繁殖期殺菌藥物與快速抑菌藥物的聯(lián)合應用

1、中國藥師 2007年第 10卷第 2期 china Pha 瑚 acist 2007 , V01. 10No.2繁殖期殺菌藥與快速抑茵藥的聯(lián)合應用陽怡白兆平 (云南省第二人民醫(yī)院藥劑科昆明 650021) 關鍵詞殺茵藥；抑茵藥；聯(lián)合應用中圖分類號： 11978. 1 文獻標識碼： A 文章編號：1008-049X(2007)02-0171-02經典抗菌藥理論根據(jù)抗菌藥物的作用機制將其分為 4 大類，第一類為繁殖期殺菌藥，如青霉素類、頭孢菌素類、氨 曲南、亞胺培南 j 萬古霉素、磷霉素、利福霉素類、喹諾酮類 等；第二類為靜止期殺菌藥，如氨基糖苷類、多粘菌素類、桿 菌肽等；第三類為快速抑菌藥，如四

2、環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯 霉素、林可霉素類、硝基呋喃類等；第四類為慢速抑菌劑，如 磺胺類、卷曲霉素、紫霉素、環(huán)絲氨酸等。傳統(tǒng)的觀點認為， 上述各類抗菌藥物聯(lián)合應用時將產生不同的結果，通常第一 類與第二類、第二類與第三類、第三類與第四類合用可獲得 協(xié)同作用，第一類與第四類合用有時可產生累加作用，而第 一類與第三類合用時，由于快速抑菌劑可迅速阻斷細菌細胞 蛋白質的合成，使細菌基本上處于靜止狀態(tài)，有減弱繁殖期 殺菌藥活性的可能，因此這兩種抗菌藥物聯(lián)合應用是不合理 的。但是與此相關的確切報道很少，而且近年來國內外大量 的臨床研究結果卻與這種傳統(tǒng)的觀點不一致。繁殖期殺菌 藥與快速抑菌藥的合用是否都會出現(xiàn)拮

3、抗作用，不能一概而 論，原因如下。l 大環(huán)內酯類藥物能抑制銅綠假單胞菌的生物被膜的生 成。促進頭孢菌素類、喹諾酮類等繁殖期殺菌藥的滲透性而 起協(xié)同作用 銅綠假單胞菌為一條件致病菌，常發(fā)生于慢性阻塞性臃 疾病、支氣管擴張、肺癌和肺結核等全身或局部免疫力嚴重 下降的患者。由于銅綠假單胞菌能在細菌表面形成一層富 有粘性的、由糖蛋白所構成的生物被膜，它不僅可阻止和抑 制白細胞、巨噬細胞、抗體的侵入，而且阻止抗菌藥的侵入， 因而造成多重耐藥，久治不愈。生物被膜由單一或多種細菌 粘附于物體或組織表面增殖形成微定殖，并大量分泌胞外 多糖蛋白復合物，而形成一種結構復雜并具有一定功能的膜 狀結構。這種胞外多糖蛋

4、白復合物的主要成分為多糖藻酸 鹽，而大環(huán)內酯類抗菌藥能抑制藻酸鹽生物合成途徑中的二 磷酸甘露糖尿苷脫氫酶 （ 又稱藻酸鹽合成酶 ）的活性，減少 藻酸鹽的產生，并激活具有溶解藻酸鹽活性的精氨酸酶，發(fā) 揮抗藻酸鹽的作用，破壞生物被膜的生成，幫助藥物滲入菌 體內而起輔助治療作用。國外有研究表明大環(huán)內酯類抗生素對生物被膜可產生有效的抑制作用，2，而方向群等口 1在觀察阿奇霉素對生物被膜的抑制及對氟羅沙星的增效作用中發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素可有 效地抑制胞外多糖蛋白復合物的合成，且阿奇霉素能提高氟 羅沙星對生物被膜的滲透，從而增強其對生物被膜上的銅綠 假單胞菌的抑制活性。徐志豪等 H0則研究發(fā)現(xiàn)紅霉素分別 與頭孢

5、他啶、左氧氟沙星聯(lián)合使用時，紅霉素可降低后兩者 的最低抑菌濃度 (MIC) ，對生物被膜型銅綠假單胞菌有協(xié)同 抗菌活性。這些研究結果說明大環(huán)內酯類快速抑菌藥可通 過抑制細菌胞外多糖蛋白復合物的產生，增強頭孢菌素類、 喹諾酮類繁殖期殺菌藥的滲透性而起協(xié)同作用。 2繁殖期殺菌藥和快速抑菌藥聯(lián)合使用產生的效果與藥物 劑量、給藥順序等因素有關 HIo， 各類抗菌藥物聯(lián)用所產生的作用受到很多因素的影響， 如生理、病理、細菌的菌種、菌株、藥物劑量和給藥順序等，會 出現(xiàn)與經典抗生素理論不一致的情況。報道中青霉素與四 環(huán)素、氯霉素產生的拮抗作用出現(xiàn)在青霉素對動物具有高度 但非完全保護性和四環(huán)素類的劑量小但仍具

6、有抑菌作用時 最為顯著，但當青霉素劑量達到對感染動物具有完全保護 性，或四環(huán)素的劑量低于抑菌有效劑量或高劑量而具有殺菌 活性，或青霉素先于四環(huán)素類給藥時，拮抗作用就不會發(fā)生。 而且臨床上在聯(lián)合使用這兩類抗菌藥物時，往往繁殖期殺菌 藥物的劑量用得較大，所以很少有拮抗作用出現(xiàn)。 3繁殖期殺菌藥和快速抑菌藥聯(lián)合使用可擴大抗菌譜 p- 內酰胺類抗菌藥通過抑制細菌細胞壁粘肽的合成，進而阻止粘肽鏈的交叉連結，使細菌無法形成堅韌的壁，使細 菌變成絲狀體和球狀體，并逐漸溶解、死亡而達到殺菌作用。 而大環(huán)內酯類抗菌藥通過作用于細菌等病原體70S系統(tǒng)中的核蛋白體50S亞單位，阻礙蛋白質的合成而起作用。因為 B.內

7、酰胺類抗菌藥不能治療非典型病原體，如支原體、衣原 體、軍團菌的感染，而近年來開發(fā)的新型大環(huán)內酯類藥物如 克拉霉素、阿奇霉素等，具有很強的細胞內穿透作用，對細菌 生物被膜及非典型病原體有殺滅作用。且近年來肺炎病原 體中非典型病原體特別是衣原體有增多的趨勢，在美國胸科 學會2001年修訂的成人社區(qū)獲得性肺炎處理指南中特 別指出這一跡象，認為在社區(qū)獲得性肺炎的經驗性抗生素治 療中對此必須充分考慮，也就更加突出了B內酰胺類與大環(huán)內酯類抗菌藥聯(lián)合應用的重要性 ?。此外，在國家衛(wèi)生部、中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部頒布的抗菌藥物臨床應用指導原則。和中華醫(yī)學會呼吸病學分 會制訂的社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(草案) 19 3中，對社區(qū)獲得性肺炎的經驗