第6節(jié)--疾病對(duì)藥物作用的影響

1、第二章 藥物治療學(xué)第六節(jié) 疾病對(duì)藥物作用的影響1一、肝臟疾病對(duì)藥物作用的影響1（一）對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響11吸收12分布23代謝24排泄2（二）對(duì)藥效學(xué)的影響3（三）肝病患者的藥物應(yīng)用31慎重選用藥物32注意給藥方式3二、腎臟疾病對(duì)藥物作用的影響4（一）影響藥物腎臟排泄量的因素4（二）腎病時(shí)的給藥方案調(diào)整51選藥的注意事項(xiàng)52劑量調(diào)整的方法6第六節(jié) 疾病對(duì)藥物作用的影響疾病可使機(jī)體生理狀態(tài)發(fā)生一系列變化，在不同疾病情況下，藥物作用可以有量上甚至質(zhì)上的不同。這些疾病一方面可使藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等發(fā)生變化，導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)改變；另一方面會(huì)使某些組織器官的受體數(shù)目和功能發(fā)生變化，改變機(jī)體對(duì)相

2、應(yīng)藥物的敏感性，增強(qiáng)藥物不良反應(yīng)甚至是改變藥物作用的性質(zhì)，導(dǎo)致藥效學(xué)的改變。因此，臨床應(yīng)用藥物時(shí)，應(yīng)考慮到疾病對(duì)藥物作用的影響，通過調(diào)整給藥劑量、給藥間隔、持續(xù)次數(shù)及改變給藥途徑等方法，充分發(fā)揮藥物的治療作用，避免引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。一、肝臟疾病對(duì)藥物作用的影響（一）對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響 肝功能障礙時(shí)，藥物的吸收、分布、代謝、排泄等各環(huán)節(jié)均受到不同程度的影響。1吸收 首過效應(yīng)（first-pass effect）又稱第一關(guān)卡效應(yīng)，即口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過門靜脈到肝，大部分藥物被破壞滅活再進(jìn)人體循環(huán)，使進(jìn)入血液循環(huán)的有效藥量大大減少。當(dāng)有門脈吻合或肝內(nèi)血管之間形成側(cè)支循環(huán)時(shí)，可導(dǎo)致口服藥物

3、直接進(jìn)入體循環(huán)，降低藥物原有的首過效應(yīng)；在慢性或嚴(yán)重肝病時(shí)，由于有效肝血流量降低，也可使一些口服藥物肝臟首過效應(yīng)減少，生物利用度提高，血藥濃度上升，如水楊酸類、利多卡因、氯丙嗪、嗎啡、哌替啶、丙氧酚 丙氧酚（propoxyphene）又叫右丙氧酚：是常用的阿片類止痛藥之一，用于治療輕度至中度疼痛，與其他鎮(zhèn)痛藥相比，右丙氧酚有起效快的特點(diǎn)。、噴他佐辛、哌甲酯 哌甲酯：本品為中樞興奮藥，直接興奮延腦呼吸中樞，作用較溫和。適用于呼吸衰竭和各種原因引起的呼吸抑制。、異丙腎上腺素、可樂定、維拉帕米、普萘洛爾、阿普洛爾、氯美噻唑 氯美噻唑：具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用。口服吸收迅速而完全，有首過效應(yīng)。肝臟代

4、謝，腎臟排出。血漿t1/2為78小時(shí)。適用于治療精神焦慮性失眠或老年性失眠，亦可用于治療酒精或藥物成癮的急性戒斷癥狀。靜注用為癲癇狀態(tài)和子癇前期毒血癥的催眠劑和抗驚厥劑。等。2分布 藥物進(jìn)入血液后，多數(shù)能不同程度地與血漿蛋白結(jié)合，肝病尤其是在嚴(yán)重肝功能不全時(shí)，因肝臟蛋白合成減少或血漿中脂肪酸、尿素及膽紅素等內(nèi)源性抑制物的蓄積，使血漿白蛋白減少，藥物血漿蛋白結(jié)合率降低，原來結(jié)合率高的藥物，游離型明顯增加，但只在伴有藥物消除減慢時(shí)肝病引起的血中游離型藥物濃度的增高才可能造成毒劇反應(yīng)，此時(shí)用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，注意減量或從小劑量開始，并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。低蛋白血癥患者使用藥物，由于擴(kuò)散到組織中的藥量增加，組織分布容積

5、增大，血液中總血藥濃度降低，不利于滿足菌血癥或敗血癥的患者必須在血液中發(fā)揮藥物殺菌或抑菌作用的治療要求。3代謝 藥物在體內(nèi)代謝后水溶性增高，易從腎臟排出體外。肝臟是藥物在體內(nèi)代謝的主要器官，肝功能障礙時(shí)，對(duì)機(jī)體的藥物代謝產(chǎn)生影響。一般來說，藥物代謝受影響的程度與肝臟疾病的嚴(yán)重程度成正比。影響藥物在肝臟代謝的因素很多，如肝藥酶活性、肝血流量、有效肝細(xì)胞總數(shù)、門脈血液的分流、膽道的通暢與否、肝細(xì)胞對(duì)藥物的攝取和排泄功能等，其中以肝藥酶活性和肝血流量的影響較為明顯。慢性肝炎和肝硬化患者，肝臟內(nèi)微粒體酶合成減少，細(xì)胞色素P450含量降低，可減慢許多藥物的代謝，一般均使藥物清除半衰期增加；除了肝病的影響

6、外，其他因素也可以通過影響肝藥酶的活性而影響藥物的代謝，如腎臟疾病、遺傳或環(huán)境因素、膽汁排泄障礙、肝腸循環(huán)、藥物相互作用、性別年齡、飲食、肺部急性疾患所致低氧血癥造成肝藥酶的氧化代謝功能減弱、哮喘所致的慢性低氧血癥引起的代償性肝藥酶活性增加等。人體組織臟器的血流量分布以肝最多，藥物吸收后，往往在肝臟迅速達(dá)到較高濃度，在慢性或嚴(yán)重肝病時(shí)，由于有效肝血流量降低，可以減弱對(duì)藥物的滅活，此外休克和心衰時(shí)，肝血流量降低，對(duì)于這類患者應(yīng)用肝滅活的藥物時(shí)，須酌減用量；而邊緣性高血壓 邊緣性高血壓：在高血壓病診斷成立之前，常有一或長(zhǎng)或短的過渡時(shí)期，可以是幾個(gè)月甚至幾年，此時(shí)血壓數(shù)值有時(shí)在正常范圍以內(nèi)，有時(shí)略高

7、于正常。開始時(shí)，血壓正常的居多，高于正常的較少；逐漸地，血壓正常的較少，而高于正常者較多；對(duì)于這種臨界狀態(tài)，我們常稱為邊緣性高血壓。、甲亢使肝血流量增加可加速藥物代謝。4排泄 肝臟疾病、膽道阻塞或肺部疾患所致的肝缺氧，將阻礙藥物經(jīng)膽汁排泄，致血漿內(nèi)藥物總濃度升高，如紅霉素、利福平、四環(huán)素、地高辛、螺內(nèi)酯、及甾體激素等。很多分子量小于300的藥物或其代謝物，可以從膽汁排泄。藥物的肝腎排泄有相互代償現(xiàn)象。（二）對(duì)藥效學(xué)的影響 絕大多數(shù)藥物在機(jī)體內(nèi)主要通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合產(chǎn)生藥理效應(yīng)，而體內(nèi)各種組織上的受體不是固定不變的，大量臨床資料表明，當(dāng)肝臟等重要臟器病變時(shí)，由于影響了機(jī)體代謝、內(nèi)環(huán)境等，會(huì)

8、使其他組織的藥物受體數(shù)目和敏感性發(fā)生改變，影響藥物療效。如肝硬化患者，受體有下調(diào)現(xiàn)象；肝病患者體內(nèi)氨、甲硫醇 甲硫醇：其毒作用類似硫化氫。吸入甲硫醇蒸氣后，可引起頭痛、惡心及不同程度的麻醉作用；高濃度的蒸氣，可產(chǎn)生呼吸麻痹而死亡。本品對(duì)眼睛、皮膚、黏膜和上呼吸道有強(qiáng)烈的刺激作用?？蓪?duì)肝腎產(chǎn)生損害  。及短鏈脂肪酸等代謝異常，使腦代謝處于非正常狀態(tài)，大腦神經(jīng)細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性幾乎都增加，甚至誘發(fā)肝性腦病 肝性腦?。℉E）：又稱肝性昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。有急性與慢性腦病之分。；肝細(xì)胞損

9、傷，降低血漿假性膽堿酯酶 膽堿酯酶（cholinesterase）：是一類糖蛋白，以多種同功酶形式存在于體內(nèi)。一般可分為真性膽堿酯酶和假性膽堿脂酶。真性膽堿酯酶也稱乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase），主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板突觸后膜的皺摺中聚集較多；也存在于膽堿能神經(jīng)元內(nèi)和紅細(xì)胞中。此酶對(duì)于生理濃度的Ach作用最強(qiáng)，特異性也較高。一個(gè)酶分子可水解3×10分子Ach，一般常簡(jiǎn)稱為膽堿酯酶。假性膽堿酯酶廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸中。對(duì)Ach的特異性較低，假性膽堿酯酶可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿。水平，延長(zhǎng)去極化型肌松藥琥珀

10、膽堿 琥珀膽堿：為去極化型肌松藥（骨骼肌松弛藥）。作用快，持續(xù)時(shí)間短，其肌松效能為筒箭毒堿的1.8倍。本藥?kù)o注后首先引起短暫的肌束震顫，一分鐘內(nèi)即出現(xiàn)肌松作用，通常從頸部肌肉開始，逐漸波及肩胛，腹部和四肢。2分鐘時(shí)作用達(dá)高峰，通常于5分鐘內(nèi)作用消失。如需長(zhǎng)時(shí)間的肌松作用可以采用持續(xù)靜脈滴注達(dá)到。本藥去神經(jīng)節(jié)阻斷作用，常用劑量不引起組胺釋放，但大劑量仍可能使組胺明顯釋放，而出現(xiàn)支氣管痙攣、血壓下降或過敏性休克。也可致心率減慢及心律失常。臨床常用于全麻下氣管內(nèi)插管，也用于內(nèi)窺鏡的檢查，破傷風(fēng)或電休克驚厥等。的作用，由于體內(nèi)乙酰膽堿量增高，減弱非去極化型肌松藥筒箭毒堿 筒箭毒堿：是南美印第安人用數(shù)種

11、植物制成的植物浸潤(rùn)箭毒中提取的生物堿，右旋體具有活性，該藥1942年首次用于臨床，是臨床應(yīng)用最早的典型非去極化型肌松藥。該藥口服難吸收，靜脈注射后4-6min起效，快速運(yùn)動(dòng)肌如眼部肌肉首先松弛，而后出現(xiàn)四肢、頸部、軀干肌肉松弛，繼之肋間肌松弛，出現(xiàn)腹式呼吸，如劑量加大，最終可致膈肌麻痹，病人呼吸停止。肌肉松弛恢復(fù)時(shí)，其次序與肌松時(shí)相反，膈肌最快恢復(fù)。臨床上可用于麻醉輔助藥，如氣管插管和胸腹手術(shù)等。本品還具有神經(jīng)節(jié)阻斷和釋放組胺作用，可引起心率減慢、血壓下降、支氣管痙攣和唾液分泌增加等。大劑量引起呼吸肌麻痹時(shí)，可進(jìn)行人工呼吸，并用新斯的明對(duì)抗。禁忌證為重癥肌無(wú)力、支氣管哮喘和嚴(yán)重休克?，F(xiàn)臨床上已

12、較少使用筒箭毒堿，而阿曲庫(kù)銨、維庫(kù)溴銨等非除極化性肌松藥在臨床實(shí)驗(yàn)較多。值得注意的是，除極化肌松藥如琥珀膽堿對(duì)非除極化型肌松藥筒箭毒堿起拮抗作用，臨床上不宜短期內(nèi)合用。、泮庫(kù)溴銨 泮庫(kù)溴銨：為較長(zhǎng)效非去極化型肌松藥?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上屬雄甾烷衍生物，但無(wú)雄激素樣作用。其肌松作用類似筒箭毒堿，但強(qiáng)度要強(qiáng)5倍。靜脈注射后起效快，1分鐘出現(xiàn)肌松，23分鐘達(dá)高峰，持續(xù)約100-120分鐘。 在體內(nèi)20%經(jīng)肝代謝，40%由腎排出，40%由膽汁排泄。 本品無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放。治療劑量時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小，很少通過胎盤，對(duì)胎兒幾無(wú)影響。較大劑量時(shí)可使心率加快，心收縮力減弱，外周阻力增加等。 主要用作

13、外科手術(shù)麻醉的輔助用藥（氣管插管和肌松）。的作用。、肝臟疾病對(duì)藥物作用的影響有兩方面：一方面主要有肝滅活的藥物作用會(huì)加強(qiáng)，如利多卡因、哌替啶、普萘洛爾、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿、氫化可的松、潑尼松龍、甲苯磺丁脲、氨芐西林、氯霉素、林可霉素、異煙肼和利福平等。另一方面，某些藥物必須先經(jīng)過肝藥酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问讲拍馨l(fā)揮作用，肝病時(shí)則藥效降低，如可的松、潑尼松和維生素D3等。（三）肝病患者的藥物應(yīng)用 肝病時(shí)許多藥物消除速率減慢，血藥濃度升高，但一般不超過正常血藥濃度的2-3倍，在受體敏感性未增加，腎臟排泄功能正常時(shí)，對(duì)于多數(shù)有效治療血藥濃度范圍大的藥物一般不會(huì)引起臨床效應(yīng)和不良反應(yīng)的較大變化，何況

14、正常人之間也有可能存在如此范圍的個(gè)體差異，但對(duì)于那些有效治療血藥濃度范圍窄、毒性大或?qū)Ω闻K有損害的藥物，使用應(yīng)慎重。1慎重選用藥物 評(píng)價(jià)應(yīng)用藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)，益處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可使用。慎用經(jīng)肝臟代謝且不良反應(yīng)多的藥物，盡量用主要經(jīng)腎臟消除的藥物；禁用或慎用可誘發(fā)肝性腦病的藥物；禁用或慎用經(jīng)肝臟代謝活化后方起效的藥物；禁用或慎用肝毒性藥物，避免肝功能的進(jìn)一步損害，在所有藥物性肝病中，抗生素所致者居首位，其次是抗腫瘤藥物，磺胺、異煙肼等化學(xué)抗菌藥，肝功能不全時(shí)藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)肝的毒性也更大。2注意給藥方式 了解藥物在肝病時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的改變，注意降低劑量、延長(zhǎng)給藥時(shí)間或從小劑量開始

15、，小心逐漸加量，必須使用有效血藥濃度范圍窄、毒性大的藥物或?qū)Ω闻K有毒性的藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)及嚴(yán)密的生化監(jiān)護(hù)，結(jié)合用藥經(jīng)驗(yàn)和血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果來調(diào)整用藥和用量。肝臟疾病時(shí)控制使用的藥物見表4-2-11。表 4-2-11 肝病患者控制使用的藥物肝臟損傷情況藥物控制狀況調(diào)整方案肝病口服降糖藥（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙雙胍）；甲基多巴；雙醋酚??；口服避孕藥（有妊娠膽汁淤積史者禁用）；乙酰唑胺 乙酰唑胺：本品為碳酸酐酶抑制劑。在腎小管上皮細(xì)胞、胃黏膜、胰腺細(xì)胞、眼睫狀體上皮細(xì)胞、紅細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中均有碳酸酐酶的分布。該酶的主要功能是促進(jìn)CO2和H2O結(jié)合為碳酸，并使碳酸再解離為H+與HCO3-

16、。本品為碳酸酐酶抑制劑。在腎小管上皮細(xì)胞、胃黏膜、胰腺細(xì)胞、眼睫狀體上皮細(xì)胞、紅細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中均有碳酸酐酶的分布。該酶的主要功能是促進(jìn)CO2和H2O結(jié)合為碳酸，并使碳酸再解離為H+與HCO3-。當(dāng)碳酸酐酶的功能被抑制時(shí)，任何需要礦和大量而連續(xù)供應(yīng)的功能活動(dòng)均受到影響，如：腎小管近曲小管內(nèi)的碳酸酐酶被抑制，H+的產(chǎn)生減少，H+與Na+的交換減慢，Na+重吸收減少，Na+、H2O與重碳酸鹽排出增加，因而產(chǎn)生利尿作用，排出堿性尿。但利尿作用很弱，且長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致耐受性的發(fā)生，故目前很少單獨(dú)用于利尿，然而，它對(duì)于伴有水腫的子癇患者則有良好的利尿降壓作用；眼內(nèi)各部組織（如睫狀體、視網(wǎng)膜、晶體)均有

17、碳酸酐酶的存在，患青光眼時(shí)，睫狀體上皮內(nèi)碳酸酐酶的活性增高，眼壓上升。本品抑制睫狀體上皮細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶的活性，使眼壓下降。 本品具有類似磺胺結(jié)構(gòu)，口服吸收良好。服藥后30分鐘即能影響尿液的pH，11.5小時(shí)開始降低眼壓，tmax為24小時(shí)，作用持續(xù)812小時(shí)。t1/2約為36小時(shí)。絕大部分藥以原形由腎小管分泌，服用量的80%在812小時(shí)內(nèi)排出， 24小時(shí)可完全排盡。用于治療青光眼、心臟性水腫、腦水腫，亦用于癲癇小發(fā)作。；口服抗凝藥慎用慢性肝病晚期肝腹水 肝硬化腹水俗稱肝腹水：正常人腹腔內(nèi)有少量的游離腹水，一般為50毫升左右，起著維持臟器間潤(rùn)滑作用，當(dāng)腹腔內(nèi)出現(xiàn)過多游離液體時(shí)，稱為腹水。肝硬化腹

18、水是一種慢性肝病。由大塊型、結(jié)節(jié)型、彌漫型的肝細(xì)胞性變，壞死、再生；再生、壞死，促使組織纖維增生和瘢痕的收縮，致使肝質(zhì)變硬，形成肝硬化。肝硬化肝功能減退引起門靜脈高壓，導(dǎo)致脾腫大，對(duì)蛋白質(zhì)和維生素的不吸收而滲漏出的蛋白液，形成了腹水癥。保泰松；甘珀酸 甘珀酸：本品能增加胃粘膜的粘液分泌，減少胃上皮細(xì)胞的脫落，能在胃粘膜細(xì)胞內(nèi)抑制胃蛋白酶原，在胃內(nèi)可與胃蛋白酶結(jié)合，抑制酶的活力約50%，從而保護(hù)潰瘍面，促進(jìn)組織再生和愈合本品還通過刺激腎上腺或增強(qiáng)內(nèi)源性皮質(zhì)激素的作用而呈現(xiàn)抗炎作用。本品大部在胃中吸收，胃內(nèi) pH>2時(shí)，吸收減少有腸肝循環(huán)，主要自糞便排泄99%以上與血漿蛋白結(jié)合，血漿中治療濃

19、度為 10100g/ml臨床主要用于治療慢性胃潰瘍，對(duì)不宜手術(shù)和不能臥床休息的患者尤為適用對(duì)十二指腸潰瘍療效略差；凝膠或糖錠用于口腔潰瘍輕度腎上腺皮質(zhì)功能不全病人也可試用本品治療及其他含鈉藥物；噻嗪類利尿藥；呋塞米；氯噻酮；依他尼酸鈉慎用利尿藥劑量不宜過大，宜用保鉀利尿藥，缺鉀者使用KCl補(bǔ)鉀嚴(yán)重肝病四環(huán)素；依托紅霉素；利福霉素；兩性霉素B；灰黃霉素；新生霉素；異煙肼；對(duì)氨基水楊酸；磺胺類；對(duì)乙酰氨基酚；阿司匹林；氨基比林；吲哚美辛；絲裂霉素；放線菌素D；氟尼嘧啶等抗癌藥禁用嚴(yán)重肝病且有肝性腦病先兆 抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧的藥物可誘發(fā)肝性腦病，如地西泮；氯氮卓；巴比妥類；水合氯醛；親神經(jīng)

20、安定劑；麻醉劑；鎮(zhèn)痛藥（嗎啡、哌替啶、芬太尼、可待因）酒精；乙醚；氟烷類；氯丙嗪；異丙嗪；甲喹酮；單胺氧化酶抑制劑（苯乙肼、異卡波肼）；氯霉素；紅霉素；新霉素（口服）；卡那霉素；慶大霉素；羧芐西林；頭孢菌素族禁用選用奧沙西泮或勞拉西泮并從小劑量開始慎重給藥可試用氯苯那敏等抗組胺藥使用小劑量非鎮(zhèn)靜的三環(huán)類藥物，如普羅替林 普羅替林：選擇性抑制中樞和外周NA攝取，對(duì)5-HT系統(tǒng)幾無(wú)影響，與其他三環(huán)類抗抑郁藥相比，拮抗1受體、H1受體和M受體的作用較弱。鎮(zhèn)靜作用較弱，可縮短REM睡眠，但延長(zhǎng)深睡眠?？诜孜眨植紡V泛，血漿蛋白結(jié)合率為90%以上，半衰期為5492h。主要用于治療抑郁癥，發(fā)揮療效需2

21、3周。二、腎臟疾病對(duì)藥物作用的影響（一）影響藥物腎臟排泄量的因素 腎不僅是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官，也是人體主要的排泄器官，其生理功能主要是排泄代謝產(chǎn)物及調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。藥物可經(jīng)腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾液、汗腺或淚腺等排出，以腎臟途徑最為重要。1腎小球?yàn)V過率( GFR)的改變 急性腎小球腎炎 急性腎小球腎炎：是以急性腎炎綜合征為主要臨床表現(xiàn)的一組原發(fā)性腎小球腎炎。其特點(diǎn)為急性起病，血尿、蛋白尿、水腫和高血壓，可伴一過性氮質(zhì)血癥，具有自愈傾向。常見于鏈球菌感染后，而其他細(xì)菌、病毒及寄生蟲感染亦可引起。(AGN)及腎臟嚴(yán)重缺血時(shí)，腎小球?yàn)V過率明顯減低，使主要經(jīng)腎小球?yàn)V過

22、的藥物血藥濃度和藥效相應(yīng)增加；低蛋白血癥 蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良：又稱水腫性營(yíng)養(yǎng)不良或低蛋白血癥。本病好發(fā)于6個(gè)月至5歲之間的兒童，尤為斷奶時(shí)及斷奶前后的嬰兒，成人和老人少見。輕型病例大多發(fā)生在60歲左右的人。因蛋白質(zhì)嚴(yán)重缺乏引起典型的皮膚和毛發(fā)變化、生長(zhǎng)遲滯、智力發(fā)育障礙、低蛋白血癥、肌肉消瘦、水腫、脂肪肝和腹部膨隆等。時(shí)，藥物的血漿蛋白結(jié)合率降低，使活性的游離型藥物濃度增高，藥物的濾過排泄增多；腎病綜合征 腎病綜合征（NS）：可由多種病因引起，以腎小球基膜通透性增加，表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥的一組臨床癥候群。時(shí)，腎小球?yàn)V過膜完整性破壞，無(wú)論結(jié)合型或游離型藥物均可濾出。2腎小

23、管分泌功能的改變 腎小管可主動(dòng)排泌藥物，這種主動(dòng)排泌不受藥物與血漿蛋白結(jié)合的限制。主動(dòng)排泌弱酸性和弱堿性藥物的分泌通道不同，但在同類排泌通道中缺乏底物特異性，即各種有機(jī)酸（包括內(nèi)源性與外源性）均可通過弱酸排泌通道而排泌入腎小管腔，相互可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，合用主動(dòng)排泌的有機(jī)酸或有機(jī)堿類藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)警惕主動(dòng)排泌的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，尤其是那些血藥濃度治療范圍窄的藥物，更應(yīng)謹(jǐn)慎地調(diào)整劑量和給藥方案。3腎小管重吸收功能的改變 腎小管重吸收主要按簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式進(jìn)行，受尿液pH及尿流速度的影響較大。尿液pH 降低，弱堿性藥物解離增多，重吸收減少，排泄增多；反之，尿液pH 升高，弱酸性藥物解離增多，排泄增多。腎病患

24、者尿濃縮功能降低，尿流速率增加，尿液稀釋不但降低了藥物擴(kuò)散的濃度梯度，也減少了藥物擴(kuò)散的時(shí)間，藥物排泄增加。（二）腎病時(shí)的給藥方案調(diào)整1選藥的注意事項(xiàng)(1)避免或慎用腎毒性藥物：如加重原有腎功能不全的氮質(zhì)血癥的四環(huán)素、皮質(zhì)類固醇；有直接腎毒性的各種重金屬鹽、造影劑、順鉑、水楊酸鹽、對(duì)乙酰氨基酚、頭孢噻啶、氨基苷類抗生素、兩性霉素B、多黏菌素、多西環(huán)素、碳酸鋰、甲氧氟烷等；易引起腎免疫性損傷的肼屈嗪 肼屈嗪：用于腎型高血壓及舒張壓較高的病人。單獨(dú)使用效果不甚好，且易引起副反應(yīng)，故多與利血平、氫氯噻嗪、胍乙啶或心得安合用，以增加療效。、普魯卡因、異煙肼、吲哚美辛、青霉素、頭孢噻吩、苯唑西林等，必須

25、選用時(shí)，應(yīng)選用半衰期短的藥物，盡量避免選用長(zhǎng)效制劑，有些可采用間歇療法（如鎮(zhèn)痛藥）。(2)原形或活性代謝產(chǎn)物主要從腎臟排出的藥物須減量或延長(zhǎng)給藥間隔：如巴比妥、氨基苷類、青霉素、頭孢菌素、磺胺類、利福平、噻嗪類利尿藥、呋塞米、螺內(nèi)酯、依他尼酸、對(duì)氨基馬尿酸（腎功能診斷劑）、二羥丙茶堿、丙磺舒 丙磺舒：主要在痛風(fēng)發(fā)作間期和慢性期使用以控制高尿酸血癥，適用于血尿酸增高、腎功能尚好、每天尿酸排出不多的病人，也用于噻嗪類利尿劑所致或有發(fā)生痛風(fēng)危險(xiǎn)的高尿酸血癥的治療，一般不作為癌癥治療所致高尿酸血癥的輔助治療。由于本品可抑制青霉素及頭孢菌素類從腎小管中排泌，增加它們的血藥濃度，故可作為一些需維持長(zhǎng)期高濃

26、度青霉素和頭孢菌素血濃度的疾病的輔助治療，如亞急性感染性心內(nèi)膜炎、淋病等。、別嘌醇 別嘌醇：主要在痛風(fēng)發(fā)作間期和慢性期使用，適用于尿酸生成過多、對(duì)排尿酸藥過敏或無(wú)效，以及不宜使用排尿酸藥物（如有腎功能不全）的原發(fā)性和繼發(fā)性痛風(fēng)病人，以控制高尿酸血癥。本藥也可與排尿酸藥合用，以加強(qiáng)療效，特別適用于痛風(fēng)石嚴(yán)重而腎功能尚好的病人。、水楊酸鹽、非甾體抗炎藥、丙氧酚、哌替啶、甲氨蝶呤、磺酰脲類、地高辛、普魯卡因胺 普魯卡因胺：用于陣發(fā)性心動(dòng)過速、頻發(fā)早搏（對(duì)室性早搏療效較好）、心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，常與奎尼丁交替使用。、硝普鈉 硝普鈉：本品為一種速效和短時(shí)作用的血管擴(kuò)張藥，對(duì)動(dòng)脈和靜脈平滑肌均有直接擴(kuò)張作用，但不影響子宮、十二指腸或心肌的收縮；改變局部血流分布不多。 血管擴(kuò)張使周圍血管阻力減低，因而有降血壓作用。血管擴(kuò)張使心臟前、后負(fù)荷均減低，心排血量改善，故對(duì)心力衰竭有益。后負(fù)荷減低可減少瓣膜關(guān)閉不全時(shí)主動(dòng)脈和左心室的阻抗 而減輕反流。適應(yīng)癥狀用于高血壓急癥，如高血壓危象、高血壓腦病、惡性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前后陣發(fā)性高血壓等的緊急降血壓，也