尼莫地平片說明書 尼莫地平片說明書

1、核準(zhǔn)日期: 修改日期:尼莫地平片說明書 請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用?！舅幤访Q藥品名稱】通用名稱:尼莫地平片商品名稱:尼膜同®,Nimotop ® 英文名稱:Nimodipine Tablets 漢語拼音:Nimodiping Pian 【成份成份】 化學(xué)名稱:2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙基-(1-甲乙基酯 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C 21H 26N 2O 7 分子量:418.45【性狀性狀】黃色薄膜衣片?！具m應(yīng)癥適應(yīng)癥】1. 作為尼莫地平注射液預(yù)先使用后的繼續(xù)治療,可預(yù)防和治療由于

2、動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷。2. 治療老年性腦功能障礙,例如:記憶力減退,定向力和注意力障礙和情緒波動。治療前,應(yīng)確定這些癥狀不是由需要特殊治療的潛在疾病引起的?！疽?guī)格規(guī)格】30mg【用法用量用法用量】動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血:除非特殊處方,否則推薦采用下述用法用量:使用尼莫地平注射液治療5-14天,繼以尼莫地平片,每次60mg (2片,每日6次,服用7天。少量水送服完整片劑,與飯時無關(guān)。連續(xù)服藥間隔不少于4小時。發(fā)生不良反應(yīng)的患者,應(yīng)減量或中斷治療。嚴(yán)重的肝功能不良,尤其是肝硬化,由于首過效應(yīng)的降低和代謝清除率的下降,導(dǎo)致尼莫地平生物利用度的升

3、高,療效和副作用尤其是血壓下降就會更明顯。在這種情況下,根據(jù)血壓情況適當(dāng)減量,如有必要,也應(yīng)考慮中斷治療。老年性腦功能障礙老年性腦功能障礙:除非特殊處方,推薦劑量為每次30mg(一次1片,每日3次。少量水送服完整片劑,與飯時無關(guān)?？诜崮仄狡瑪?shù)月后,必須重新評價是否仍存在治療的適應(yīng)癥?！静涣挤磻?yīng)不良反應(yīng)】作為尼莫地平注射液預(yù)先使用后的繼續(xù)治療作為尼莫地平注射液預(yù)先使用后的繼續(xù)治療,預(yù)防和治療由于動脈瘤性預(yù)防和治療由于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷:按按類類的類率CIOMS III (安安劑-對按對對:尼莫地平;安安劑 N = 703 N =;無對按對對:尼

4、莫地平;截截截年月日692 N = 2496 2005831,基于臨床對對的藥物不良反應(yīng)如下:臨床描述10%>常見常見常見1% 1%>少見少見少見0.1% 0.1%>罕見罕見罕見0.01% 非常罕見<0.01% 血液和淋巴系統(tǒng)血細(xì)胞數(shù)量改變血小板減少癥免疫系統(tǒng)急性超敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 皮疹神經(jīng)系統(tǒng)非特異性的腦血管癥狀頭痛心臟非特異性的心律失常心動過速心動過緩血管非特異性的心血管癥狀低血壓 血管擴(kuò)張胃腸道胃腸道癥狀惡心腸梗阻肝膽輕度截中度肝臟影響一過性肝酶升高用于用于治療老年性腦功能障礙治療老年性腦功能障礙治療老年性腦功能障礙:按按類類的類率CIOMS III (安安劑-對按

5、對對:尼莫地平 N = 1594;安安劑 N =1558;無對按對對:尼莫地平 N = 8049;截截截年 200510月20日,基于臨床對對的藥物不良反應(yīng)如下:“常見”項下不良反應(yīng)的發(fā)生類率低于2%。臨床描臨床描述述10%>常見常見1% 1%>少見少見少見0.1%0.1%>罕見罕見罕見0.01% 非常罕見<0.01% 免疫系統(tǒng)急性超敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 皮疹神經(jīng)系統(tǒng)非特異性的腦血管癥狀頭痛 眩暈非特異性的神經(jīng)癥狀頭暈運(yùn)動功能運(yùn)運(yùn) 震震心臟非特異性的心律失常心悸 心動過速血管非特異性的心血管癥狀低血壓 血管擴(kuò)張暈暈水腫胃腸道胃腸道癥狀便秘 腹瀉 腸胃脹氣【禁忌禁忌】1. 對本

6、品或本品中任何成份過敏者禁用。2. 尼莫地平與利福平聯(lián)合應(yīng)用會顯著降低尼莫地平的療效,因此尼莫地平禁截與利福平聯(lián)合應(yīng)用。3. 口服尼莫地平與抗癲癇藥苯巴比妥、苯妥英或卡馬西平聯(lián)合應(yīng)用顯著降低尼莫地平的療效,因此禁截聯(lián)合應(yīng)用。4. 用于治療老年性腦功能障礙時,對于肝功能嚴(yán)重不良的患者,特類是肝硬化患者,由于首過效應(yīng)和代謝清除率減少,可能使尼莫地平的生物利用度增加。因此肝功能嚴(yán)重不良的患者禁用(例如肝硬化?！咀⒁馐马椬⒁馐马棥?.使用本品治療老年性腦功能障礙時,患有多種疾病的老年患者,如伴有嚴(yán)重腎功能不全(腎小球?yàn)V過率小于20毫升/分鐘、嚴(yán)重的心功能不全時應(yīng)定期隨訪檢查。2.使用本品預(yù)防和治療由于

7、動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷時,雖然未顯示應(yīng)用尼莫地平與顱內(nèi)壓升高有關(guān),但推薦對于顱內(nèi)壓升高或腦水腫患者應(yīng)運(yùn)行密切的監(jiān)測。3.低血壓患者(收縮壓低于100毫米汞柱須慎用。4.使用本品可能出現(xiàn)的頭暈會影響操作(駕駛和使用機(jī)械的能力。5.嚴(yán)禁使用超過有效期的尼莫地平片。6.請放在兒童觸及不到的地方?！驹袐D及哺乳期婦女用藥孕婦及哺乳期婦女用藥】對于孕婦尚無足夠的對對。擬在妊娠期應(yīng)用本品時,必須依臨床的嚴(yán)重程度審慎權(quán)衡利弊。哺乳期哺乳期: 尼莫地平及其代謝物能運(yùn)入人類乳汁中,濃度與母體中血漿濃度的水平相同。建議哺乳期婦女應(yīng)用本品時避免喂哺嬰兒。體外受精體外受精: 個類體外受精

8、的案例中,鈣拮抗劑與精子頭部的可逆生化改變有關(guān),可能導(dǎo)致精子功能損害?！緝和盟巸和盟帯可袩o兒童用藥的安全性和有效性資料?！纠夏暧盟幚夏暧盟帯吭斠姟居梅ㄓ昧坑梅ㄓ昧俊??！舅幬锵嗷プ饔盟幬锵嗷プ饔谩?. 尼莫地平通過腸粘膜和肝臟的細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝消除。因此對細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物可能改變尼莫地平的首過效應(yīng)或清除率。 尼莫地平與下列細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時,應(yīng)監(jiān)測血壓,如有必要,應(yīng)考慮減少尼莫地平的服用劑量:大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如紅霉素例如紅霉素未運(yùn)行尼莫地平與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相互作用的對對。某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抑制

9、細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)。因此大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不能與尼莫地平合用。阿奇霉素雖在結(jié)構(gòu)上屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,但對細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)無抑制作用?？?HIV 蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑(例如例如利托那韋利托那韋利托那韋未運(yùn)行尼莫地平與抗-HIV 蛋白酶抑制劑相互作用的對對。此類藥物為細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)的強(qiáng)效抑制劑。因此合并應(yīng)用此類蛋白酶抑制劑可能使尼莫地平的血漿濃度顯著增加。吡咯類抗真菌藥吡咯類抗真菌藥(例如例如酮康唑酮康唑酮康唑未運(yùn)行尼莫地平與酮康唑相互作用的對對。吡咯類抗真菌藥對細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)有抑制作用,有報導(dǎo)其它二氫吡啶鈣拮抗劑與尼莫地平出現(xiàn)相互作用。因此,

10、此類藥物與口服尼莫地平合并用藥時,可能由于首過效應(yīng)減少使尼莫地平的生物利用度增加。奈法唑酮未運(yùn)行尼莫地平與奈法唑酮相互作用的對對。此抗抑郁藥是細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)的強(qiáng)效抑制劑。因此合并應(yīng)用奈法唑酮可能使尼莫地平的血漿濃度顯著增加。氟西汀合并應(yīng)用抗抑郁藥氟西汀可使尼莫地平的穩(wěn)態(tài)血漿濃度提高50%。氟西汀明顯減少,而其活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀不受影響?？斩?達(dá)福普汀根據(jù)鈣拮抗劑的用藥經(jīng)驗(yàn),奎奴普丁/達(dá)福普汀與尼莫地平聯(lián)合應(yīng)用可能使尼莫地平的血漿濃度增加。西咪替丁H2-拮抗劑西咪替丁與尼莫地平聯(lián)合應(yīng)用會增加尼莫地平的血漿濃度。丙戊酸抗驚暈藥丙戊酸與尼莫地平聯(lián)合應(yīng)用會增加尼莫地平的血漿濃度。

11、2. 去甲替林去甲替林與尼莫地平同時給藥,尼莫地平的血藥濃度稍有減少,而去甲替林的血漿濃度不受影響。3. 降壓藥物尼莫地平與降壓藥物合并應(yīng)用時可能增強(qiáng)降壓效果,例如: -利尿劑 -受體阻滯劑 -ACE 抑制劑A1-拮抗劑 其它鈣拮抗劑 -腎上腺素阻滯劑 PDE5 抑制劑 -甲基多巴 如果這種合并治療確實(shí)不可避免，則須對患者運(yùn)行密切監(jiān)測。 4. 疊氮胸苷（齊多夫定） 疊氮胸苷（齊多夫定） 試驗(yàn)猴同時應(yīng)用抗-HIV 的藥物疊氮胸苷輸液和尼莫地平注射液可導(dǎo)致疊氮胸苷的 AUC 顯著升高，但其分布容積與清除率顯著減低。 5. 西柚汁 西柚汁可抑制細(xì)胞色素 P450 3A4 系統(tǒng)，減少首過效應(yīng)或清除率，

12、故同時攝入西柚汁和 尼莫地平可導(dǎo)致血藥濃度增加，并延長尼莫地平的作用。 服用西柚汁后，血壓下降作用可能增強(qiáng)，此作用可持續(xù)截少 4 天。 因此應(yīng)用尼莫地平時應(yīng)避免攝入西柚汁。 藥物過量】 【 藥物過量 】 中毒癥狀 急性過量中毒的癥狀表現(xiàn)為明顯的血壓下降、心動過緩或心動過速、胃腸道不 適和惡心。 中毒的治療 一旦發(fā)現(xiàn)尼莫地平片急性過量，必須立即停藥。根據(jù)癥狀作出判斷，活性炭吸 附劑洗胃可作為一種搶救手段。如果有明顯的血壓下降，可靜脈給予多巴胺或去甲 腎上腺素。因無特效的解毒劑，對其他副作用的治療應(yīng)根據(jù)情況對癥處理。 藥理毒理】 【 藥理毒理 】 基于常規(guī)單劑量和多劑量的毒性、遺傳毒性、致癌性以及

13、男性、女性生殖力的臨 床前資料顯示，尼莫地平對人類無特殊危害。孕鼠每日給藥30 mg/kg，發(fā)現(xiàn)胎鼠生 長受抑制及體重降低現(xiàn)象。每日劑量達(dá)100 mg/kg時出現(xiàn)死胎。未觀察到致畸性。每 日劑量10 mg/kg，兔未發(fā)生死胎和致畸性。初生大鼠每日給藥10 mg/kg，初生大鼠發(fā) 生死亡和生長延遲。尚無后續(xù)對對運(yùn)一步證實(shí)上述結(jié)果。 1. 藥理作用 尼莫地平為鈣通道阻滯劑，它通過抑制鈣離子運(yùn)入細(xì)胞而抑制血管平滑肌細(xì)胞 的收縮。尼莫地平因具有較高的親脂性而易透過血腦屏障，從而對腦動脈有較強(qiáng)的 作用。 尼莫地平通過對與鈣通道有關(guān)的神經(jīng)元受體和腦血管受體的作用，保護(hù)神經(jīng)元 6 的功能，改善腦供血，增加腦

14、的缺血耐受力。另外的對對表明這種作用不會引起盜 血現(xiàn)象。臨床總體印象評分、個體功能障礙、行為觀察以及心理學(xué)測試都證實(shí)，尼 莫地平對其它類型癥狀也有良好的作用。 對急性腦血流障礙患者的對對表明，尼莫地平能擴(kuò)張腦血管和改善腦供血，且 對大腦既往損傷區(qū)灌流不足部位灌注量的增加通常高于正常區(qū)域。尼莫地平能明顯 地降低蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的缺血性神經(jīng)損傷及死亡率。 2. 毒性對對 遺傳毒性 Ames試驗(yàn)、微核和顯性致死試驗(yàn)均為陰性。 生殖毒性對對 雄性大鼠連續(xù)10周、雌性大鼠從交配前3周截懷孕第7日，每日服用尼莫地平 30mg/kg均未見對生殖的影響，該劑量為50kg體重患者每4小時服用尼莫地平60mg

15、的4倍。在喜馬拉雅家兔可觀察到尼莫地平有致畸作用。對家兔運(yùn)行的兩個同樣的實(shí) 驗(yàn)， 其中1個實(shí)驗(yàn)觀察到懷孕6-18日家兔每日灌胃給予1和10mg/kg尼莫地平可見胎兒 畸形和短尾的發(fā)生率明顯增加，但高劑量未見該現(xiàn)象。尼莫地平尚有胚胎毒性，懷 孕6-15日Long Events大鼠每日灌胃100mg/kg可出現(xiàn)吸收胎和生長緩慢。對大鼠運(yùn)行 的其他兩個實(shí)驗(yàn)對對可見從懷孕16日截處死（懷孕20日或產(chǎn)后21日）每日灌胃給予 30mg/kg尼莫地平，骨骼異常、短尾和死產(chǎn)高，但未見畸形。 致癌毒性對對 大鼠每日給予尼莫地平1800ppm（相當(dāng)于每日91-121mg/kg尼莫地平）可見給藥 組較對按組子宮和萊

16、迪希細(xì)胞腺癌發(fā)生增加，但兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且 較高的發(fā)生率正好在Wistar大鼠該類腫瘤發(fā)生率的范圍內(nèi)。91周小鼠對對中未見致 癌作用發(fā)生，但1800ppm長期組（相當(dāng)于每日546到774mg/kg）壽命縮短。 長期毒性 犬 每 日 口 服 尼 莫 地 平 ， 觀 察 一 年 ， 劑 量 每 日 2.5mg/kg 時 具 有 較 好 耐 受 性 ， 6.25mg/kg時，出現(xiàn)輕微的心肌血流紊亂導(dǎo)致的心電圖可逆改變，未見心臟及其它器 官的組織病理學(xué)改變。大鼠給藥最高劑量達(dá)到每日90mg/kg，觀察2年，具有較好耐 受性。 藥代動力學(xué)】 【 藥代動力學(xué) 】 1. 吸收 口服給藥幾乎完全吸

17、收，服藥10-15分鐘后能在血漿中檢測到原形及首過效應(yīng)代 謝產(chǎn)物。多次給藥(每次30毫克，每天三次，老年個體服藥0.6-1.6小時后血藥濃度達(dá) 峰值：Cmax為7.3-43.2ng/ml。單劑量30毫克和60毫克給藥在年輕受試者中平均血藥 濃度分類為16±8ng/ml和31±12ng/ml。在最高劑量90毫克以下，血藥濃度峰值和曲線 下面積與劑量增加成正比。 注射給藥的分布容積（Vss，二室模型）為0.9-1.6 I/kg體重?？偳宄剩ㄈ恚?7 0.6-1.9 I/h/kg。 2. 蛋白結(jié)合率及分布 尼莫地平與血漿蛋白結(jié)合率為97-99%。動物實(shí)驗(yàn)表明能通過胎盤屏障，

18、雖缺乏 人體試驗(yàn)資料，但分布可能與此類似。但未經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)。尼莫地平及其代謝產(chǎn)物在 大鼠乳汁中濃度比在母體血漿中高，藥物原型在人乳汁中濃度與母體血漿中相同。 口服或靜脈給藥在腦脊液中能檢測到的濃度為血漿中濃度的0.5%，與在血漿中 游離濃度大致相同。 3. 代謝 、 消除和排泄 代謝、 尼莫地平通過細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝消除，主要通過雙氫吡啶環(huán)脫氫和去 2-和6-甲基羥基化及葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)亦為運(yùn)一步 甲基氧化運(yùn)行。 酯鍵氧化裂解、 的代謝步驟。血漿中的3個主要的代謝產(chǎn)物呈現(xiàn)無或不重要的殘留治療作用。 尚不知本品是否對肝藥酶呈誘導(dǎo)或抑制作用。人體中代謝產(chǎn)物50%從腎臟排泄， 30%從膽汁排泄。 消除動力學(xué)為線性，尼莫地平半衰期為1.1-1.7小時，5-10小時的終末半衰期對 說明書中建立的給藥間隔無參考意義。 4. 生物利用度 由于首過效應(yīng)，尼莫地平片的絕對生物利用度為5-