠期服用氯叱格雷的臨床資料

18、，謹慎起見， 應(yīng)避免給懷孕期婦女使用波立維。動物實驗無直接或間接的證據(jù)表明硫酸氫氯叱 格雷片對懷孕、胚胎/天胎兒的發(fā)育、分娩或出生后成長存在有害作用。哺乳期對大鼠的研究表明氯叱格雷和/或其代謝物可從乳汁中排出，但不清楚本藥是 否從人的乳汁中排出?！緝和盟帯可袩o在兒童中使用的經(jīng)驗?！纠夏昊颊哂盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊俊舅幬锵嗷プ饔谩咳A法林：因能增加出血強度，不提倡硫酸氫氯叱格雷片與華法林合用 （見注意 事項）。糖蛋白H b/ma拮抗劑:在創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它有出血傾向并使用糖蛋 白Hb/nia拮抗劑的病人，慎用硫酸氫氯叱格雷片（見注意事項）。乙酰水楊酸（阿司匹林）：阿司匹林不改變氯叱格雷對由 AD

19、P誘導(dǎo)的血小板 聚集的抑制作用，但氯叱格雷增強阿司匹林對膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作 用。然而，合用阿司匹林500 mg, 一天服用兩次，使用一天，并不顯著增加氯 叱格雷引起的出血時間延長。氯叱格雷與阿司匹林之間可能存在藥效學(xué)相互作用 使出血危險性增加，所以，兩藥合用時應(yīng)注意觀察（見注意事項）。然而，已有氯 叱格雷與阿司匹林聯(lián)用一年以上者（見藥理特征）。肝素:在健康志愿者進行的研究顯示，氯叱格雷不改變肝素對凝血的作用，不必改變肝素的劑量。合用肝素不影響氯叱格雷對血小板聚集的抑制作用。氯叱格雷與肝素之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險性增加，所以，兩藥合用時 應(yīng)注意觀察（見注意事項）。溶栓藥物

20、：在急性心肌梗死的病人中，對氯叱格雷與纖維蛋白特異性或非特 異性的溶栓劑和肝素聯(lián)合用藥的安全性進行了評價。臨床出血的發(fā)生率與溶栓 劑、肝素和阿司匹林聯(lián)合用藥者相似。（見【不良反應(yīng)】）。非番體抗炎劑（NSAIDs）:在健康志愿者進行的臨床試驗中，氯叱格雷與蔡普 生合用使胃腸道隱性出血增加。由于缺少氯叱格雷與其他非番體抗炎藥相互作用 的研究，所以，是否同所有非番體抗炎藥合用均會增加胃腸道出血的危險性事件 尚不清楚。因此，非番體抗炎藥包括C ox-2抑制劑和氯叱格雷合用時應(yīng)小心。（見 注意事項）。其他聯(lián)合治療：由于氯叱格雷部分地由 CYP 2 c1 9代謝為活性代謝物，使用 抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致

21、氯叱格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2c19的藥物（如奧美拉口坐）聯(lián)用。通過其他大量的臨床研究，對氯叱格雷與其他合用藥物的藥效學(xué)和藥代動力 學(xué)相互作用進行研究。氯叱格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時合用時，未出現(xiàn)有臨床意義的藥效學(xué)相互作用。此外，氯叱格雷和苯巴比妥、西咪替丁、雌二 醇合用對氯叱格雷的藥效學(xué)活性無顯著影響。氯叱格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動力學(xué)。制酸劑不改變氯叱格雷的吸收 程度。用人肝微粒體進行的研究表明，氯叱格雷的竣酸代謝物可抑制細胞色素P45o（2C9）的活性，這可能導(dǎo)致諸如苯妥英、甲苯磺丁月尿、非番體抗炎藥等通過細 胞色素P4 5 0（2C9）代

22、謝的藥物的血漿藥物濃度增加。CAPR IE研究資料表明苯 妥英、甲苯磺丁月尿可安全地與氯叱格雷合用。除上述明確的藥物相互作用信息外，對動脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用 藥物與氯叱格雷的相互作用進行了研究。然而 ，在臨床試驗中，患者在服用氯叱格 雷的同時接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、B阻滯劑、 ACEI、鈣拮抗劑、降脂 藥、冠狀血管擴張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癲癇藥、激素替代治療 和CPIIb/ma受體拮抗劑，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用【藥物過量】氯叱格雷的過量使用可能會引起出血時間的延長以及出血并發(fā)癥。如果發(fā)現(xiàn)出血應(yīng)該進行適當?shù)奶幚怼Ｉ形窗l(fā)現(xiàn)針對氯叱格雷藥理活性的解毒劑。 如果需

23、要迅速糾正延長的出血時 間，輸注血小板可逆轉(zhuǎn)氯叱格雷的作用。【臨床試驗】氯叱格雷的療效和安全性，已經(jīng)在總共包括超過80,00 0名患者,4項兩項雙盲 臨床研究中得到評價 CAPRIE研究即氯叱格雷和阿司匹林的比較；CURE、CL ARITY以及COM MIT研究是在阿司匹林以及其他標準治療的基礎(chǔ)上 ，比較氯 叱格雷與安慰劑。近期心肌梗死（MI）,近期中風(fēng)或確診的外周動脈疾病CAPRIE研究共入選19 1 85例表現(xiàn)為近期心肌梗死（35天）、近期的缺 血性卒中（7天至6個月）或已確診的外周動脈性疾病的動脈粥樣硬化血栓（P AD）形成的患者?；颊唠S機接受氯叱格雷75 mg/日或阿司匹林325 mg

24、/日，然后隨訪1至3年。在心肌梗死的亞組中，大多數(shù)患者在急性心肌梗死的開始幾天就 接受了阿司匹林治療。氯叱格雷與阿司匹林相比能顯著減少新缺血性事件（聯(lián)合終點包括心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡）的發(fā)生率。經(jīng)過意向治療分析發(fā)現(xiàn)：氯叱格雷組 和阿司匹林組分別發(fā)生939次事件和1020次事件（相關(guān)危險減少（RRR）8.7%,9 5%CI:0.216.4; P=0.O45）,即相當于每1000例接受氯叱格雷治療 2年，與 阿司匹林治療相比可多預(yù)防1 0例C I : 0 -20患者發(fā)生新的缺血事件。在將總死 亡率作為次要終點的分析中，沒有顯示出氯叱格雷組（5.8%）和阿司匹林組（6.0%）之間存在任何顯

25、著差異。在對符合條件（心肌梗死、缺血性卒中和外周 動脈性疾?。┻M行的亞組分析顯示，由于外周動脈性疾?。ㄓ绕涫悄切┩瑫r有心 肌梗死病史的患者）（RRR=23 .7%; Cl : 8 .9-36.2）而入選的患者似乎收益 最大（具有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.003）,而卒中患者（RRR=7. 3%: CI: 5.7-18.7） 收益較弱（與阿司匹林組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義）。在那些僅有近期心肌梗死而入 選的患者中，氯叱格雷組與阿司匹林組相比在數(shù)值上稍差，但無統(tǒng)計學(xué)差異（ R RR=4 .0%;C1:-2 2 .5-11.7）。另外，根據(jù)年齡的亞組分析顯示：氯叱格雷的效益在年齡超過75歲的患者低于年齡0 7

26、 5歲患者由于CAPRIE研究的單個亞組療效評價沒有足夠的把握度，在各亞組之間相 對危險減少的差異是否確實存在或由于偶然性的緣故還不清楚。急性冠脈綜合征：CURE研究共入選了 1 25 62例非S T段抬高的急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定心絞痛 或非Q波心肌梗死)的患者，表現(xiàn)為2 4小時內(nèi)發(fā)作的胸痛或符合缺血性疾病的 癥狀。患者需要有符合新的缺血性改變的心電圖變化或心肌酶、肌鈣蛋白I或T升高至少達正常值上限的兩倍?；颊唠S機接受氯叱格雷(負荷劑量300 mg，然后7 5 mg/日，N=625 9 )或安慰劑(N = 6303)，兩組均聯(lián)合阿司匹林(75-32 5 mg, 每日一次)和其它標準治療。患者接

27、受治療達一年。在CURE研究中,8 2 3(6 .6%) 例患者接受G PR b/田a受體拮抗劑聯(lián)合治療。超過 90%的患者使用了肝素，氯 叱格雷組和安慰劑組之間相對出血發(fā)生率沒有受到聯(lián)合肝素治療的顯著影響。氯叱格雷組和安慰劑治療組中發(fā)生主要終點事件 心血管死亡(CV)、心肌梗 死(MI)或卒中的患者數(shù)分別為 5 8 2例(9. 3 %)和7 1 9例(1 1.4%),氯叱格 雷治療組(保守治療患者的相對危險減少為1 7 % ,接受PT C A加或不加支架治 療患者的相對危險減少為29%,接受CABG術(shù)患者的相對危險減少為10%)相對 危險減少為20% (95%CI:10%-28%, P=0.

28、0O 00 9)。新的心血管事件(主要終 點)得到了預(yù)防，在0 -1、1-3、3-6、6-9和9-12個月的研究期間，其相對危險 減少分別為 22% (Cl: 8 .6,33. 4)、32%(Cl: 1 2.8, 46.4)、4% ( C l:-2 6.9, 26. 7)、6% (Cl:-33. 5,34. 3)和 14%(C 1 :-31.6, 44. 2)。因此，治療超過三個月 后，氯叱格雷聯(lián)合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進一步增加，而出血風(fēng)險持續(xù)存在(注意事項)O在CURE 研究中，使用氯叱格雷，使得溶栓治療(RRR=43.3%; C I :24. 3 %,57.5%)和 GPU b

29、/m a 抑制齊1J ( RRR=1 8 .2%;C 1 :6. 5%, 2 8.3%)的使用 需求減少了。在氯叱格雷治療組和安慰劑治療組中，發(fā)生聯(lián)合主要終點事件(心血管死亡、 心肌梗死、卒中或頑固性缺缺血)的患者數(shù)分別為1035傷J (16.5%)和1187例(18.8%)。氯叱格雷治療組相對危險減少1 4%。該收益主要是心肌梗死發(fā)生率的 顯著減少氯叱格雷組和安慰劑組分別為2 8 7例(4 .6%)和3 6 3例(5. 8%)。沒有觀察到其對因不穩(wěn)定心絞痛而再次住院率的作用。來自不同特征人群（例如不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死， 低至高風(fēng)險人群， 糖尿病，需要血管重建，年齡，性別等）中分析的結(jié)

30、果和主要分析結(jié)果相一致。尤其 是經(jīng)過對CURE試驗中2 172名接受支架置入的患者（占全部參加C URE臨床 試驗的患者總數(shù)的1 7%）采用析因分析法進行分析后，得出的數(shù)據(jù)顯示與安慰劑 相比，氯叱格雷發(fā)生主要終點事件（心血管死亡，心肌梗死，卒中） 的相對風(fēng)險下降為26. 2%,氯叱格雷發(fā)生次要終點事件（心血管死亡，心肌梗死， 卒中或頑固性缺血）的相對風(fēng)險下降為23. 9%。此外，CU RE研究中支架置入亞組未提示氯叱格雷有安全性問題。據(jù)此，該結(jié)果與C URE研究總體結(jié)果一致。使用氯叱格雷所觀察到的益處獨立于其它急性的和長期心血管方面的治療 （例如肝素/低分子肝素、GPn b/m a受體拮抗劑、

31、降脂藥物、B 阻滯劑和 ACEI）。所觀察到的氯叱格雷療效也獨立于阿司匹林的劑量（7 5-3 2 5 mg/日）。CALRITY和COMMIT這二項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，對急性 ST 段抬高心肌梗死患者中應(yīng)用氯叱格雷的安全性和有效性進行了評價。CALRI TY試驗入選了 3, 491例12小時內(nèi)發(fā)生的ST段抬高心肌梗死并準 備進行溶栓治療的患者?；颊叻謩e接受氯叱格雷（30 0 mg的負荷劑量，之后 7 5 m g/日，n =1752）或安慰劑（n= 1 739），均聯(lián)合阿司匹林（先使用負荷劑 量15 0 -325 mg,之后7 5 162 mg/日）、纖溶劑，以及肝素（適當時）。患者隨訪

32、 3 0天。主要終點包括在出院前的血管造影中發(fā)現(xiàn)有梗死相關(guān)動脈閉塞、或在冠狀動脈造影前死亡或再發(fā)心肌梗死。對于沒有進行血管造影的患者，主要終點為在第8天內(nèi)或出院前死亡或再發(fā)心肌梗死?；颊呷巳褐邪?9.7%的女性和29. 2%的方6 5歲的患者。其中，使用了纖溶劑（纖維蛋白特異性：68.7%非纖維蛋 白特異性：3 1 .1%）的患者:99.7%,肝素的患者：89.5%, 0-阻滯劑：78.7%, ACE 抑制劑：54. 7%,以及他汀類藥物：63%。在氯叱格雷治療組中15.0%的患者以及在安慰劑組中21.7%的患者達到了主 要終點，說明氯叱格雷使絕對風(fēng)險降低了 6.7%,相對危險降低了 36%

33、 （9 5% CI: 2 4, 4 7%; p <0. 0 0 1）,主要與梗死相關(guān)動脈閉塞的顯著減少有關(guān)。這一獲益 在所有預(yù)先設(shè)定的亞組分析結(jié)果中都一致，包括患者的年齡性別、梗死部位、以及使用的纖溶劑或肝素類型。在2X2 的析因設(shè)計的C OMMIT試驗中，入選了 4 5,852例在24小時 以內(nèi)發(fā)生疑似心肌梗死的癥狀，并有相應(yīng)的心電圖異常（如ST抬高 ，ST壓低或 左束支傳導(dǎo)阻滯）的患者?；颊叻謩e接受氯叱格雷（7 5mg/日，n=22, 9 6 1）或安慰劑（n =22, 891），同時聯(lián)合使用阿司匹林（162 mg/日），治療2 8天或直 到患者出院。主要復(fù)合終點包括由任何原因引起的

34、死亡和出現(xiàn)再梗塞、卒中或死亡的復(fù)合終點?；颊呷巳喊? 7.8%的女性，有58. 4%的患者60歲（2 6%7 0歲），其中有54.5%的患者使用纖溶劑。氯叱格雷降低由任何原因引起死亡的相對危險性 7%（p = 0. 0 2 9）,再梗塞、 卒中和死亡的減少復(fù)合終點相對危險性 9% （p=0.022），其絕對危險降低值分別為 0.5%和0.7%。這一獲益在年齡，性別，以及使用與不使用纖溶劑間一致，最早在2 4小時即可觀測到?！舅幚矶纠怼克幮W(xué)特性：氯叱格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺甘（ADP）與它的 血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的 AD P介導(dǎo)的糖蛋白GPU b/ma復(fù)合物的活化，

35、因此 可抑制血小板聚集。氯叱格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯叱格雷 還能阻斷其它激動劑通過釋放 ADP引起的血小板聚集。氯叱格雷對血小板 AD P受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯叱格雷的血小板的整個生命周期都受到 影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。氯叱格雷7 5 mg,每日一次重復(fù)給藥，從第一天開始明顯抑制ADP誘導(dǎo) 的血小板聚集，抑制作用逐步增強并在3-7天達到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時，每天服用氯 叱格雷75 mg的平均抑制水平為 40%-6 0%,一般在中止治療后5天內(nèi)血小板 聚集和出血時間逐漸回到基線水平。毒理學(xué)研究：在大鼠和狒狒進行的臨床前研究中，最常見的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變 化是由于藥品對肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75 mg/天氯叱格雷 獲得暴露量的2 5倍。人體接受治療劑量的氯叱格雷對肝臟代謝酶沒有作用。大鼠和狒狒服用非常高劑量氯叱格雷，對胃耐受性有影響 （胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）以每天高達77 mg/kg的劑量，小鼠服用7 8周，大鼠服用10 4周的氯