特發(fā)性肺纖維化病理組織分類與臨床表型

1、    特發(fā)性肺纖維化病理組織分類與臨床表型        特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種原因不明,以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺纖維化為特征的進行性下呼吸道疾病。美國以IPF命名,歐洲學(xué)者稱之為隱源性致纖維化性肺泡炎(CFA),日本則稱之為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)。應(yīng)當(dāng)指出的是,這一定義是以其原型普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)為基礎(chǔ)的,因此,并沒有含括IPF各型的所有全貌。IPF確切發(fā)病率尚不清,估計約為35/10萬人,占所有間質(zhì)性肺疾病的65%左右。IPF病因不明,

2、發(fā)病機制不清,直至今日尚無特效治療,對其相關(guān)研究眾多。但人們注意到,有關(guān)IPF的臨床研究常常得出差異較大的結(jié)果,究其原因主要是由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一。所以對IPF的病理診斷采用規(guī)范統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)是正確評估臨床表現(xiàn)、治療效果和預(yù)后的前提。下面介紹IPF最新分類及其與臨床表型的相關(guān)性。IPF病理分類由Liebow1提出,包括UIP、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、閉塞性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎(BIP,或BOOP)、淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)和巨細胞性間質(zhì)性肺炎(GIP)。這一分類中LIP、GIP已不再是“特發(fā)性”,LIP代表了一種與免疫缺陷相關(guān)的淋巴增殖性疾患,而GIP通常是硬金屬塵肺的表現(xiàn)。BIP或B

3、OOP從病理學(xué)角度看主要表現(xiàn)為肺泡病變而并非間質(zhì)病變,而且影像學(xué)上主要表現(xiàn)為斑片狀肺泡充填影像而并非彌漫性間質(zhì)影像。關(guān)于UIP和DIP的關(guān)系之爭已有多年,DIP曾被認為是UIP的早期,但目前認為它是獨立的“實體”。(1)以往認為DIP表現(xiàn)出的“多細胞性”提示它是UIP的早期階段。這一推理的錯誤在于沒有任何證據(jù)支持在UIP組織學(xué)上早期細胞成分多于后期,而事實上UIP最早改變是成纖維細胞灶的形成;另一點是沒有證據(jù)表明DIP(或任何其他IPF)會發(fā)展成為UIP。(2)以往認為在尸檢上DIP不能與UIP區(qū)分,所以DIP是UIP的組織學(xué)變型。這一概念主要源于Patchefsky2報告的尸檢結(jié)果,即3例先

4、前診斷為DIP的患者,尸檢時只發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的纖維化而無DIP的特點。但作者診斷DIP的標(biāo)準(zhǔn)本身即未做出很好定義，其中一例為硬金屬塵肺,而其他則本來就是UIP而不是DIP。(3)以往認為DIP不是一特異疾病,因為DIP樣改變可見于很多不相關(guān)情況,的確DIP樣改變可見于其他占位性病變3,如錯構(gòu)瘤、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、嗜酸細胞肉芽腫,但這樣改變是局灶性的,當(dāng)認定原發(fā)病的病理特點后則很容易與DIP區(qū)別;而且DIP本身則沒有能解釋廣泛肺泡腔內(nèi)肺泡巨噬細胞聚集的原發(fā)病。以DIP表現(xiàn)不特異則反對DIP是一個獨立實體是不妥當(dāng)?shù)摹Ｈ鏤IP表現(xiàn)的炎癥和纖維化也不是特異的,然而卻沒有人懷疑它的存在。同樣,很多疾病都表現(xiàn)為肉芽腫

5、并不能否定結(jié)節(jié)病的存在,只有在適當(dāng)?shù)呐R床和組織學(xué)背景上這些所見才具有特異性。1998年由Katzenstein和Myers在UIP和DIP的基礎(chǔ)上,結(jié)合新近研究4-7提出IPF的病理分型8,即分為UIP、DIP/呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(RBILD)、急性間質(zhì)性肺炎(AIP,Hamman-Rich病)和非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)。一、IPF病理分型特點1.UIP：重要診斷線索是以出現(xiàn)片狀、不均一、分布多變的間質(zhì)改變?yōu)樘卣鳌５捅剁R下很容易識別,每個低倍視野下所見都不一致,包括間質(zhì)纖維化,間質(zhì)炎癥及蜂窩變與正常肺組織間呈灶狀分布、交替出現(xiàn)。當(dāng)檢查纖維化性質(zhì)時會發(fā)現(xiàn),雖然大部分纖維變區(qū)域由“

6、老的”、無細胞成分膠原束構(gòu)成,但同時能發(fā)現(xiàn)由增生活躍的肌纖維母細胞和纖維母細胞組成的小集合體,稱為“纖維母細胞灶”,分布于炎癥區(qū)、纖維變區(qū)和蜂窩變區(qū)9-11,雖不具有特異病理診斷意義,但它卻是UIP診斷所必需的條件;它表明纖維化正在進行,而不代表既往已發(fā)生損害的結(jié)局。由此可見成纖維細胞灶、伴膠原沉積的瘢痕化和蜂窩變組成的不同時相病變共存構(gòu)成診斷UIP的重要特征,也是與其它IPF相區(qū)別的關(guān)鍵鑒別點。2.DIP/RBILD：DIP/RBILD最顯著的組織學(xué)改變是肺泡腔內(nèi)肺泡巨噬細胞(AM)均勻分布12-14見散在多核巨細胞。最初被錯誤認為系由肺泡間隔“剝脫”而來,故DIP命名不當(dāng)。與此相伴的是輕、

7、中度肺泡間隔增厚,主要為膠原沉積而少有炎性細胞浸潤。在低倍鏡各視野的總體外觀呈單一均勻性分布,而與UIP分布的多樣性形成鮮明對照。AM聚積以細支氣管周圍氣腔明顯,但當(dāng)AM聚積只限于這些區(qū)域而遠端氣腔不受累時,這一病理過程便稱為RBILD15，16,間質(zhì)肥厚與DIP相似,所伴氣腔改變只限于細支氣管周圍肺實質(zhì)。近來認為RBILD/DIP可能是同一疾病的不同結(jié)果,因為這二種改變并沒有明確的組織學(xué)上區(qū)別,而且表現(xiàn)和病程相似。另外Carrington等17報告的DIP中90%以及所有報告的RBILD均為吸煙者,提示其發(fā)病機制上的共性。從解剖學(xué)角度看RBILD這一名詞比DIP更好,而且能強調(diào)吸煙及其他環(huán)境

8、暴露因素的作用。所以應(yīng)考慮拋棄DIP而代之以RBILD。3.AIP：AIP病理改變可分為急性期(亦稱滲出期)和機化期(亦稱增殖期)18。前者的病理特點為肺泡上皮乃至上皮基底膜的損傷,炎性細胞進入肺泡腔內(nèi),在受損的肺泡壁上可見型肺泡上皮細胞再生并替代I型肺泡上皮，可見灶狀分布的由脫落的上皮細胞和纖維蛋白所構(gòu)成的透明膜充填在肺泡腔內(nèi)8，另可見肺泡隔的水腫和肺泡腔內(nèi)出血。此期在肺泡腔內(nèi)逐漸可見纖維母細胞成份,進而導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)纖維化。機化期特點是肺泡腔內(nèi)及肺泡隔內(nèi)呈現(xiàn)纖維化并有顯著的肺泡隔增厚。但有別于其它間質(zhì)性肺炎的是其纖維化是“活動的”,即主要由增生的纖維母細胞和肌纖維母細胞組成,伴有輕度膠原沉積

9、2，3。此外還有細支氣管鱗狀上皮化生和小動脈血栓。從病理上看AIP與ARDS機化期的病理改變相同。4.NSIP：NSIP是近年來提出的新概念7,起初包羅那些難以分類的間質(zhì)性肺炎,隨后不斷加以摒出,逐漸演變?yōu)楠毩⒌呐R床病理概念。雖然NSIP的病因不清,但可能與下列情況相關(guān)：某些潛在的結(jié)締組織疾病、某些藥物反應(yīng)、有機粉塵的吸入、急性肺損傷的緩解期等,也可以見于BIP不典型的活檢區(qū)域。這種情形類似于BIP,即可以是很多病因的繼發(fā)表現(xiàn),又可以是“特發(fā)性”的4。所以應(yīng)十分強調(diào)結(jié)合臨床影像和病理資料來診斷NSIP。NSIP特點是肺泡壁內(nèi)出現(xiàn)不同程度的炎癥及纖維化,但缺乏診斷UIP、DIP或AIP的特異表現(xiàn)

10、,或表現(xiàn)為炎癥伴輕度纖維化,或表現(xiàn)為炎癥和纖維化的混合7。病變可以灶狀,間以未受波及的肺組織,但病變在時相上是均一的,這一點與UIP形成強烈對比。肺泡間隔內(nèi)由淋巴細胞和漿細胞混合構(gòu)成的慢性炎性細胞浸潤是NSIP的特征,且漿細胞通常很多,這種病變在細支氣管周圍的間質(zhì)更明顯。LIP應(yīng)列入鑒別診斷之列,但它不具備本病所見的由于細胞浸潤造成的明顯的結(jié)構(gòu)扭曲,而且漿細胞浸潤在NSIP更明顯。在NSIP,近50%病例可見腔內(nèi)機化病灶,即BOOP的特征表現(xiàn),但通常病灶小而不顯著,僅占整個病變10%以下;30%病例有片狀分布的肺泡腔內(nèi)炎性細胞聚積,這一點容易與DIP相區(qū)別,因為NSIP有其灶性分布和明顯的間質(zhì)

11、纖維化;1/4的NSIP可出現(xiàn)淋巴樣聚合體(aggregate)伴生發(fā)中心(所謂淋巴樣增生),這些病變散在分布,為數(shù)不多;罕見的還可見有形成不良呈灶性分布的非壞死性肉芽腫?，F(xiàn)將IPF各型的病理表現(xiàn)總結(jié)如表18表1IPF四亞組病理特點病理特點UIPDIP/RBILDAIPNSIP時相分布多變一致一致一致間質(zhì)炎癥少少少突出膠原沉積有,灶狀多變,彌漫(DIP)灶狀,輕微(RBILD)無或輕微多變,彌漫性纖維母細胞灶明顯無彌漫性偶見,彌漫或罕見BOOP無無無偶見,灶性鏡下蜂窩變有無無罕見肺泡腔內(nèi)巨噬偶見有,彌漫性(DIP)無偶見細胞聚集灶狀細支氣管周圍(RBILD)灶狀透明膜無無偶見、灶狀無二、IPF

12、臨床特點 IPF臨床表現(xiàn)上,UIP最常見,NSIP居第二位,而AIP和DIP相對少見。由于這些疾病治療和預(yù)后的顯著差異,從臨床角度區(qū)分UIP和DIP至關(guān)重要。以下簡述各型IPF的臨床表現(xiàn)。1.UIP主要發(fā)生于中年人,男/女21,罕見于兒童。起病過程隱襲主要表現(xiàn)為干咳、氣短,活動時更明顯。全身癥狀有發(fā)熱、疲倦、關(guān)節(jié)痛及體重下降。50%病人體檢發(fā)現(xiàn)杵狀指(趾),大多可聞及細小爆裂音(velcro?音)?？沙霈F(xiàn)很多項實驗室檢查異常,如ESR增快,ANA(+),冷球蛋白(+),RF(+)等。胸X線和CT可發(fā)現(xiàn)肺容積縮小,線狀、網(wǎng)狀陰影、磨玻璃樣改變及不同程度蜂窩變。上述病變在肺底明顯,也偶有影像學(xué)正常

13、的報告。肺呈中至重度限制性通氣功能障礙及彌散障礙。有些病人臨床可表現(xiàn)為在慢性進行性病變的基礎(chǔ)上突然加重類似于AIP的臨床表現(xiàn)。其病理改變也呈AIP所具有的彌漫性肺泡損害(DAD)的改變。UIP預(yù)后不良,死亡率59%70%,平均生存期2.86年。極少病人自然緩解或穩(wěn)定,多需治療。盡管只有10%20%病人可見到臨床效果,應(yīng)用皮質(zhì)激素仍是主要手段;有證據(jù)表明環(huán)磷酰胺/硫唑嘌呤也有一定效果,最近有報告秋水仙堿效果與激素相近。對治療無反應(yīng)的終末期病人可以考慮肺移植治療。2.DIP/RBILD男性發(fā)病是女性的2倍。主要癥狀是干咳和呼吸困難,通常隱襲起病。半數(shù)病人出現(xiàn)杵狀指(趾)。實驗室通常無特殊發(fā)現(xiàn)。肺生

14、理也表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙,彌散功能障礙,但不如UIP那么顯著。影像學(xué)上有1/4病人出現(xiàn)雙肺基底部模糊的、磨玻璃樣改變,早期曾認為是DIP的特征性改變;后也發(fā)現(xiàn)有線狀、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀間質(zhì)影像。與UIP不同,DIP通常不出現(xiàn)蜂窩變,即使高分辨CT(HRCT)上也不出現(xiàn)。在Carrington較大系列研究中,27.5%在平均生存12年后死亡,更有趣的是22%病人未經(jīng)治療而改善;在接受治療的病人中60%病人對皮質(zhì)激素治療有良好反應(yīng)4。RBILD發(fā)病平均年齡36歲,男性略多于女性,所有病人均是吸煙者,主要癥狀是咳嗽氣短。杵狀指(趾)相對少見。影像學(xué)上2/3出現(xiàn)網(wǎng)狀、網(wǎng)狀-結(jié)節(jié)影,未見磨玻璃影;胸部影像學(xué)

15、也可以正常。病情通常可以改善或穩(wěn)定;經(jīng)皮質(zhì)激素治療的少數(shù)病例收到明顯效果。3.AIP發(fā)病無明顯性別差異,平均發(fā)病年齡49歲,年齡從777歲病例均有報告。起病急劇,表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難,繼之很快進入呼吸衰竭,類似ARDS。多數(shù)病例AIP發(fā)病前有“感冒”樣表現(xiàn),半數(shù)病人有發(fā)燒。胸部影像學(xué)上表現(xiàn)為彌漫性,雙側(cè)網(wǎng)織、細結(jié)節(jié)及磨玻璃樣陰影。AIP治療上無特殊方法,可采用ARDS治療方法。AIP死亡率極高,如果除外尸檢診斷的AIP病例,死亡率可達50%88%(平均62%),平均生存期很短,多在12個月間死亡。4.NSIP主要發(fā)生于中年人,平均年齡49歲,NSIP可發(fā)生于兒童,男/女=11.4。主要臨床表現(xiàn)

16、咳嗽氣短,10%有發(fā)熱。影像學(xué)上表現(xiàn)為雙側(cè)間質(zhì)性浸潤影;雙肺斑片狀磨玻璃陰影是CT特征性所見。NSIP一般預(yù)后較好,Katzenstein和Fiorelli6研究中,11%死于本病,然而有45%完全恢復(fù),42%保持穩(wěn)定或改善。預(yù)后取決于病變范圍。綜合上述幾種IPF臨床特點總結(jié)如表28。表2IPF臨床特征比較特點UIPDIPRBILDAIPNSIP平均年齡(年)5742364949兒童發(fā)病無罕見無罕見偶見起病隱襲隱襲隱襲急劇急性或隱襲死亡率(%)682706211平均生存期56年12年12月17月對皮質(zhì)激素反應(yīng)差好好差好完全恢復(fù)可能性無有有有有 作者單位：陳佰義(沈陽中國醫(yī)科大學(xué)呼吸疾

17、病研究所110001)侯顯明(沈陽中國醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病研究所110001)于潤江(沈陽中國醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病研究所110001)參考文獻：1Liebow AA. Definition and classification of interstitial pneumonias in human pathology. Prog Respir Res, 1975,8:1-31.2Patchefsky AS,Israel HL, Hoch WS, et al. Desquamative interstitial pneumonia relationship to interstitial fibrosi

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