未折疊蛋白反應(yīng)0001

1、未折疊蛋白反應(yīng)：從應(yīng)激通路到穩(wěn)定調(diào)節(jié)Peter Walter and David Ron 細(xì)胞分泌或展示在起表面的大多蛋白質(zhì)進入它們折疊組裝的場所內(nèi)質(zhì)網(wǎng)， 只有合 適的組裝蛋白質(zhì)才能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進入細(xì)胞表面。 細(xì)胞會根據(jù)需要來調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)部 蛋白質(zhì)組裝能力， 從而確保蛋白質(zhì)折疊的精確性。 分泌蛋白或膜蛋白在它們被分 派到內(nèi)膜系統(tǒng)其他細(xì)胞器、 分泌到細(xì)胞表面、 或釋放到胞外之前都在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi) 折疊、成熟。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過激活包內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來反應(yīng)腔內(nèi)未折疊蛋白的壓力， 這統(tǒng) 稱為未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。而且，至少三種明顯不同的 UPR通路來調(diào)節(jié)各種 不同基因的表達(dá)使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保持穩(wěn)態(tài)或當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激得不到消除時

2、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 最近研究進展給UPR的復(fù)雜機制及其在各種疾病中扮演的角色帶來了一線光明。泌蛋白或膜蛋白在它們被分派到內(nèi)膜系統(tǒng)其他細(xì)胞器、分泌到細(xì)胞表面、或釋放到胞外之前都在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)折疊、成熟。UPR, 種保守系統(tǒng)發(fā)生信號路徑， 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的檢測器， 檢測折疊能力的不足并， 感知錯誤折疊的脅迫 ， 從而根據(jù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀態(tài)來交流信息來調(diào)控振和基因表達(dá)。UPR的激活是通過對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表達(dá)的調(diào)節(jié)，用新合成的蛋白質(zhì)折疊基質(zhì)填充來滿 足需要。這種長期大范圍轉(zhuǎn)錄調(diào)控伴隨著進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)流量瞬間減少。 這 樣UPR建立并維持的穩(wěn)態(tài)的無數(shù)其他循環(huán)的一個范例。 復(fù)雜的細(xì)胞器安排發(fā)生元件的分子水平上得到闡明時，細(xì)胞生

3、物學(xué) 進展才能完 美體現(xiàn)。UPR就是其中一個例子，他詳細(xì)表述的分子機制說明了一個真核細(xì)胞調(diào) 控器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的能力。令人感到意外的是，由于這些機制的激增，關(guān)于UPR是如何與細(xì)胞生理雜亂的各方面協(xié)調(diào)并維持穩(wěn)態(tài)的，這方面的發(fā)現(xiàn)的大門被打開了。 事實上，真核細(xì)胞所有用來與環(huán)境驚醒信息交流的蛋白都在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝。 它們傳 出傳入的信息決定了器官的健康， 比如傳遞細(xì)胞分裂、 成熟、分化或死亡的信號。 一個閾值來保證各部分組裝的精確性， 離開了這些質(zhì)量控制集體就會陷入混亂局 面。ER的基本功能就是運用對蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制，使得只有經(jīng)過正確折疊的蛋 白質(zhì)才能裝入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡被運網(wǎng)細(xì)胞表面。錯誤折疊蛋白滯留在ER內(nèi)部，被

4、排到細(xì)胞液后被蛋白酶體降解，這個過程成為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解（ ERAD）。 ERAD 在不能引起UPR的細(xì)胞中是必須的，這也體現(xiàn)了多臺不能回到他原來的狀態(tài)的 重要性。UPR的延長意味著ER應(yīng)激沒有得到緩和，穩(wěn)態(tài)沒有得到恢復(fù)，這關(guān)聯(lián)細(xì)胞的生 死。同時也說明， 保證凋亡可能涉及防止機體退化， 劣種細(xì)胞缺乏保證精確的信 號組分。生死抉擇基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能否得到及時緩和，這也很好的解釋了 UPR 在各種人類疾病中重要角色。如果細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡，殺死細(xì)胞對整體有利，UPR會是促使細(xì)胞凋亡的執(zhí)行者， 或是防治壞死細(xì)胞傷害機體的衛(wèi)兵。 蛋白質(zhì)錯誤折疊 造成的疾病種類有：視網(wǎng)膜炎， （一種視網(wǎng)膜發(fā)育過程中突變的視紫

5、紅質(zhì)折疊導(dǎo) 致的視網(wǎng)膜惡化的遺傳病，另外一個例子是二型糖尿病，胰島B細(xì)胞因為胰島素 產(chǎn)量過度要求而妥協(xié)。第二大類型涉及病毒感染，利用UPR來增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝能力來滿足病毒的復(fù)制。相似的，有一種類型的癌癥，尤其是分泌細(xì)胞的癌變， 如多發(fā)性骨髓瘤利用UPR的細(xì)胞保護功能來滿足自身增殖的需要。基于UPR活性結(jié)果分歧是否存在一個操作來治療性的干預(yù)UPR還不清楚。所以發(fā)展UPR的信號傳導(dǎo)分子機制的精確理解，并且研制有選擇的調(diào)節(jié)通路步驟顯得尤為重要。三種UPR信號傳導(dǎo)器UPR主要的三種通路已被證明。所有通路格子新號傳到通路平行進行。 各通路根 據(jù)一組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜跨膜信號轉(zhuǎn)道蛋白來命名：IRE1抑制物阻抗性酯酶）

6、、PERK雙鍵 RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶）、ATF6活性轉(zhuǎn)錄因子6）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上三種起信 號轉(zhuǎn)傳導(dǎo)作用的跨膜蛋白。IRE1通路存在低等生物中最為保守的通路。 伴隨進化 多細(xì)胞生物中才有了 PERK和ATF6通路。不同的細(xì)胞類型中UPR有不同的體現(xiàn)。 而且多重多樣的基因編碼ATF6家族蛋白，不如動物細(xì)胞中兩類IRE1同源，暗示 細(xì)胞類型的分化仍舊不得解。 無論那種通路的激活都會導(dǎo)致 b-ZIP 轉(zhuǎn)錄因子的產(chǎn) 生，單獨作用或相互合作來激活靶基因。ATF6是最初被合成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜跨膜蛋白，是能夠大量內(nèi)質(zhì)網(wǎng)域的轉(zhuǎn)錄因子。未 折疊蛋白一旦累積，ATF6就被裝入運輸囊泡，被運往高爾基體。在高爾基體AT

7、F6 被兩個蛋白酶S1P和S2P水解，自由的N末端進入細(xì)胞核并激活 UPR靶基因。 ATF6靶基因重要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊有關(guān)。例如，Bip（熱休克蛋白家族的一員）。蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 94（ GRP94;Hso9（家族的一員）。 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白是哺乳動物控制固醇生物合成的轉(zhuǎn)錄因子ATF6用和SREP相同的酶。然而，SREP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)部調(diào)控機制很好理解，ATF6如何應(yīng)答ER應(yīng)激 的機制就鮮為人知了。它的 ER腔內(nèi)沒有顯示與其他蛋白的同源性。 ATF6和BIP 有關(guān)聯(lián)，BIP在ER應(yīng)激中的作用有助于UPR的激活。ATF6在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)包含分子二硫鍵的連接,ER內(nèi)環(huán)境氧化

8、還原感受器的作用。UPR的第二個信號通路是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白 PERK介導(dǎo)的。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，PERK 形成同源二聚體并且自身磷酸化，普通翻譯起始因子的a亞基eIF2a，間接抑制eIF2a，并抑制mRNA的翻譯。從而，eIF2被限制，一些包含開放5端的開放閱 讀框mRNA卻被翻譯。其中就有編碼 ATF4的。兩個重要靶基因 ATF4驅(qū)動的是 CHOP和是一個控制編碼誘導(dǎo)凋亡基因的轉(zhuǎn)錄因子。UPR的PERK通路試試強有力 的保護性信號通路又能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 此二元物極可能在 eIF2 a 磷酸化水平時表 達(dá)，對其進行磷酸化處理的結(jié)果就是例證。GADD34編碼一個PERK誘導(dǎo)元件磷 酸化蛋白PPIC抵抗

9、PERK通過去磷酸化選擇性的抑制 GADD34-PP1C復(fù)雜化，通 過小分子對GADD34的刪除來保護細(xì)胞應(yīng)對ERS通過延長低水平磷酸化。如果 GADD34受到危害基本被刪除，這一致命結(jié)果有磷酸化造成，可見穩(wěn)定的重要性。UPR 的第三條通路因存在于酵母中而得名， 是研究的最為清楚的一個通路。 IRE1 是生物功能跨膜蛋白，具有核酸酶活性，它用獨特機制拼接mRNA傳遞UPR信號。隨著之后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的寡聚化造成構(gòu)想的改變，IRE1在兩個特殊位點切除一 段基因來編碼相應(yīng)的UPR轉(zhuǎn)錄因子，稱為XBP1（X-BOX吉合蛋白1）。剩余的外顯 子被連接在一起（存在于酵母中的 RNA 連接酶，一種或多種未見于

10、哺乳動物細(xì) 胞中的酶）轉(zhuǎn)為一個拼接好的 mRNA可用于有活性的轉(zhuǎn)錄因子（XBP1s有標(biāo)記物 提示它是拼接后的RNA產(chǎn)物）酵母中，IRE1協(xié)助UPR基因的表達(dá)，然而在動物細(xì) 胞中，誘導(dǎo)UPR轉(zhuǎn)錄因子間有冗余。盡管如此，XBP1S在知道脂類生物合成酶方 面的扮演著重要角色。對 IRE1 激活的分子機制的深入研究結(jié)構(gòu)和生物物理實驗提供了 IRE1激活的地詳細(xì)視圖。RNA核酸酶激活過程：從 無活性單體組裝成緊密連接的二聚體進一步折疊成高度有序的低聚體。 在激活過 程中IRE1自身磷酸化，IRE1單體間 頭對頭相互作用，這樣中符合有助于激活反 相磷酸化，但是二聚體 RNA核酸酶位點不組裝狀態(tài)。IRE1單

11、體反響磷酸化為寡 聚體可能仍在繼續(xù)。IRE1激活新歡的磷酸化作用及其他蛋白激酶， 增進核酸酶與 其激酶位點的結(jié)合。然而，IRE1的磷酸化狀態(tài)可能會以其他方式改變活性。IRE1 低聚物結(jié)構(gòu)部分磷酸鹽形式穩(wěn)定鹽橋連接單體，表明磷酸化在 IRE1 激活中很重要。PERK及其他激酶通常傳遞信號不通過磷酸化反應(yīng)，IRE1的激酶活性可能被 完全繞過去。酵母中，沒有 IRE1 蛋白激酶活性的突變體，在未折疊蛋白反應(yīng)累 積時，保持寡聚體狀態(tài)仍能夠拼接 RNA并介導(dǎo)mRNA拼接，雖然程度有些減弱。 令人驚訝的是，這些突變體在關(guān)閉的延遲剪接反應(yīng)后應(yīng)對 ER應(yīng)激。未能正確地滅 活I(lǐng)RE1不當(dāng)延長UPR信號，降低細(xì)胞

12、UPR引起的條件下生存。因此，自身磷酸化 是一個關(guān)鍵的特性UPR自我平衡的反饋循環(huán)。早些添加磷酸鹽有助于穩(wěn)定IRE1寡聚物形式和為進一步激活配體開放結(jié)合位點 。磷酸鹽晚些 加入的可能使低聚 物受到破壞 ,也許只是簡單在低聚物之間建立電荷斥力或是因為其他因素提供結(jié) 合位點幫助低聚物的解體 。這種機制可能促進，向磷酸化的 IRE1 之間的嵌入到 激活的低聚物和過度磷酸化而解體，這兩者的之間的一個動態(tài)平衡。有越來越多的證據(jù)表明使IRE1激活的閾值綜合可以通過各種方式調(diào)解。例如，結(jié) 合到 IRE1 的激酶位點上的小分子可以被不同的催化劑抑制或激活。這些化合物 的綁定被認(rèn)為保守的蛋白激酶：在兩個構(gòu)想狀態(tài)

13、之間的轉(zhuǎn)換 “aCelix和“aCieliXo “在第一個構(gòu)象 ,IRE1 傾向于二聚體化并被激活第二種構(gòu)想中傾向于抑制激活的。 因此IRE1的激酶域作為一個包含有配體的構(gòu)象模塊，可以調(diào)節(jié)激活閾值。這為 IRE1 提供了一種由核苷酸調(diào)節(jié)的方法 （或者其他涉及核苷酸結(jié)合域的代謝分子 ）o 通過寡聚化和激活反應(yīng)的調(diào)節(jié)在酵母IRE1在低聚物界面上有第二配體結(jié)合位點， 到目前為止 ,只見于體外。IRE1與底物的相互作用目前的研究把注意力放在由IRE1靶向XBPIMrna勺作用機制。在芽殖酵母中， HACImRNA酵母中的XBP1同源物）在其必須的且能足夠集中激活的IRE的3非翻 譯區(qū)包含一個目標(biāo)信號。

14、相反，在哺乳動物細(xì)胞中，XBP1i相比之下，哺乳動物的XBP1u是由未經(jīng)剪切的XBP1mRNA羽譯過來的蛋白質(zhì)，在c端包含有疏水多肽段， 可以作為將XBP1u轉(zhuǎn)化多核糖體帶到膜表面的信號序列。植物細(xì)胞中的 bZIP6（是 XBP的同源物，也是尤為間接的mRNA翻譯而來，且 靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜成為其內(nèi)嵌 蛋白膜。這兩種情況下 ,拼接改變的是開放閱讀框疏水的目標(biāo)序列沒有被翻譯,致使產(chǎn)生可溶性的轉(zhuǎn)錄因子。因此，bZIP6（和ATF之間存在有趣的相似之處都是 mRNA拼接或蛋白質(zhì)水解使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白感應(yīng)到并引發(fā)UP皈應(yīng)產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子。酵母IRE的細(xì)胞質(zhì)激酶/核糖核酸酶域表現(xiàn)出很大活性，動力學(xué)角度說明兩個或

15、更多IRE份子只有組裝才能表現(xiàn)完全的酶活性。熒光標(biāo)記 IRE融合蛋白的 寡聚化在光學(xué)顯微鏡下是可見的，當(dāng)UPR被激活動態(tài)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的離散點集聚 直到允許熒光團之間熒光能量傳遞的接近程度。一個基于活性的寡聚體的IRE1蛋白質(zhì)作用面的晶體結(jié)構(gòu)模型，當(dāng)IRE二聚體堆疊在一個低聚物時形成，并穩(wěn)固核 糖核酸酶活性部位 ,提供一個直觀的說明了聚合反應(yīng)和酶的激活可能是耦合的。因為它的互作特性，IRE核糖核酸酶激活性會突然達(dá)到臨界閾值濃度， IRE1的胞 質(zhì)模塊，有一種類似開關(guān)屬性。在細(xì)胞內(nèi)，許多IRE模塊產(chǎn)生的信號，這樣的二進 制輸出會累積成能體現(xiàn)輸出信號的強度的反應(yīng)這對穩(wěn)態(tài)的維持是非常有用的。 只 要將

16、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)多個位置上的信號進行集成， 這種綜合信號就會發(fā)生， 可以隨時有效 的清點激活的IRE1集群的個數(shù)。UPR激活過程中未折疊蛋白感受和選擇模塊為了感受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白，UPR信號蛋白一定和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔感應(yīng)域相互作用。 然而所有蛋白都以未折疊狀態(tài)進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。所以，IRE1 PERKffi ATF6被激活的 閾值一定要協(xié)調(diào)。早期研究表明，IRE1和PERK都以單體的非激活形式與BIP結(jié) 合，未折疊蛋白競爭性與 BIP結(jié)合，BIP更傾向于與腔域分離，使IRE1和PERK 自發(fā)低聚化。然而隨后對酵母的研究顯示，不能結(jié)合 Bip 的突變體去可以有效激 活UPR意味著IRE1可以不依賴Bip而獨立發(fā)揮調(diào)

17、控作用。另有模型表明，IRE1 以激活配體的形式見解和未折疊蛋白結(jié)合。 包含為了平衡而留有凹槽的酵母 IRE1 腔域支持直接結(jié)合的模型。IRE1結(jié)合未折疊蛋白擴大縮氨酸引發(fā)IRE1腔域的低 聚化，最近的這一證據(jù)更好地支持了間接作用的觀點。哺乳動物的IRE1腔 域以一種閉合結(jié)合凹槽， 其晶體結(jié)構(gòu)說明凹槽的開閉引發(fā)結(jié)構(gòu)的改變， 從而引起 IRE1 的激活。不是提供UPR激活開關(guān)，IRE1腔域與Bip的相互作用可能扮演著作為單 體間的緩沖這一微妙的角色。因此，穩(wěn)定在一個適當(dāng)水平使 IRE1 單體集中直到 能夠被未折疊蛋白配體的結(jié)合，盡管未折疊蛋白識別通常被認(rèn)為是UPR的激活的，第一個模塊越來越多證據(jù)

18、說明腔域并不能控制 IRE1 的激活。奇怪的是，在 脂類的合成過程中將腔域刪除或用亮氨酸拉鏈替換后，IRE1仍可被誘導(dǎo)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 膜環(huán)境一旦紊亂，人造二聚體可為 IRE1 的二聚體化提供基板。相似的，如果內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)腔中只有少數(shù)幾個氨基酸的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)尾部錨定蛋白，ATF6（而不是IRE1選擇性的被激活。區(qū)別于未折疊蛋白引起的 UPR由激活元件引起的轉(zhuǎn)錄很穩(wěn)定，這也強化了個別 UPR分支更好的激活改變反應(yīng)這一概念。 另一個例子是，在B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞 的過程中。IRE1信號傳遞可能并不依賴與ER腔對未折疊蛋白的感應(yīng)。由于漿細(xì) 胞要分泌大量免疫物質(zhì)，ER的作用被放大，因此這個發(fā)展的趨向?qū)?XBPIs的表 達(dá)

19、使很必須的。意外的是，UPR感應(yīng)早與可測量的免疫蛋白的表達(dá)，表明這種情 況下，IRE1的激活可能被一種開關(guān)驅(qū)動而不是分泌通路的 ER超負(fù)荷。的確，突 變B細(xì)胞不產(chǎn)生免疫蛋白除非誘導(dǎo)IRE1來應(yīng)對分化信號，這個例子中，UOR作 為一個模型，細(xì)胞有刀開關(guān)可能并不是起源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔， 相反，傳統(tǒng)的激活模塊， ER內(nèi)狀態(tài)反應(yīng)。非傳統(tǒng)的UPR調(diào)節(jié)由IRE1介導(dǎo)的對XBPImRNAi拼接非常特殊。在出芽酵母中同源物 HAC1 mRNA 的是唯一可識別IRE1的底物，在動物細(xì)胞中除了 XBPImRNA在沒有其他mRNA可 以依賴IRE1進行拼接。極為特別的mRNA與IRE1接觸方式與可以把RNA切割成 多樣形

20、式的并行模式截然不同。叫做 RIDD調(diào)節(jié)依賴IRE1的衰減）的通路，在動 物細(xì)胞中派往ER的mRNA降解，可能起到限制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白流量的作用，延長的 UPR感應(yīng)后未折疊蛋白進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。人們通常認(rèn)為，mRNA首先在XBPImRNA中保護較好的拼接位點上被核苷酸酶切割，而不是展示一個可識別的共有序列， 因此極可能退化。 自由的末端的產(chǎn)生為細(xì)胞質(zhì)分泌物的被外切核酸酶的降解。 通 過去偶聯(lián)小分子 XBPImRNA來自于RIDD的拼接，提出了一個可能那就是，IRE1 如何在混雜和明確的模塊切割間轉(zhuǎn)換。有一種可能性是，本質(zhì)上 IRE1 有兩種不 同的狀態(tài)，而被束縛它的激酶域和配體掌控。另外一種假設(shè)是，IR

21、E1的混合模塊 更簡單的反映了 RNA酶激活的等級，即潛在的ER應(yīng)激的強度及持續(xù)時間的反應(yīng)， 估計是有高度有序組裝的二聚體介導(dǎo)的， 多重的結(jié)合位點來滿足提高活性的要求。 RIDD和轉(zhuǎn)化抑制應(yīng)對由PERK誘導(dǎo)elF2a磷酸化而發(fā)生的RIDD和翻譯抑制在減少 進入ER的蛋白流量方面有相似的結(jié)果。這兩者都是受到精確調(diào)控的，因為過度 的激活對細(xì)胞的生存是不利的。 減少蛋白質(zhì)進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負(fù)荷必須與維持足夠的 蛋白折疊需要和其他在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝必要蛋白質(zhì)保持平衡。的確, 如果我們考慮到這兩個元件都準(zhǔn)備發(fā)揮局部防止:RIDD目標(biāo)被集群的IRE1激活，而磷酸化可能目 標(biāo)是被PERK激活的eIF2a分子0 RIDD

22、與 eIF2a磷酸化之間的相似之處可能更多。我們推測 ,在正常細(xì)胞生長條件 ,ER 內(nèi)折疊的能力和需求的細(xì)微的波動可能被限 制在確定的范圍內(nèi)而不是影響整個細(xì)胞器,PERK和RIDD的局部激活可能在允許 空間內(nèi)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。 這與受三條通路影響綜合細(xì)胞內(nèi)各種信號而激活轉(zhuǎn)錄程序的 全局控制形成對照。 總的來說，基因表達(dá)的改變造成他們的行動反過來又影響細(xì) 胞。持續(xù)的ER應(yīng)激的后果做出是否凋亡的抉擇時，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng) UPR細(xì)胞整體范圍內(nèi)信號的整合尤為重要。 是否存在單一或多個機制在ERS時誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡還不清楚。較為引起關(guān)注的說法 是，三個UPR通路提供相反的信號，而 ERS為得到緩和時，較為及時的感應(yīng)改 變

23、保護性的存活還是凋亡之間的平衡。例如，當(dāng)ERS延續(xù)時IRE1信號變得很微弱，同樣的，PERK通過誘導(dǎo)GADD34的表達(dá)來弱化自身的作用。這樣兩個通路 都包含自帶的定時器極可能有助于生存和凋亡的選擇。因為UPR的組成部分：IRE1、XBP1 PERK和ATF6他們自身又受到UPR轉(zhuǎn)錄調(diào)控，調(diào)控機制的復(fù)雜性 和解密其機制的挑戰(zhàn)性更加增強。而且，細(xì)胞凋亡是慢性ERS的唯一可能結(jié)果。對大量分泌膠原蛋白的軟骨細(xì)胞的研究， 顯示從分泌細(xì)胞去分化可能對應(yīng)對適應(yīng) ERS很重要。這說明慢性ERS致病特征可能不只在細(xì)胞凋亡水平更有可能在改變 細(xì)胞功能時表現(xiàn)出來。結(jié)論在ER中的蛋白質(zhì)折疊過程中，UPR扮演者保護細(xì)胞

24、抵抗傷害的角色。各種機制 共同起作用， 細(xì)胞要小心的平衡各方面的作用， 使細(xì)胞免受蛋白毒性同時提供足 夠的蛋白合成來維持健康。 盡管在該領(lǐng)域已經(jīng)取得了巨大進展， 很多基本原理還 不得而解，UPR在人類疾病中的潛在影響使得以治療性干預(yù)為目標(biāo)的UPR信號的闡明大有希望。ER stressTrwitKri phonalIrk；怙血警in ER praHeiri 掃訥 ng capacitytn ERpwtein racing LATF5PERK IHE1圖.信號網(wǎng)絡(luò)中心元件的簡單線路圖。ERS1活應(yīng)激感受器ATF6 IRE1和PERK呈現(xiàn)了 UPR 三個分支。對每個感受器的激活都會產(chǎn)生相應(yīng) 的轉(zhuǎn)錄因

25、子（ATF6N,XBP1和 ATF4）來增強 ER內(nèi)蛋白折疊的能力。IRE1（通過RIDD）和PERK通過eIF2的磷酸化）都會降低進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 的蛋白流量。兩者作用的結(jié)果都是應(yīng)對 ERS的 反饋循環(huán)。如果細(xì)胞不能回復(fù)穩(wěn)態(tài)而是延長 ERS （被計時器記錄）細(xì)胞就會凋亡。UPHjt */ MCADOMRedoK enrpTTr&s Cel defiAATF6LAiMded prec-immmnxbp y u_ ridp&ermArrlHwidstfvl mapnnsAio+op圖.激活的預(yù)測模型。圖中描述了多個IRE1細(xì)胞腔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)感應(yīng)壓力區(qū)域（A）的多個結(jié)構(gòu)和IRE1胞質(zhì)激酶 以及

26、核糖核酸酶域、（C）,對應(yīng)由IRE1可能被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔積累的未折疊蛋白質(zhì)激活一個假設(shè)序列 （B） °IRE1 原要未解決 細(xì)胞題的平面到勺構(gòu)建。因此阻止進一步寡聚化.（從0）。針對形成一信號傳導(dǎo)感受器家族于一個AT閉的多肽槽, ，蛋白質(zhì)綁定bZIP 酶域的相互反5）。折折疊1m2S.34在轉(zhuǎn)3.質(zhì)的！疊可定的 IRE1激其他。卩分都A!的活性J. Cll酒酵母8）2和哺乳動物細(xì)胞（HEK293）。1氨酸催化劑用紅色所示）在IRE1背靠背再組裝成 ？ 一中顯示3P23、2RIO和3FBV.（D）激活的，低聚物的5ire6、g我們們怎么才胃能使. RevUPFC三個通路1中的靶基因分布合理

27、化？朝著專門化方向的進化趨 勢是什么？RIDD和PERK介導(dǎo)的反應(yīng)水平的調(diào)控受空間的限制嗎？ 什么機制可以詳細(xì)的區(qū)分IRE1介導(dǎo)的RNA拼接和RIDD?有沒有一個治療窗口可以通過對UPR的操作來治療人類疾??？8、9、10、IRE1, PERK, and ATF是如何感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的反常的？6. M. H. Smith, H. L. Ploegh, J. S. Weissman, Science 334,1086 (2011).7. K. J. Travers et al ., Cell 101, 249 (2000).8. I. Tabas, D. Ron, Nat. Cell Biol. 13

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29、i, J. Biochem. 146, 743 (2009).15. A. J. Schindler, R. Schekman, Proc. Natl. Acad. Sci. 17775 (2009).16. K. Haze, H. Yoshida, H. Yanagi, T. Yura, K. Mori, Mol. Biol. Cell 10, 3787 (1999).17. J. Ye et al., Mol. Cell 6, 1355 (2000).18. M. S. Brown, J. L. Goldstein, Proc. Natl. Acad. Sci. 11041 (1999).19. S. J. Marciniak et al ., G